Type de financement : ANR, INCa, ARC

Objectifs.- La recherche des modes de résistances primaires et secondaires au sunitinib, inhibiteur multi-cible d’VEGFR/PDGFR, nous a conduit à étudier ses effets tissulaires précoces.

Méthodes.- Etude morpho-fonctionnelle dose et temps-dépendante sur xénogreffes mutines : – lignées rein (786-0, VHL mutée), sein (MCF-7) et d’hépatocarcinome (SkHep1) – gavage des souris greffées par 0,8 à 40 mg/kg/j de sunitinib . sacrifice j0, 1, 3 et 7 – analyse morphologique, apoptose (caspase3), p53 (FASAY), VEGF et VEGFR (qRT-PCR) Confirmation chez l’Homme : – adénocarcinome rénal métastatique – sunitinib 50 mg/j . biopsies séquentielles sous scanner j0 et 7 – analyse morphologique, apoptose (caspase3), p53 (FASAY), VEGF et VEGFR (qrtPCR)

Résultat.- Les lignées MCF-7, SkHep1, et 786-0 expriment des niveaux élevés de mRNA de HIF1?/VEGFA, alors qu’elles n’expriment pas ou modérément les cibles du sunitinib. In vivo, sunitinib induit une inhibition de croissance pour les trois types de xénogreffes, dès la dose de 2mg/kg/j. Il existe une induction très précoce de nécrose, dès J1, plus marquée et majeure pour SkHep1 (70% de la surface tumorale, p<0,01). Pour MCF-7 et SkHep1, nous avons aussi observé une inhibition significative de prolifération (Ki67), et une apoptose des cellules tumorales (caspase-3-clivée), dès J3. Pour MCF-7, l’apoptose des cellules tumorales était concomitante d’une induction de p21 et de p53. En dehors des zones de nécrose, l’analyse ultrastructurale systématique des lésions a permis de mettre en évidence des lésions polymorphes précoces, dès J1, à la fois au niveau de l’endothélium, mais aussi des cellules tumorales elles-mêmes. Ces effets cellulaires et tissulaires ont été retrouvés au niveau des biopsies de patients.

Conclusion.- La modélisation des effets tissulaires précoces du sunitinib suggère que ses effets sont pléïomorphes et modèle-dépendent et que les mécanismes de résistance impliquent non seulement l’endothélium tumoral, mais aussi, et pour la première fois, la cellule tumorale elle-même.