Introduction

	Épidémiologie

Les tumeurs malignes du testicule sont des tumeurs germinales (TG) dans 98 % des cas, réparties en TG séminomateuse pure (TGS) et TG non séminomateuse (TGNS) dans 60 et 40 % des cas [1].

Les tumeurs germinales (TG) sont rares avec 2769 nouveaux cas en France en 2018 contre 1319 en 1990 [1]. Une augmentation de l’incidence est rapportée en France (+21,3 % entre 2000 et 2014) [2] et dans le monde [3, 4, 5]. Une augmentation supplémentaire estimée de 28 % est attendue d’ici 2025 [6].

Le pic d’incidence se situe entre 30 et 34 ans [7], les séminomes se déclarant plus tardivement, vers 39 ans en moyenne.

L’atteinte germinale est décrite bilatérale jusque dans 5 % des cas, principalement métachrone (65 % des cas) avec un temps médian à la seconde tumeur de 8,2 ans. Les formes synchrones sont souvent diagnostiquées à un stade plus avancé, conduisant à une survie spécifique plus faible [8].

Au moment du diagnostic, la tumeur germinale est respectivement localisée, ganglionnaire rétropéritonéale et métastatique dans 83,7 %, 13,0 % et 3,0 % des cas de TGS et 62,9 %, 20,1 % et 16,7 % des cas de TGNS [5].

	Facteurs de risque

Certains facteurs de risque de TG sont consensuels [9, 10] : syndrome de dysgénésie testiculaire (cryptorchidie, hypospadias, hypo- ou infertilité), antécédent personnel ou familial (1^er degré) de TG, atrophie testiculaire (< 12mL).

D’autres sont discutés ou en cours d’exploration comme la consommation de cannabis, l’exposition fœtale aux œstrogènes maternels, les pesticides, les solvants organiques, la morphométrie, certaines expositions professionnelles [10, 11], l’exposition aux substances per- et poly-fluoroalkylées (PFAS) [12].

Les microlithiases testiculaires isolées ne doivent pas être considérées comme un facteur de risque, mais leur association à des facteurs de risque connus peut conduire à une surveillance échographique semestrielle ou annuelle et aboutir à une confrontation histologique en cas de lésion focale [13].

	Diagnostic et évaluation préthérapeutique

	Symptômes et contexte clinique

Les TG sont le plus souvent diagnostiquées devant des symptômes locaux : palpation d’une masse scrotale, dure, asymptomatique, parfois au décours d’un épisode douloureux. Il n’y a pas de latéralité préférentielle. L’atteinte bilatérale synchrone est exceptionnelle. La maladie est localisée dans 60–70 % des cas pour les tumeurs non seminomateuses, et dans 85–90 % des cas pour les séminomes [14].

Dans moins de 5 % des cas, le diagnostic sera évoqué devant des symptômes régionaux ou généraux : douleur ou masse abdominale, détresse respiratoire, gynécomastie, ganglion de Troisier [15].

	Examens paracliniques

Le dosage de 3 marqueurs sériques est recommandé systématiquement avant et après orchidectomie, pour leur valeur respectivement diagnostique et pronostique : ils sont élevés pour 60 % des patients au diagnostic (50,2 % des stades I et 93 % des stades III) [16]. Des marqueurs négatifs n’éliminent pas le diagnostic. C’est leur valeur postopératoire qui est à la base des classifications pronostiques et leur dosage préchimiothérapie en cas d’atteinte métastatique (dans les 48h précédant le traitement).

L’interprétation de leur cinétique nécessite la connaissance de leur demi-vie :

La persistance de marqueurs élevés après orchidectomie sans lésion décelable au scanner (stade IS) peut indiquer la présence d’une maladie micro-métastatique et nécessite une évaluation de la cinétique des marqueurs et une réévaluation d’imagerie avant décision d’une chimiothérapie.

Suivant le contexte, des dosages hormonaux (dont la testostéronémie, l’œstradiolémie, les dosages sériques de FSH et LH) peuvent être proposés. Des données rétrospectives suggèrent une baisse de la fonction endocrine du testicule résiduel après chirurgie et plus encore après chimiothérapie par BEP, pouvant nécessiter une supplémentation androgénique dans 11 à 15 % des cas [17].

Le dosage sérique par PCR de micro-ARN (notamment miR-371a-3p [18] pour les tumeurs non tératomateuses et le miR-375 [19] pour le tératome) est toujours en cours d’évaluation dans des situations diagnostique et pronostique [20]. Leur usage ne peut être transposé en pratique clinique en l’état actuel de la littérature [21].

L’écho-Doppler scrotal est recommandé systématiquement, permettant :

L’aspect échographique peut être évocateur de TGS qui est généralement sous la forme de nodules/masses hypoéchogènes plus ou moins confluents et vascularisés en Doppler couleur, avec des calcifications (microlithes). Les TGNS sont volontiers plus hétérogènes, avec des composantes kystiques (tératome), des macrocalcifications (carcinome épidermoïde) [22, 23].

Des nodules testiculaires non palpables ont été rapportés dans 2,9 % des échographies réalisées pour infertilité [24]. Dans cette population les tumeurs germinales sont possibles, mais plus rares, et il est important d’évoquer d’autres diagnostics, comme les tumeurs stromales à cellules de Leydig (7 % des lésions non palpables), vascularisées, le plus souvent bénignes quand elles sont de petite taille [25, 26].

Les tumeurs éteintes ou involuées ou « burned out » tumeurs, ont une caractéristique échographique particulière, sous la forme de plages hypoéchogènes hypo- ou non vascularisées, car remplacées tout ou partie par de la fibrose, volontiers associées à des foyers de microlithes et/ou macrocalcifications [27, 28, 29].

L’échographie est aussi utile pour apprécier l’aspect du testicule controlatéral (tumeur non palpable, microlithiase…) et faire discuter une surveillance en cas de risque de tumeur germinale [8].

L’IRM scrotale peut être utile dans les cas d’échographie équivoque, pour aider à déterminer la malignité avec une sensibilité, spécificité, précision respectivement de 100 %, 87,5 %, 92,8 % [28, 30, 31, 32].

L’échographie de contraste, l’élastographie ultrasonore sont en cours d’évaluation pour leur capacité diagnostique et ne sont pas recommandées en pratique courante [31, 33, 34, 35].

Le scanner abdominopelvien est systématiquement recommandé pour l’évaluation du stade ganglionnaire rétropéritonéal. Sa sensibilité est de 70–80 % pour une cible seuil définie à 8–10mm. Il permet également la détection d’éventuelles métastases viscérales [27, 36, 37].

L’IRM abdominale peut être réalisée pour l’évaluation ganglionnaire en cas de contre-indication au scanner injecté ou de refus du patient de l’irradiation [38], avec un résultat équivalent au scanner [39].

À l’avenir, l’IRM abdominopelvienne pourrait remplacer le scanner abdominopelvien dans le suivi des formes de bon pronostic [40].

Le scanner thoracique est l’examen le plus sensible pour la détection des métastases pulmonaires ou des adénopathies médiastinales. Sa spécificité est réduite par le taux de faux positifs (micronodules pulmonaires non spécifiques) [27]. En pratique, le scanner thoracoabdominopelvien sera réalisé dans la grande majorité des cas [41].

Il est préférable de réaliser le bilan d’extension avant l’orchidectomie afin d’optimiser le parcours de soins du patient.

L’IRM cérébrale est recommandée en cas de symptômes neurologiques et chez les sujets à risque : choriocarcinome, mauvais pronostic selon l’IGCCCG (10 % de lésions cérébrales), métastases pulmonaires étendues, tumeur non séminomateuse primitive du médiastin antérieur. Seuls 1–2 % des patients ont des métastases cérébrales mais elles sont identifiées chez 40 % des patients décédant d’une maladie évolutive [42].

La TEP-18FDG n’est pas recommandée dans le bilan de stadification initiale des TG. Ses faux-négatifs comprennent le tératome mature et les adénopathies infracentimétriques [22, 27].

Les autres examens d’imagerie (scintigraphie osseuse, échographie hépatique…) seront proposés en fonction du contexte clinique.

Recommandation 1

	Diagnostic anatomopathologique

L’orchidectomie élargie par voie inguinale est le traitement local de référence des TG du testicule.

En cas de volume métastatique important et/ou symptomatique, la chimiothérapie sera le premier traitement. L’orchidectomie devra être réalisée ensuite, révélant la persistance de TG testiculaire viable dans 51,4 % des cas, composée dans 30,4 % des cas de tératome [43].

L’abord inguinal est impératif pour respecter le drainage lymphatique et permettre la ligature première du cordon à l’orifice inguinal interne.

Une suture non résorbable permettra son identification en cas de curage ganglionnaire rétropéritonéal dont il est la limite inférieure [44].

Une prothèse testiculaire pourra être proposée à distance, ou dans le même temps sans risque de complication [45].

L’orchidectomie partielle par voie inguinale sera envisagée dans deux situations :

Dans certains cas sélectionnés de tumeur germinale sur testicule unique, ou dans le cas de tumeurs bilatérales synchrones. Ses indications sont restrictives : fonction endocrine normale (testostéronémie et LH), volume tumoral inférieur à 30 % du volume gonadique, diamètre de la tumeur inférieur à 2cm. Des biopsies de pulpe en territoire sain seront pratiquées à la recherche de néoplasie germinale in situ (NGIS, associée dans 43 % des cas [50]), laquelle fera courir le risque de récidive locale. Le patient devra alors être en accord avec une surveillance rapprochée dont échographique.

Si les complications sévères sont rares (< 1 % des patients), on observe un hypogonadisme dans 8,3 à 27 % des cas dans la littérature, avec un risque associé à la taille tumorale et à la fonctionnalité testiculaire initiale [51].

La biopsie percutanée des TG du testicule est proscrite.

Les biopsies du testicule controlatéral à la TG (réalisées par voie inguinale) ont été proposées devant un risque de NGIS observé jusqu’à 7,2 % [52]. En cas de découverte de NGIS, elles feront discuter la mise en traitement immédiate ou la surveillance notamment chez un patient en parcours de fertilité. Elles ne sont pas systématiquement recommandées du fait de leur balance bénéfice-risque : la morbidité est de l’ordre de 3 %. Elles peuvent être discutées pour les patients à risque à savoir les sujets jeunes porteurs de microlithiases et avec au moins un facteur de risque de TG (chapitre I.B) [53].

Le diagnostic définitif repose sur l’analyse de la pièce d’orchidectomie.

Les caractéristiques macroscopiques doivent y figurer : côté, taille du testicule, plus grand axe tumoral, aspect de l’épididyme, du cordon et de la vaginale, multifocalité. L’échantillonnage doit porter sur : toutes les zones macroscopiquement suspectes (un prélèvement par centimètre de lésion si elle est homogène ; inclusion en totalité des tumeurs de moins de 2cm), comportant également du parenchyme sain, le hile testiculaire, l’albuginée, l’épididyme, ainsi que des sections proximales et distales du cordon [54, 55].

L’analyse microscopique doit définir le type histologique selon la classification OMS 2022 [56] et préciser l’infiltration lymphovasculaire ; l’atteinte de l’albuginée, de la vaginale, du rete testis, de l’épididyme et du cordon spermatique ; la présence de NGIS. L’analyse immunohistochimique est recommandée en cas de doute.

Les burn-out constituent une particularité des tumeurs germinales. Ce phénomène doit être évoqué devant une localisation métastatique (rétropéritonéale le plus souvent) de type séminome (mais il peut s’agir, plus rarement d’une TGNS) pour laquelle il n’existe plus au niveau testiculaire, qu’une lésion cicatricielle à l’imagerie. Le diagnostic histologique confirme le caractère cicatriciel de la lésion testiculaire, la tumeur princeps ayant régressé (burn-out) et n’apparaissant plus que sous la forme d’une cicatrice fibreuse. On pourra mettre en évidence des lésions de NGIS associées. L’utilisation de techniques immunohistochimiques peut se justifier pour mettre en évidence les lésions intra tubulaires. L’anticorps à préférer sera soit la PLAP soit le CD117.

	Stadification

	Classification TNM et des marqueurs tumoraux sériques

La classification TNM (Tableau I) est établie à partir de l’analyse histologique et du bilan d’extension. Elle a été mise à jour en 2016 [57].

La classification des marqueurs (Tableau II) repose sur le dosage postopératoire dans les formes localisées et à J1 du premier cycle dans les formes métastatiques qui vont recevoir une chimiothérapie. L’utilisation des seuls marqueurs préalables à l’orchidectomie est source de sous- et sur-stadification [58] dans 20,3 % des cas [59].

	Classification AJCC

La classification AJCC (Tableau III) [60] est une agrégation de la classification 2009 de la TNMS. Sa définition est indispensable à la prise en charge thérapeutique.

	Classifications pronostiques

Dans les stades localisés, les facteurs pronostiques sont utilisés pour définir la stratégie thérapeutique adjuvante adaptée au risque.

Dans les TGS, les facteurs de risque historique relevés par Warde étaient la taille>4cm et l’atteinte du rete testis. Dans son étude de validation, Chung a retenu la taille comme variable continue, variant de 9 % pour 1cm à 26 % pour 9cm, sans confirmer l’atteinte du rete [61]. Une évaluation plus récente associe le risque à 4 facteurs : atteinte du hile testiculaire (rete testis/tissus mous du hile), emboles lymphatiques ou vasculaires, élévations des bêta-HCG avant orchidectomie, élévation des LDH avant orchidectomie. Le risque évolutif à 5 ans en fonction du nombre de facteurs varie de 6 à 62 % selon que le patient a 0 à 4 facteurs de risque [62]. L’atteinte du rete testis et la taille tumorale sont les facteurs les plus consensuels dans une littérature hétérogène et de faible qualité. Le risque limité de récidive doit faire relativiser la pertinence des facteurs de risque dans le séminome de stade I [63, 64].

Dans les TGNS, l’invasion lymphovasculaire (ILV) est le seul facteur prédictif de récidive (jusqu’à 50 %) en analyse multivariée. Le pourcentage élevé (seuil non consensuel) de carcinome embryonnaire et l’index de prolifération peuvent être considérés comme facteurs de risque additionnels [65].

Dans les formes métastatiques, le groupe collaboratif international sur les tumeurs germinales (IGCCCG) a établi en 1997 une classification fondée sur les caractéristiques du site primitif de la tumeur, le taux des marqueurs et les sites métastatiques [66]. La classification définitive fait appel au dosage des marqueurs à J1 du premier cycle et définit le nombre de cycles de chimiothérapie.

Le groupe collaboratif a actualisé en 2021 la classification des formes métastatiques par l’inclusion multicentrique de patients traités par polychimiothérapie moderne à base de platine. L’application de la classification historique à des populations récentes a objectivé de meilleures survies sans progression et globale [67, 68]. L’analyse multivariée a validé la prise en compte de l’atteinte pulmonaire et de l’âge dans le pronostic des TGNS ; l’utilisation du seuil de 2,5N pour les LDH pour classer le pronostic de TGS en intermédiaire.

Un calculateur en ligne est disponible pour établir le groupe pronostique d’un patient souffrant de TGNS selon l’actualisation 2021 de la classification : IGCCCG-Update/. Il n’y a cependant, à ce jour, pas d’étude évaluant l’utilisation des nouvelles classifications dans la prise en charge thérapeutique des patients. Ce texte propose donc d’utiliser en pratique courante la classification princeps définie dans le Tableau IV (les données de survie ont été actualisées).

Dans le cadre des TGS, l’intégration de la valeur des LDH semble licite en pratique courante, faisant adopter la nouvelle classification, exposée dans le Tableau V.

	Prise en charge thérapeutique

	Préservation de la fertilité

Seuls 50 % des patients venant en consultation pour cryoconservation dans un contexte de TG ont une concentration de spermatozoïdes normale [69]. Différentes hypothèses étiologiques sont proposées parmi : syndrome de dysgénésie testiculaire, effets systémiques, endocriniens, immuns, troubles du développement testiculaire [70]. Un stade avancé de la maladie a été associé dans une étude rétrospective à des altérations de la mobilité, de plus grandes proportions d’asthénozoospermie et tératozoospermie [71].

Le nombre de cycles de chimiothérapie et la réalisation d’un curage rétropéritonéal seraient des facteurs péjoratifs pour la fertilité post-thérapeutique. Le taux d’éjaculation rétrograde rapporté étant respectivement de 1–9 %, 11–29 % et 75 % respectivement après curage de stadification, de masses résiduelles avec et sans préservation nerveuse [70]. Une étude prospective menée auprès des CECOS rapporte une altération de la numération et de la motilité spermatocytaire associée à un taux plus élevé d’aneuploïdie chez les patients traités par TG pendant 1 an après radiothérapie et 2 ans après chimiothérapie [72].

La cryoconservation de sperme au CECOS est recommandée, idéalement avant l’orchidectomie et impérativement avant toute chimiothérapie, radiothérapie, ou chirurgie rétropéritonéale. Elle a une valeur médico-légale. Il n’existe aucun support scientifique justifiant de sacrifier la préservation de la fertilité tant que le délai avant orchidectomie reste raisonnable [73].

Chez les patients avec un spermogramme altéré avant la prise en charge, il pourra être proposé de combiner le geste chirurgical carcinologique d’une oncoTESE permettant (suivant la technique et le caractère uni- ou bilatéral) l’isolement de spermatozoïdes exploitables en procréation médicalement assistée dans 31,82 à 100 % [74].

	Concertation pluridisciplinaire

La présentation des dossiers de TG est recommandée de façon systématique après orchidectomie, et dans certains cas douteux avant chirurgie.

	Traitement des TG testiculaires de stade I

En l’absence de traitement de la NGIS, le risque de nouvelle TG à 5 ans est de l’ordre de 50 % [75]. Une présentation claire du risque encouru à moyen terme permettra au patient de peser la balance entre le bénéfice d’un traitement complémentaire différé pour désir de paternité et le risque de s’exposer à une nouvelle lésion.

Le traitement de la NGIS isolée chez un patient possédant un testicule controlatéral fonctionnel et sain est l’orchidectomie [75].

Si l’orchidectomie ne peut être considérée (patient monorchide) par la RCP, la radiothérapie scrotale par 16 à 20Gy en fractions de 2Gy permet de l’éradiquer [75]. Une dose minimale de 18Gy a pu être recommandée [76]. Elle induit une infertilité et parfois un hypogonadisme [75], rapporté jusqu’à 40 % dans une revue de littérature [50].

Les TGS de stade IA/IB sont caractérisées par une normalisation des marqueurs tumoraux sériques (hCGt, AFP, LDH) après l’orchidectomie et par un scanner TAP ne mettant pas en évidence de lésion secondaire. Le scanner est parfois douteux pour des éléments ganglionnaires évoquant un stade II : il est recommandé de répéter de l’examen après 6–8 semaines pour statuer définitivement sur le caractère pathologique ou non des adénopathies.

Les études de surveillance systématique des séminomes de stade I objectivent un taux de récidive à 5 ans de 17,7 % [77]. Les récidives sont très majoritairement de bon pronostic, en situation sous-diaphragmatique. Jusqu’à 70 % des récidives peuvent être traitées par radiothérapie seule plutôt que par chimiothérapie adaptée au groupe pronostique IGCCCG [78].

Les facteurs de risque sont sujets à débat et portent une faible puissance dans la prédiction du pronostic de la TGS de stade I [64]. La surveillance semble donc de première intention, sous réserve d’une compliance parfaite du patient [79]. La survie spécifique et globale des TGS de stade I surveillés dans des centres experts est supérieure à 99 % [80].

La chimiothérapie adjuvante repose sur un cycle unique de carboplatine AUC7 (pas d’AMM dans cette indication). Un cycle de carboplatine AUC7 n’est pas inférieur à une radiothérapie adjuvante (20Gy, lomboaortique), en termes de taux de récidive (5 vs 4 %), de délai de récidive et de survie spécifique avec un recul médian de 5 ans [81].

Si la toxicité aiguë est très faible, les effets secondaires à très long terme de cette chimiothérapie ne sont pas encore connus.

Lorsque indiquée, le protocole recommandé est une irradiation lomboaortique exclusive à la dose de 20Gy. Il réduit le taux de récidive à 4 % [82].

Le taux d’effets secondaires à long terme (inférieur à 2 %) et le risque de second cancer doivent limiter les indications à des cas particuliers [83]. La radiothérapie adjuvante ne doit pas être proposée en première intention chez les jeunes patients.

Une attitude de surveillance de tous les patients traités pour une TGS de stade I serait licite devant un risque global de rechute ganglionnaire de 17,7 %.

Quelle que soit la stratégie retenue, le taux de survie spécifique et globale est proche de 100 %.

Le patient devra recevoir l’information concernant l’ensemble des options thérapeutiques en présentant leur balance bénéfice-risque. L’inobservance attendue pourra influencer la décision d’un traitement adjuvant.

La stratégie thérapeutique sera discutée en RCP. Il s’agit finalement d’une décision partagée avec le patient.

Recommandation 2

La surveillance systématique des TGNS de stade I s’accompagne d’un taux de survie spécifique à 15 ans de 99,1 % [84].

Néanmoins elle expose à un risque de récidive global de 19 %, variant de 14 à 44 % selon l’absence ou la présence de l’ILV [85]. Ces rechutes nécessitent une chimiothérapie éventuellement associée à un curage de masses résiduelles. L’évolution survient dans 80 % des cas la première année, 12 % la seconde, 6 % la troisième, 1 % la quatrième et cinquième. Il s’agit d’une forme de bon pronostic IGCCCG dans 94 % des cas.

Un cycle unique de BEP a prouvé sa supériorité par rapport au curage de stadification en termes de réduction des récidives dans une cohorte de TGNS de stade I comprenant 43 % de haut risque (survie sans progression à 2 ans 99,4 vs 91,8 % ; HR 7,9) [86]. Les données du SWENOTECA rapportent un taux de récidive des TGNS de stade I de haut risque après 1 BEP de 3,4 % après un suivi médian de 8,1 ans [87]. Les données récentes de Cullen et al. confirment la faisabilité d’un cycle de BEP dans une population à haut risque évolutif avec un taux de rechute de 3,1 % dont la moitié correspondait à un growing teratoma [88]. La stadification est primordiale car un patient sous-stadifié qui ne recevrait qu’un BEP adjuvant voit son pronostic dégradé lors de la récidive en comparaison aux patients stadifiés métastatiques recevant d’emblée plusieurs cycles de BEP selon l’IGCCCG [89].

L’infériorité du curage exclusif face à un cycle unique de BEP appelle à une sélection stricte des indications (tératome pur à marqueurs négatifs, contingent extra-gonadique associé). Dans les cas particuliers décidés en RCP, la limitation de la morbidité implique l’expertise du curage rétropéritonéal, des limites du territoire de curage modifié, de la préservation des branches nerveuses sympathiques donnant naissance au plexus hypogastrique supérieur.

La surveillance systématique des TGNS de stade I peut être appliquée sous réserve de l’information complète du patient vis-à-vis du risque de récidive (jusqu’à 44 % dans les formes de haut risque) motivant des traitements complémentaires de rattrapage plus morbides que le traitement adjuvant [84].

À l’inverse, la stratégie peut être adaptée au risque lié à la présence de l’ILV (Figure 1) :

Quelle que soit la stratégie retenue, le taux de survie spécifique et globale est proche de 99 % [84, 87].

La stratégie thérapeutique sera discutée en RCP et le patient devra recevoir l’information concernant l’ensemble des options thérapeutiques en ayant conscience de leur balance bénéfice-risque.

Recommandation 3

	Traitement des TG testiculaires de stade métastatique

Une étude japonaise a rapporté une différence significative de survie globale à 5 ans des TGm de stade II et III selon que le patient est pris en charge dans un centre de faible volume (< 7 cas, SG 83,4 %) vs un centre de haut volume (SG 91,2 %, p =0,012) [90].

Le risque de thrombose veineuse profonde est majoré dans les TGTm avancées, avec une incidence estimée à 8–19 % [91].

Les facteurs prédictifs classiquement identifiés en analyse univariée sont : le taux de LDH, le stade AJCC, la surface corporelle/l’indice de masse corporelle, la taille des masses ganglionnaires rétropéritonéales>35mm, la compression veineuse, l’usage d’un cathéter veineux central. En analyse multivariée uni- ou multicentrique, l’usage d’un cathéter veineux central semble se dégager comme facteur de risque principal (OR 1,8–9,0) [92, 93, 94, 95].

Il est recommandé d’administrer les chimiothérapies sur veines périphériques quand le réseau veineux le permet.

Si une thromboprophylaxie semble favorable dans les situations à risque, les études de haut niveau de preuve spécifiques aux tumeurs germinales manquent pour établir la balance bénéfice-risque, notamment chez des patients porteurs de choriocarcinome ou métastases viscérales (en particulier cérébrales). L’indication sera donc portée individuellement par l’équipe soignante ce d’autant que le bénéfice en réduction d’évènements thrombotique n’est pas homogène suivant les études [96, 97].

L’étude française en cours GIG-T (NCT05874063) répondra à la question de l’opportunité d’une thromboprophylaxie dans les TG de pronostic IGCCCG bon ou intermédiaire.

Le stade IS correspond aux patients sans lésion décelable au scanner TAP, dont le taux de marqueurs ne diminue pas selon la demi-vie ou augmente après l’orchidectomie.

Cette situation est évocatrice de maladie micro-métastatique, si le testicule controlatéral est sain en échographie et qu’il n’existe pas de diagnostic différentiel à l’élévation non spécifique du marqueur, ce d’autant que les marqueurs sont évolutifs. Les résultats dans la littérature des curages des stades IS anciennement réalisés décrivent un stade II pathologique dans 87 % de ces cas [98].

Le traitement des stades IS est identique à celui d’une TG métastatique de bon pronostic [98]. En cas de doute, un contrôle par scanner TAP et marqueurs est recommandé à 6–8 semaines.

Le diagnostic d’une forme métastatique de faible volume de séminome (notamment stade IIA, ≤ 2cm) est difficile, surtout dans un contexte de marqueurs tumoraux normaux. Le traitement ne doit être initié qu’en cas de certitude diagnostique, ce qui peut impliquer une réévaluation par scanner à 6–8 semaines ou une biopsie.

Des études de combinaison thérapeutique sont en cours pour limiter la morbidité dans ce contexte.

La radiothérapie est recommandée pour :

Le taux de survie sans récidive est respectivement de 92 et 90 % [99].

La chimiothérapie (3 BEP ou 4 EP en cas de contre-indication à la bléomycine) est une alternative, avec un profil de toxicité différente.

Une méta-analyse évoquait une efficacité comparable avec davantage de toxicités aiguës après chimiothérapie et tardives après radiothérapie (digestive, seconds cancers) [100]. Les toxicités semblaient davantage défavorables à la radiothérapie dans les stades IIB de haut volume. Aucune étude randomisée n’a comparé chimiothérapie et radiothérapie dans cette indication.

Plusieurs études de désescalade ont été réalisées dans cette population. Elles sont toutes de phase II non comparatives.

Par la chimiothérapie : l’étude de phase 2 SEMITEP cohorte 2 [101] (désescalade par 2 EP+1 carboplatine AUC7 après négativation du PET scanner au FDG) en cas de tumeur de bon pronostic de stade IIB, IIC et III, avec des LDH<2,5N a mis en évidence une survie sans récidive à 3 ans de 90 % (74,4–96,5 %) après une médiane de suivi de 51 mois (95 % IC : 40–61). La survie globale était de 100 % à 2 ans. La survie sans rechute est similaire à la dernière mise à jour de la classification internationale de l’IGCCCG des séminomes. Ce schéma de traitement peut être une option thérapeutique, dans une population sélectionnée. Dans cette perspective, une TEP-FDG préthérapeutique sera indispensable.

Par la chirurgie : plusieurs études dont COTRIMS, PRIMETEST, SEMS. Une revue de littérature a estimé le risque de récidive après chirurgie seule des TGSm de stade IIA/IIB à 14 % (dont 4 % dans le champ) après un suivi médian de 38 mois [102], avec une forte hétérogénéité étant donné que l’étude PRIMETEST est revenue négative du fait d’un taux de récidive de 30 % après 32 mois de suivi médian [103].

Par la radiothérapie : le protocole SAKK01/10 a évalué l’association de radiothérapie (30Gy en 15 séances de 2Gy pour les stades IIA, 36Gy en 18 séances de 2Gy pour les stades IIB) à un cycle de carboplatine AUC7. L’étude est négative malgré une survie sans récidive de 93,7 % à 3 ans avec une morbidité faible [104].

Les données de la littérature concernant le séminome métastatique ont des limites [105].

Les patients traités pour TGSm avancée du groupe bon pronostic IGCCCG doivent recevoir une chimiothérapie par 3 BEP ou 4 EP (en cas de contre-indication à la bléomycine). Le taux de survie spécifique rapporté après 4 EP dans cette situation est proche de 100 % [106, 107].

Les patients traités pour TGSm avancée du groupe pronostique intermédiaire IGCCCG doivent recevoir une chimiothérapie par 4 BEP, par extrapolation de la pratique des TGNSm, alors qu’aucun essai randomisé n’a ciblé cette population. Le taux de survie sans récidive rapporté après 4 VIP dans cette situation est de 83 % [106].

Recommandation 4

Le traitement recommandé des TGNSm du groupe bon pronostic IGCCCG repose sur 3 cycles de BEP ou 4 cycles d’EP en cas de contre-indication à la bléomycine [108]. Le mode d’administration du BEP repose sur un cycle de 21jours (Tableau VI).

Dans le cas particulier des TGNSm du groupe bon pronostic IGCCCG de stade IIA, un curage ganglionnaire ou une surveillance peuvent être discutés s’il existe un doute diagnostique (absence d’élévation des marqueurs).

En cas de surveillance, la biologie et l’imagerie seront répétées à 6 semaines. La stabilité ou la croissance des cibles, associée à des marqueurs toujours normaux orientera vers le tératome et indiquera un curage [109]. Il ne faudra pas méconnaître l’exceptionnelle possibilité d’un carcinome embryonnaire pur dont l’évolution rapide nécessite une chimiothérapie première.

En cas de curage ganglionnaire, une chimiothérapie adjuvante par 2 BEP [110] doit être discutée en présence de critères histopronostiques défavorables (nombre de ganglions envahis, rupture capsulaire). Le taux de rémission complète est de 98 % [110].

Dans le cas particulier des suspicions de récidive de stade IIA à marqueurs négatifs après 2 ans du diagnostic initial, une biopsie radioguidée doit être considérée pour confirmer le diagnostic de rechute de tumeur germinale.

Le traitement recommandé des TGNSm du groupe IGCCCG pronostic intermédiaire repose sur 4 cycles de BEP.

En cas de contre-indication à la bléomycine, les patients seront traités par 4 cycles de VIP tous les 21jours (Tableau VII).

Les patients atteints d’une TGNSm de mauvais pronostic selon l’IGCCCG doivent recevoir un premier cycle de BEP. La décroissance des marqueurs selon leur demi-vie doit être évaluée entre le J18 et le J21 du 1^er cycle. En cas de décroissance insuffisante, la survie est diminuée [111]. Un outil dédié est disponible sur le site : calculation-tumor/.

En cas de décroissance favorable, les patients doivent recevoir 3 cycles de chimiothérapie supplémentaire par BEP, soit 4 au total, suivis d’une éventuelle chirurgie des masses résiduelles.

En cas de décroissance défavorable, les patients doivent recevoir le protocole intensifié selon les résultats de l’étude GETUG 13 [112]. Cette étude a mis en évidence une amélioration significative de la survie sans progression (59 vs 48 %, HR 0,66 [0,44–1,00], p =0,05) entre le bras intensifié et 4 BEP, avec une tendance à l’amélioration de la survie globale et surtout à une nette diminution du traitement de rattrapage par chimiothérapie intensive.

En cas de contre-indication à la bléomycine, les patients recevront un traitement par 4 cycles de VIP.

Face à la rareté et la complexité de ces situations oncologiques, il est recommandé d’inclure les patients dans des essais cliniques et de les orienter vers des centres expérimentés. Le volume de malades traités dans un centre est corrélé à la survie des malades atteints d’une TGNSm de pronostic intermédiaire ou mauvais [113]. L’étude VAPOR (GETUG T06), en cours, permet d’inclure ces patients de mauvais pronostic et ils doivent être référés dans les structures où cette étude est ouverte pour une prise en charge optimale.

Recommandation 5

Les marqueurs tumoraux sériques doivent être évalués au premier jour du premier cycle de chimiothérapie. Cette valeur sera retenue pour définir le groupe pronostique IGCCCG définitif.

Si le délai entre le scanner d’extension et le début de chimiothérapie s’allonge, il conviendra de l’actualiser pour ne pas méconnaître une progression qui pourrait faire mal interpréter la réponse à la chimiothérapie lors de la réévaluation.

Les marqueurs tumoraux sériques doivent être évalués :

La cinétique des marqueurs entre J1 et J21 doit être évaluée chez les patients du groupe mauvais pronostic IGCCCG (chapitre III.D.3.c).

En cas d’augmentation des marqueurs sous chimiothérapie, en général après le 3^e ou 4^e cycle (situation rare et plus fréquente chez les patients ayant une tumeur de mauvais pronostic), les patients doivent être orientés vers un centre spécialisé pour la suite de la prise en charge.

Le scanner TAP doit être réalisé après 2 cycles de chimiothérapie en cas de forte suspicion d’une chirurgie de masses résiduelles à venir (volume initial>3cm et/ou présence de tératome dans la tumeur primitive initiale). En cas de croissance tumorale (suspicion de growing teratoma ), la chimiothérapie sera tout de même conduite à son terme si l’évolution biologique est favorable.

Une réévaluation biologique et radiologique par scanner TAP doit être réalisée 3 à 4 semaines après la fin de la chimiothérapie. La cible sera évaluée selon le grand axe en coupes axiales.

La régression des masses résiduelles de TGSm est habituellement retardée. Une nouvelle évaluation biologique et radiologique par scanner TAP après 3 mois est utile pour juger la régression des cibles.

En cas de masse résiduelle<3cm, il n’est quasiment jamais observé de tumeur viable. Une surveillance attentive est recommandée, ce d’autant que les remaniements desmoplastiques rendent davantage morbide le curage des masses résiduelles dans cette situation [114].

En cas de masse≥3cm, la TEP-18FDG est recommandée. Elle doit être réalisée 6 semaines après la chimiothérapie pour réduire les faux positifs inflammatoires.

L’hypermétabolisme des cibles, évocateur de tumeur viable, pose l’indication chirurgicale [115]. Les caractéristiques de la TEP-18FDG dans cette indication ont été évaluées par méta-analyse à respectivement 78 %, 86 %, 58 %, 84 % et 0,9 pour la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive, la valeur prédictive négative, la précision et l’AUC [116].

En cas de fixation douteuse, il est recommandé de refaire une imagerie par TEP-18FDG ou scanner pour évaluer l’évolution de la taille des lésions ou de l’intensité de fixation.

Toute masse résiduelle de TGNSm mesurant plus d’un centimètre de grand axe en coupes axiales doit faire l’objet d’une résection chirurgicale 4 à 6 semaines après la fin de la chimiothérapie. Il n’existe aucun critère ou nomogramme suffisamment fiable permettant de prédire l’absence de tératome ou tumeur résiduelle dans la masse.

La TEP-18FDG n’a pas sa place dans l’évaluation des masses résiduelles de TGNSm du fait des faux négatifs du tératome [117].

En cas de réponse complète ou de masse résiduelle<1cm, le risque de récidive est de 6 à 9 % [118] et impose l’adhérence au protocole de surveillance. En effet, les masses infracentimétriques contiennent de la nécrose, du tératome, un autre contingent tumoral viable dans respectivement 74,7 %, 21,4 % et 3,9 % des cas [119]. La balance bénéfice-risque n’est pas en faveur d’un traitement systématique immédiat. La surveillance prolongée ne doit cependant pas négliger la possibilité d’une récidive tardive.

Le curage de masses résiduelles est une chirurgie régionale et ne peut se limiter à l’exérèse des masses macroscopiquement visibles. Elle doit s’envisager lorsque la maladie est stabilisée et des marqueurs en augmentation doivent plutôt faire considérer une chimiothérapie. La planification préopératoire, multidisciplinaire, est essentielle. Les gestes combinés (sacrifices d’organe de voisinage, chirurgie vasculaire) sont nécessaires dans 13,5 % [120] à 27,2 % des cas [121]. Il peut s’agir d’une chirurgie exigeante, dont le taux de complications peropératoires atteint 14 à 20 % [122].

Le territoire standard est bilatéral (Figure 2A) pour un curage radical. La dissection doit être complète jusqu’au ligament vertébral antérieur. L’absence de ligature des vaisseaux lombaires et la persistance d’un segment de cordon spermatique sont des facteurs de risque de récidive. Une préservation nerveuse doit être réalisée lorsqu’elle est possible.

Afin de réduire la morbidité éjaculatoire du curage, un territoire modifié a été proposé, visant à préserver au moins unilatéralement les fibres sympathiques post-ganglionnaires lombaires cheminant latéralement à l’aorte et la veine cave pour converger autour de l’origine de l’artère mésentérique inférieure et donner naissance au plexus hypogastrique supérieur.

L’approche modifiée unilatérale (territoires présentés sur la Figure 2B) ne doit se discuter que chez un patient répondant strictement aux critères d’Heidenreich :

Dans ces conditions, le risque d’observer l’évolution de tératome ou de tumeur viable en dehors du territoire de curage est de 1,6 % pour un curage modifié droit, et 2,6 % pour un curage modifié gauche [124]. Les patients sélectionnés pour un curage modifiés doivent tout de même être avertis du risque de troubles de l’éjaculation rétrograde et une cryopréservation doit leur être proposée [114].

La voie d’abord laparoscopique des masses résiduelles, éventuellement robot-assistée, fait l’objet de publications par des centres experts. Les séries recensent généralement moins d’une centaine de malades [125, 126, 127, 128], n’offrent qu’un recul limité [125] et reflètent souvent une grande sélection des cas (curage modifié plus fréquent que radical, sans geste associé) [126, 127]. Il est rapporté un taux de conversion de 3 à 10 % [127, 128]. Si les avantages généraux postopératoires de la voie d’abord laparoscopique sont indéniables, il ne faut accepter aucun compromis dans l’exhaustivité du geste, et des chirurgies pratiquées dans des centres non-experts ont pu conduire à des récidives inhabituelles, possiblement en lien avec un geste non optimal (non-ligature des lombaires par exemple) [129]. Étant donné les difficultés possibles de dissection avec nécessité de gestes complémentaires (vasculaire, digestif osseux, urinaire), ces techniques doivent être réservées aux centres en ayant l’expertise.

Recommandation 6

La discordance entre l’histologie des masses rétropéritonéales et celle des masses des autres sites métastatiques est estimée à 17 % en cas de fibrose dans le rétropéritoine mais 42–58 % en cas de tératome et 47–53 % en cas de tumeur germinale viable autre que le tératome [130, 131]. Aucune extrapolation n’est possible entre les différents sites. La prise en charge chirurgicale doit être discutée au sein d’équipes pluridisciplinaires.

Sauf lésion menaçante, le rétropéritoine est le premier site à opérer. Le caractère concomitant ou séquentiel des interventions sera fonction de la morbidité attendue [132].

En cas d’atteinte pulmonaire bilatérale, il n’y a pas de nécessité d’explorer le champ controlatéral en cas de fibrose ou nécrose exclusive dans le premier champ.

L’analyse histologique des masses résiduelles identifie :

La présence exclusive de tératome ou de nécrose au sein des masses résiduelles n’indique pas de chimiothérapie complémentaire.

La présence de tumeur active doit faire discuter surveillance ou chimiothérapie adjuvante. Il n’existe pas de standard de recommandation. Les facteurs de risque de progression dans ce contexte sont : une résection incomplète, > 10 % de cellules tumorales viables, un pronostic IGCCCG intermédiaire ou mauvais [114].

	Récidives tumorales post-chimiothérapie ou maladie réfractaire à la chimiothérapie

Les patients en récidive doivent être classés selon la classification internationale des patients en rechute (Tableau VIII), répartis en 5 groupes [134].

La prise en charge d’une récidive tumorale après chimiothérapie ou d’une maladie réfractaire à la chimiothérapie repose sur la chimiothérapie de rattrapage.

Plusieurs combinaisons de chimiothérapie sont recommandées :

Ces protocoles conduisent à un taux de rémission à long terme de 15 à 50 % [135] selon des facteurs pronostiques identifiés : localisation et histologie de la tumeur primitive, réponse à la première ligne de traitement, durée de la rémission, taux des marqueurs à la récidive [134].

La chimiothérapie intensive avec support de cellules souches périphériques n’a pas prouvé de supériorité par rapport à un traitement de rattrapage dans les études de phase III mais une analyse rétrospective internationale semblerait mettre en évidence une amélioration de la survie dans tous les sous-groupes pronostiques [136].

L’étude internationale TIGER, en cours, évalue le traitement standard de rattrapage par 4 cycles de TIP versus une chimiothérapie intensive selon le protocole TICE.

La gemcitabine a prouvé une efficacité dans le traitement de maladie réfractaire par une action synergique avec le cisplatine [137].

Il est fortement recommandé en situation de rattrapage d’adresser ces rares malades dans les structures incluant dans les essais cliniques ou ayant l’expérience de la prise en charge des rechutes.

	Récidives tardives

La récidive tardive est définie comme une reprise évolutive 2 ans après un traitement curatif par chimiothérapie initialement efficace sur une maladie métastatique [114]. Elle est peu fréquente, dans 1 à 3 % des cas et favorisée par des adénopathies massives à la présentation initiale et par la présence de tératome lors du curage des masses résiduelles [138]. L’histologie se répartit en : tumeur germinale viable dans 60–70 % des cas, tératome dans 60 % des cas ou une transformation somatique maligne du tératome (sarcome, adénocarcinome) dans 20 % des cas [114, 138].

Les récidives tardives constituent une entité particulière des TG au pronostic plus sombre, et nécessitent une prise en charge optimale multidisciplinaire [138].

Le traitement est d’emblée chirurgical lorsque les marqueurs tumoraux sont normaux, dans l’hypothèse première de tératome. En cas d’élévation des marqueurs, la chirurgie sera précédée de chimiothérapie dans l’hypothèse de TG viable, ce d’autant que la récidive est multifocale ou difficilement résécable [114, 138]. La chirurgie doit être complète étant donné la forte probabilité de composante chimiorésistante. Le caractère complet de la chirurgie serait un facteur prédictif fort de survie sans progression [139], mais n’a pas été confirmé par toutes les études [140], possiblement du fait d’effectifs et de durée de suivi limités chez des patients succombant généralement de transformation somatique du résidu tumoral.

En cas de lésion non extirpable, des biopsies doivent être réalisées afin d’orienter un traitement systémique de seconde ligne. Dans le cas du séminome, une radiothérapie peut être une alternative pour des lésions inextirpables limitées [141].

Le pronostic est péjoratif, une étude rapportant une survie sans progression à 3 ans de 41 %(139) et une survie globale de 61–68 % [139, 140].

	Surveillance

	Surveillance des tumeurs germinales de stade I

Le suivi des TG de stade I repose sur l’examen clinique, le dosage sérique des 3 marqueurs tumoraux et le scanner thoracoabdominopelvien (Tableau IX).

L’autopalpation est recommandée, devant un risque relatif de tumeur testiculaire proche de 25 dans une population ayant déjà eu une TG. Pour autant, le taux de TG métachrone est estimé à 20 ans entre 2 et 5 % [142]. D’avis d’expert, l’échographie régulière permettrait une détection de ces tumeurs à un stade non palpable et donc éligible à la chirurgie partielle.

La société européenne de radiologie urogénitale (ESUR) recommande une échographie annuelle du testicule restant s’il est porteur d’au moins 5 microlithiases par champ [13].

Une seule étude randomisée a mis en évidence l’intérêt de réduire la fréquence des examens de surveillance des TGNS de stade I, par tomodensitométrie, à 2 la première année [143]. Pour le reste, il ne s’agit que d’avis d’experts.

Il sera proposé :

	Surveillance des tumeurs germinales métastatiques en rémission après chimiothérapie

Le suivi des patients atteints d’une TGTm (Tableau X) en rémission après chimiothérapie doit intégrer de multiples problématiques :

Il sera proposé :

	Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.