Épidémiologie, facteurs de risque

	Épidémiologie

Le cancer du rein est le 14^e cancer le plus fréquent à travers le monde. L’incidence du cancer du rein est hétérogène et les taux les plus élevés sont retrouvés chez les hommes, les personnes âgées (>75 ans) et dans les régions occidentales (l’Europe et en Amérique du Nord) [1]. Le nombre de cancers du rein a augmenté dans la plupart des pays au cours des dernières décennies et en particulier dans les populations jeunes (<50 ans) [2]. Les causes font l’objet de débat, mais pourraient être expliquées par une augmentation de l’utilisation d’examens d’imagerie associée à des découvertes fortuites, l’augmentation de facteurs de risque tels que l’obésité et le vieillissement de la population [3]. Cependant, la compréhension du phénomène est limitée et doit faire l’objet d’une attention particulière à l’échelle mondiale [4].

En France, il a été estimé 17 141 nouveaux cas de cancers du rein en 2023, soit une augmentation d’incidence de 199 % entre 1990 et 2023. Cette augmentation était particulièrement marquée chez les individus de moins de 50 ans et chez les hommes [5]. Malgré l’augmentation significative du nombre de cancers du rein en France, la mortalité reste stable avec 5589 décès en 2018 [6].

Sur le plan histologique, la grande majorité (90 %) des cas de cancers du rein est des carcinomes à cellules rénales (CCR). Parmi ceux-ci, on distingue principalement le CCR à cellules claires (70 %), le CCR papillaire (10 à 15 %) et le CCR chromophobe (5 %). Les autres sous-types sont rares, chacun ayant une incidence totale inférieure ou égale à 1 % [7].

	Facteurs de risque

Les facteurs de risque non modifiables du cancer du rein sont l’âge avec un pic d’incidence après 75 ans [8], le sexe avec un rapport d’incidence homme/femme de 2/1 [9] et les formes familiales qui sont de l’ordre de 3 % à 5 % des cancers du rein [10].

Les facteurs de risque modifiables sont liés au mode de vie et peuvent faire l’objet de prévention primaire. Il s’agit du syndrome métabolique (RR 1,62 [1,41–1,87]), de l’obésité (HR : 2,16 [1,77–2,63]), de l’hypertension artérielle (HR : 1,70 [1,30–2,22]) et du tabagisme (HR : 1,39 [1,28–1,51]) [2, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]. L’insuffisance rénale chronique est également associée à un risque augmenté de cancer du rein (HR 2,58, IC à 95 % : 1,21–5,50) [7, 16]. L’insuffisance rénale chronique terminale est associée à des formes bilatérales et/ou multifocales et généralement peu agressives [18, 19, 20, 21]. Le rôle du diabète comme facteur de risque indépendant du cancer du rein est controversé [7, 14, 16].

Depuis 2021, le cancer du rein peut être reconnu comme maladie professionnelle dans le cadre d’une exposition au trichloréthylène de plus de 10 ans avec un délai de prise en charge de 40 ans [22]. Le trichloréthylène est un solvant chloré anciennement utilisé dans l’industrie, principalement pour le dégraissage de pièces métalliques ou le nettoyage à sec des vêtements, mais également comme composant de peintures, de vernis ou de pesticides [23]. Son utilisation est limitée en France depuis 1985 pour les particuliers, puis définitivement interdite depuis 2016 dans l’Union européenne [24, 25]. La liste limitative des travaux reconnus par le nouveau tableau est : « le dégraissage et nettoyage de l’outillage, des appareillages mécaniques ou électriques, de pièces métalliques avant 1995 » [22].

Pour toute personne diagnostiquée avec un cancer du rein, il faut rechercher les métiers exercés dans le passé et les circonstances d’expositions, notamment à celles de cancérogènes avérés pour le cancer du rein comme le trichloréthylène.

Des outils peuvent être utilisés pour évoquer l’exposition à partir des données de toxicologie industrielle (INRS), des documents des entreprises passées attestant d’une exposition (attestations d’exposition, fiches emplois nuisances ou autres comme le document unique, le dossier de santé au travail, ministère du Travail), ou bien comme des matrices emplois-expositions (Matgéné de Santé publique France xn--accs%20direct-ygb/).

Le recours au médecin du travail ou de prévention pour les patients qui bénéficient d’un suivi actuel en santé au travail et/ou au centre régional de pathologie professionnelle et de l’environnement, permet de confirmer ou non l’exposition et envisager des démarches ultérieures (indemnisation, prévention, retour au travail si pertinent) (Recommandation 1).

	Facteurs protecteurs et prévention

L’activité physique, une alimentation riche en légumes, fruits ou en vitamine C pourraient avoir un effet protecteur contre le cancer du rein [7, 26, 27, 28, 29, 30]. Cependant, les mécanismes sous-jacents sont mal décrits et aucune étude de haut niveau de preuve n’existe sur ces sujets. La prévention primaire la plus efficace consiste à promouvoir des comportements sains tels que la prévention/arrêt du tabac, réduire l’obésité et promouvoir l’activité physique [272831, 7, 28, 31] (Recommandation 2).

	Dépistage

La faible prévalence du cancer du rein limite l’efficacité d’un dépistage systématisé. Jusqu’à présent, aucun biomarqueur (sanguin ou urinaire) ni protocole d’imagerie n’a mis en évidence un rapport coût-bénéfice favorable [31, 32, 33, 34]. Néanmoins, l’association du dépistage par scanner du cancer du rein à celui du poumon suscite un intérêt croissant et est actuellement à l’étude [35, 36].

La surveillance des individus à haut risque semble pertinente. Dans le cadre d’une maladie de von Hippel-Lindau, un dépistage par IRM abdominale tous les 2 ans à partir de 15 ans est actuellement recommandé [37]. D’autres formes familiales de cancer du rein héréditaire pourraient bénéficier d’un dépistage [38].

La surveillance des patients souffrant d’insuffisance rénale terminale, dont le risque de développer un CCR est multiplié par 10, peut également être une approche valable [39]. Le Comité de transplantation de l’Association française d’urologie (CTAFU) recommande une surveillance régulière des reins natifs par une imagerie adaptée chez les patients greffés (grade faible) [40] (Recommandation 3).

	Évaluation diagnostique d’une tumeur du rein

	Les techniques d’imagerie : techniques et résultats

La plupart des tumeurs rénales sont découvertes de manière fortuite sur des échographies ou tomodensitométries (TDM) abdominales prescrites pour d’autres raisons médicales [41]. Le diagnostic et la caractérisation des masses rénales reposent sur trois techniques d’imagerie complémentaires – échographie-Doppler, tomodensitométrie et IRM – qui peuvent être réalisées sans ou avec injection de produit de contraste (Recommandation 4).

C’est souvent l’examen qui détecte de façon fortuite une masse rénale. Elle apporte des éléments de caractérisation essentiels : masse kystique ou solide, typique ou atypique, caractère hyperéchogène franc évocateur d’angiomyolipome (AML). Avec le Doppler, elle évalue la vascularisation de la masse et peut participer au bilan d’extension vasculaire (veine rénale, veine cave inférieure). Elle participe à la surveillance active permettant de mesurer la tumeur rénale. Enfin, elle permet de guider de façon très efficace une éventuelle biopsie grâce à la visualisation du trajet de l’aiguille en temps réel.

L’injection intraveineuse d’un produit de contraste (Sonovue®) améliore la caractérisation des masses solides faiblement vascularisées, des masses kystiques atypiques et d’un thrombus veineux (tumoral vs cruorique), et le guidage de la biopsie vers les territoires non nécrosés en cas de volumineuse tumeur [42, 43, 44] ; la tolérance de cet agent de contraste est excellente en pratique clinique, sans contre-indication liée à la fonction rénale [42].

En pratique, la place de l’échographie-Doppler est limitée pour l’évaluation préopératoire des tumeurs rénales.

Les PCI sont des agents de contraste de moins bonne tolérance, avec des réactions d’hypersensibilité dont l’incidence peut atteindre 3 % parmi lesquelles 0,04 % de réactions anaphylactiques sévères, et un risque de dégradation de la fonction rénale variant de 2 à 6 % selon la voie d’administration pour les produits de contraste de basse osmolalité [45, 46, 47]. Les patients à risque de néphropathie induite sont ceux qui ont :

Chez les patients à risque, il faut proposer soit une autre modalité d’imagerie (IRM/échographie avec injection), soit assurer une hyperhydratation tout en prenant soin d’espacer les injections de PCI d’au moins 3jours, de limiter la dose injectée au minimum nécessaire, et de contrôler la créatininémie 48 à 72heures après l’injection.

L’hémodialyse réalisée après une injection de produit de contraste ne réduit pas la toxicité rénale des PCI [47]. En revanche, chez les patients dialysés, il est préférable de réaliser un scanner avec injection à une IRM avec injection si le bénéfice diagnostique est équivalent. Chez les patients diabétiques traités par metformine, il n’est pas nécessaire d’interrompre le traitement en raison du risque d’acidose lactique si le DFG est supérieur à 30mL/min/1,73m². Quand le DFG est inférieur à 30mL/min/1,73m², la metformine doit être interrompue le jour de l’injection jusqu’au contrôle de la créatininémie effectué à 48heures, celle-ci ne pouvant être reprise qu’en cas d’absence de modification significative de la fonction rénale. Enfin, le myélome même sécrétant et à chaînes légères n’est plus une contre-indication absolue à l’injection d’un PCI selon la fonction rénale [48].

La TDM est l’examen de référence pour l’évaluation des tumeurs du rein, en l’absence de contre-indication aux PCI. La dose de PCI doit être suffisante pour permettre de détecter le rehaussement des tumeurs hypovasculaires et des masses kystiques Bosniak III et IV (0,2mL/kg d’un produit contenant 350mg/mL d’iode). La TDM peut comprendre les quatre phases suivantes :

Selon les indications, ces phases peuvent être combinées afin de limiter l’irradiation, l’acquisition en phase excrétoire dépendant de l’indication (recherche d’un rehaussement tardif, étude des rapports de la tumeur avec les voies excrétrices) [49, 50, 51]. Pour l’imagerie rénale, il est recommandé de ne pas laisser les patients à jeun et de ne pas opacifier le tube digestif.

La TDM bi-énergie et spectrale est une nouvelle technologie dont les résultats pourraient être prometteurs pour l’étude de la pathologie rénale [52]. L’imagerie tomodensitométrie en mode spectral est en développement et ses applications à l’étude de la pathologie rénale sont prometteuses. Il existe différentes technologies intéressant soit l’émission du faisceau de rayons X, soit les capteurs. Elles permettent en pratique courante d’accéder aux images mono-énergétiques et de disposer d’une cartographie d’iode (avec mesure de la concentration en iode). Ces examens peuvent être réalisés avec une dose de produit de contraste abaissée (inférieure à 80–100mL) tout en diminuant la dose d’irradiation. Les artefacts liés au pseudo-rehaussement des masses rénales centrales et les artefacts métalliques sont réduits. L’abaissement des keV améliore la sensibilité de la technique pour la détection des faibles rehaussements (carcinomes papillaires) [53, 54, 55]. L’amélioration de la détection du rehaussement a permis dans plusieurs études préliminaires une meilleure caractérisation des masses kystiques [56, 57]. Néanmoins, il faut souligner que ces nouvelles technologies nécessitent une nouvelle définition des seuils de rehaussement qui doivent être adaptés aux niveaux d’énergie utilisés pour la reconstruction des images. Dans le cadre de l’étude des masses solides, le scanner spectral pourrait permettre de développer de nouveaux biomarqueurs comme la concentration d’iode normalisée, la mesure du rehaussement à une énergie fixée (comme 70keV) et la pente de l’énergie spectrale. Ces paramètres pourraient permettre de mieux différencier les tumeurs de haut grade [58, 59].

La TDM est la technique de choix pour l’identification des AML car elle détecte les îlots macroscopiques de graisse (densité<−20UH), en sachant qu’il peut exister de façon exceptionnelle une métaplasie graisseuse associée à des calcifications dans les carcinomes à cellules claires. Les AML sans graisse macroscopique peuvent avoir une hyperdensité spontanée modérée (densité>45UH) et un rehaussement homogène [60].

Les lésions kystiques doivent être analysées selon la classification de Bosniak qui distingue 5 catégories selon le risque de malignité. Cette classification s’applique aux masses kystiques en dehors de tout contexte infectieux ou de polykystose autosomique. Néanmoins, il existe une importante variabilité du taux de malignité liée aux critères diagnostiques, aux biais d’études, à la technique d’acquisition et à la méthode d’imagerie (TDM vs IRM vs échographie de contraste).

La TDM apporte aussi des éléments de caractérisation tumorale pour les types de carcinomes rénaux, en fonction du caractère hypervasculaire ou homogène du rehaussement. Néanmoins, ces éléments ne sont qu’indicatifs et doivent inviter à réaliser une ponction-biopsie rénale dès que la nature du résultat pourra modifier la prise en charge.

La TDM avec injection est l’examen clé du bilan préopératoire d’une tumeur du rein. Elle doit comprendre au mieux une étude avant injection et trois phases après injection, avec des reconstructions multiplanaires et en maximum intensité projection (MIP). Elle permet l’évaluation précise de la tumeur (taille, localisation, rapport avec les voies excrétrices supérieures et les vaisseaux) et de la graisse périrénale. Le classement selon les scores RENAL ou PADUA peut être utile pour prédire la complexité d’une néphrectomie partielle [61]. Elle participe au bilan d’extension locorégionale (veines, ganglions, surrénales) et à distance (poumon, foie, pancréas) et doit préciser en cas de thrombose cave le niveau de la portion supérieure du thrombus par rapport au diaphragme et à l’ostium des veines sus-hépatiques. Elle recherche une tumeur synchrone du rein controlatéral.

L’IRM est devenue plus qu’une modalité substitutive de la TDM en cas de contre-indication à l’injection d’un PCI (insuffisance rénale avec DFG<30mL/min, antécédent de réaction anaphylactique à l’injection d’un PCI). Elle est indiquée pour la caractérisation des masses kystiques et solides atypiques demeurées indéterminées au scanner, le bilan d’extension (en particulier vasculaire), et pour le suivi des patients porteurs de cancer héréditaire familial. Cependant, le bilan pré-thérapeutique des tumeurs du rein repose encore essentiellement sur la TDM.

Ils sont très bien tolérés en pratique clinique et la fibrose néphrogénique systémique est maintenant un effet secondaire tout à fait exceptionnel voire disparu [62]. Elle apparaissait chez les patients insuffisants rénaux sévères (DFG<15mL/min/1,73m²) ou dialysés, et son incidence était liée à la stabilité du complexe chélatant le gadolinium. Chez les patients à risque, l’injection n’est aujourd’hui pas contre-indiquée si le bénéfice clinique est supérieur au risque, ce qui est le cas du cancer du rein, mais seuls les produits de stabilité élevée doivent être utilisés (gadobutrol, gadoterate meglumine et gadoteridol). Les PCG peuvent entraîner une accumulation de gadolinium dans les noyaux gris centraux mais, à ce jour, il n’existe pas de symptomatologie neurologique spécifique liée à ces dépôts. Il existe aussi des dépôts dans l’os, le foie (asymptomatiques) et la peau, responsables de plaques érythémateuses similaires à celles de la fibrose néphrogénique systémique (mais en l’absence d’insuffisance rénale).

L’étude multiparamétrique comprend des séquences en pondération T2 axiale et coronale sans et avec saturation du signal de la graisse, en pondération T1 en écho de gradient en phase et opposition de phase (détection de la graisse intra-tumorale sur la séquence en opposition de phase), de diffusion à B élevé (800 à 1000), et enfin une séquence dynamique après injection de produit de contraste avec acquisition de temps tardifs (étude du wash-out des tumeurs, prise de contraste de la fibrose centrale stellaire de l’oncocytome).

Les séquences en pondération T2 (sans ou avec saturation du signal de la graisse) permettent de distinguer les tumeurs solides des masses liquidiennes typiques (même de taille infra centimétrique) ou atypiques, et à un moindre degré les AML (même pauvres en graisse) en hyposignal T2 (suffusions hémorragiques, formations papillaires ou cellules musculaires) [63, 64]. Les carcinomes à cellules claires et les tumeurs oncocytaires ont souvent un hypersignal [65, 66]. La séquence dynamique en pondération T1 avant et après injection de PCG permet de distinguer les tumeurs hypervasculaires et hétérogènes (correspondant aux carcinomes à cellules claires et aux AML) des tumeurs moins rehaussées homogènes (carcinomes chromophobes) ou faiblement rehaussées (carcinomes papillaires). La présence d’une chute de signal en opposition de phase et sur les séquences en saturation de graisse n’est pas spécifique d’un AML à faible contingent graisseux, car il est décrit dans de nombreux carcinomes [67]. L’IRM permet aussi d’identifier les territoires microkystiques ou les remaniements nécrotico-hémorragiques. Une zone centrale stellaire hypovasculaire est compatible avec le diagnostic d’oncocytome mais peut aussi être retrouvée dans les carcinomes rénaux [68]. L’imagerie de diffusion est très sensible pour détecter de petites tumeurs infra-centimétriques difficilement caractérisées par les autres séquences [69], et lors du bilan d’extension ou la surveillance pour identifier des métastases ganglionnaires, surrénaliennes, pancréatiques ou hépatiques [70, 71].

L’IRM peut apporter des informations complémentaires à la TDM pour l’exploration préopératoire des tumeurs rénales avec thrombus cave. Elle permet une meilleure évaluation de l’envahissement de la paroi veineuse pouvant nécessiter une reconstruction chirurgicale ou de la limite supérieure du thrombus [72, 73, 74, 75].

Si l’IRM apporte des éléments d’orientation pour identifier les différents types de tumeurs solides, elle ne permet pas de poser un diagnostic histologique avec certitude en raison de l’absence de spécificité des différents signes combinés. La biopsie reste indispensable lorsque la conduite thérapeutique ultérieure peut être modifiée par les résultats histologiques [76].

Le fluorine-18-fluorodeoxyglucose TEP-scanner (TEP 18-FDG) est utilisé pour le bilan d’extension de nombreux cancers. Il n’a pas d’intérêt pour la caractérisation des tumeurs rénales. En revanche, son intérêt est étudié au moment du bilan d’extension initial ou après chirurgie pour détecter les récidives. D’autres traceurs, en cours d’évaluation, pourraient orienter vers les sous-types histologiques des tumeurs du rein. La tomographie par émission monophotonique au 99TC sestamibi semble avoir une bonne spécificité pour caractériser les sous-types oncocytomes et chromophobes [77, 78]. Le girentuximab (cG250), un anticorps chimérique anti-CAIX, est utilisé en imagerie moléculaire pour l’imagerie TEP/CT lorsqu’il est marqué avec des isotopes tels que le 131I, le 124I ou le 111In, ouvrant la voie à la radioimmunothérapie (RIT) dans le CCR à cellules claires (ccCCR). Lindenberg et al. ont évalué le potentiel TEP/CT du girentuximab marqué avec le 124I chez 195 patients traités par chirurgie pour une tumeur rénale et ont conclu à une sensibilité et une spécificité de 86 % pour la détection des tumeurs rénales malignes [79]. Hekman et al. ont mené une étude utilisant le girentuximab marqué avec le 89Zr dans l’imagerie TEP/CT, mettant en évidence sa capacité à prédire le sous-type histologique du ccCCR et à exclure la récidive chez les patients précédemment traités [80]. Minn et al. ont développé un nouveau ligand à double motif, le 64Cu-XYIMSR-06, avec une haute affinité pour le CAIX, facilitant les programmes d’imagerie TEP/CT par rapport au girentuximab [81]. Plus récemment, l’étude prospective de phase 3 ZIRCON a étudié le 89Zr-DFO-girentuximab chez 300 patients. La positivité de la TEP était évaluée par 3 lecteurs indépendants et en aveugle du statut ccCCR. La sensibilité et la spécificité moyennes étaient respectivement de 86 % et 87 % dans la population globale, et de 85 % et 90 % dans le sous-groupe≤4 cm. La sensibilité et la spécificité pour les lésions≤2 cm étaient de 90 et 100 %, respectivement. La concordance inter- et intra-lecteur était respectivement de 91 % et 100 %. Dans le sous-groupe≤4 cm, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative étaient respectivement de 93,4 % et 78 % [82]. Le TEP scanner au girentuximab pourrait être utilisé dans le bilan des petites tumeurs rénales et être particulièrement utile pour les tumeurs de moins de 2 cm et/ou kystiques non accessibles à la biopsie.

Le développement des nouvelles modalités d’imagerie et de l’intelligence artificielle, plus spécifiquement de la radiomique, devrait permettre de mieux caractériser les sous-types tumoraux, leur risque de progression [83] et leurs potentielles réponses aux traitements [84]. Ils pourraient ainsi mieux orienter la prise en charge des tumeurs du rein.

	Le bilan d’extension

Le bilan d’extension standard repose sur la TDM thoracique et abdomino-pelvienne sans et avec injection, le balayage thoraco-abdomino-pelvien devant être réalisé au temps de la néphrographie artérielle. En cas de contre-indication absolue à l’injection d’un PCI, on pourra combiner une TDM thoraco-abdominale et pelvienne sans injection à une IRM abdominale sans et avec injection.

En cas de maladie métastatique, une imagerie cérébrale systématique (IRM ou TDM) et une scintigraphie osseuse si symptômes sont recommandées.

	Les classifications anatomiques

Différentes classifications morphométriques ont été décrites avec pour objectif d’aider le clinicien dans la planification opératoire et l’information apportée au patient en vue d’une chirurgie conservatrice [85]. Les plus anciennes sont les scores RENAL [61] et PADUA [86] mais sur les 10 dernières années, 16 autres classifications ont été décrites [87]. La très grande majorité des études disponibles sont de nature rétrospective. Les valeurs prédictives des scores RENAL et PADUA sont supérieures lorsque ceux-ci sont utilisés en catégoriel et en particulier pour l’estimation du risque de complications périopératoires globales ou majeures et la durée d’ischémie rénale. Leur intérêt majeur est de fournir une catégorisation objective des caractéristiques tumorales permettant une comparabilité de la littérature scientifique.

	Quels examens biologiques ?

Le bilan biologique standard d’une tumeur rénale localisée doit comprendre :

En cas de cancer métastatique, il faut y ajouter :

L’objectif de ce bilan est d’évaluer la fonction rénale, de déterminer les facteurs pronostiques de l’IMDC [88] (en situation métastatique), de dépister un éventuel syndrome paranéoplasique (anémie, polyglobulie, hypercalcémie, cholestase), de monitorer et dépister les contre-indications à l’immunothérapie [89, 90].

La technique de référence pour estimer le débit de filtration glomérulaire est le calcul de la clairance de la créatinine selon l’équation du Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2009 (CKD EPI). L’équation du CKD EPI est jugée plus performante que les méthodes de Cockroft/Gault et le MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [91]. Il existe cependant des situations pour lesquelles le calcul de la clairance de la créatininémie ne permet pas d’évaluer avec fiabilité la fonction rénale : les situations extrêmes de masse musculaire (obésité, cachexie), l’inhibition de la sécrétion du tubule rénal (trimethoprime et fenofibrate) et l’élimination extra-rénale de la créatinine par le microbiote (antibiothérapie à large spectre). Dans le bilan préopératoire, il est conseillé d’évaluer la fonction rénale séparée par une scintigraphie en cas d’insuffisance rénale ou de tumeurs bilatérales [92]. La réalisation d’une scintigraphie rénale au DMSA permet d’évaluer la fonction rénale relative de chaque rein, ce qui peut avoir une importance dans la stratégie chirurgicale de préservation du capital néphronique.

Des travaux récents ont mis en évidence la fiabilité de l’estimation de la fonction rénale par l’imagerie scanner au temps tardif avec une bonne corrélation avec la méthode standard de mesure de la clairance du iohexol [56].

	Diagnostic histologique

	La classification OMS 2022

Dans la dernière classification OMS 2022/5^e édition, les tumeurs rénales malignes de l’adulte ont été réparties en six groupes : les tumeurs à cellules claires, les tumeurs d’architecture papillaire, les tumeurs oncocytaires et chromophobes, les tumeurs des tubes collecteurs, les tumeurs avec altérations moléculaires et un groupe de nouvelles entités (Tableau I) [93].

Dans le groupe des tumeurs à cellules claires sont répertoriés le carcinome rénal à cellules claires qui reste le sous-type histologique le plus fréquent et la néoplasie kystique multiloculaire de faible potentiel de malignité qui est une tumeur macrokystique en imagerie et histologiquement, avec dans la paroi des kystes, des amas de cellules claires non atypiques mesurant moins de 1 mm, ce qui permet de différencier cette entité d’un carcinome rénal à cellules claires kystique [94, 95].

Pour les carcinomes papillaires du rein, les sous-types 1 et 2 ont disparu au profit du grade nucléolaire de l’ISUP. Cependant, compte tenu des essais cliniques en cours incluant les patients en fonction de ces 2 sous-types, il est recommandé de conserver les sous-types 1 et 2 le temps que ces essais soient clôturés. Par ailleurs, devant un carcinome d’architecture papillaire, d’autant plus qu’il est de haut grade, doivent être éliminés systématiquement un carcinome FH déficient par immunohistochimie (qui peut être associé à une léiomyomatose héréditaire nécessitant un conseil génétique) et un carcinome par translocation TFE3 par immunohistochimie et analyse cytogénétique en FISH [96].

Les tumeurs rénales encore en cours de démembrement correspondent aux tumeurs à cellules oncocytaires qui comportent toujours l’oncocytome et le carcinome chromophobe mais de nouvelles entités sont apparues dont le diagnostic repose sur l’analyse histologique et les marquages immunohistochimiques : les tumeurs oncocytaires de bas grade ou LOT, les tumeurs éosinophiles vacuolisées (anciennement tumeur oncocytaire de haut grade/HOT), et le carcinome solide et kystique à cellules éosinophiles. Ces tumeurs sont d’évolution le plus souvent indolente et peuvent être associées à des anomalies de la voie mTOR ou à des mutations des gènes TSC1/TSC2 [97, 98, 99].

Dorénavant, certains sous-types histologiques de carcinome du rein nécessitent une analyse moléculaire pour poser le diagnostic. Il s’agit surtout des carcinomes de la famille MITF : carcinome du rein avec translocation TFE3 ou TFEB et carcinome avec amplification TFEB. Ces carcinomes doivent être évoqués systématiquement devant une histologie particulière associant une architecture papillaire et solide avec des cellules claires et des cellules éosinophiles et ce d’autant plus que le patient est jeune de moins de 40 ans. Ce sont les carcinomes avec amplification TFEB qui sont les plus agressifs, de stade au moins pT3a au moment du diagnostic et qui évoluent vers des métastases dans plus de 2/3 des cas. Le diagnostic repose sur l’analyse immunohistochimique et surtout cytogénétique en FISH. Les autres sous-types histologiques associant une anomalie moléculaire spécifique sont le carcinome ELOC muté (anciennement TCEB1 muté) qui a un aspect de carcinome avec composante à cellules claires dissociées par un stroma léiomyomateux avec une mutation du gène ELOC/TCEB1  et en analyse cytogénétique FISH une monosomie 8. Les carcinomes SDHB mutés ou ALK réarrangés sont beaucoup plus rares comme le carcinome médullaire – entité très agressive qui s’observe surtout en cas de drépanocytose et qui ont la particularité d’être INI1/SMARCB1 déficient [100, 101, 102, 103, 104].

La classification OMS 2022 a fait apparaître un groupe de tumeurs le plus souvent de bon pronostic et qui ont la particularité d’avoir une composante kystique : les carcinomes tubulo-kystiques, les carcinomes associés à la maladie kystique acquise et les carcinomes solides et kystiques à cellules éosinophiles [93].

	Classification pTNM 2017

La classification pTNM de l’Union for International Cancer Control/UICC n’a pas été modifiée depuis 2017. Elle a été revue en 2019 par l’American Joint Commitee on Cancer/AJCC mais ces 2 classifications sont identiques (Tableau II) [105, 106, 107].

Compte tenu de l’avènement des immunothérapies en situation adjuvante, le pathologiste devra veiller à ne pas méconnaître un stade pT3a, qu’il s’agisse d’une infiltration de la graisse hilaire ou périrénale, des cavités pyéliques ou d’un thrombus dans la veine rénale ou de l’une de ses branches.

	Que doit comporter le compte rendu anatomopathologique ?

Pour tout cancer du rein, la conclusion du compte rendu anatomopathologique se doit de donner tous les éléments indispensables à l’évaluation pronostique et à la prise en charge du patient. Ces items ont été définis par la Société française de pathologie et l’Institut national du cancer (www.sfpathol.org/ ; www.e-cancer.fr/).

Une conclusion type pour un cancer du rein doit comporter les items suivants [108] :

Recommandation 5

	Facteurs histopronostiques

Les facteurs histopronostiques du cancer du rein décrits dans la classification OMS 2016 ont été repris dans l’OMS 2022. ll s’agit du sous-type histologique (les carcinomes du rein les plus agressifs étant les carcinomes médullaires, des tubes collecteurs et les carcinomes à cellules claires), le grade nucléolaire de l’ISUP, la présence d’une nécrose surtout lorsqu’elle est extensive (sauf dans les carcinomes papillaires de bas grade anciennement sous-type 1), le stade pTNM, la présence d’emboles vasculaires et surtout la présence d’une composante sarcomatoïde ou rhabdoïde [93, 109, 110].

La composante sarcomatoïde de grade nucléolaire 4 de l’ISUP correspond à une transition épithélio-mésenchymateuse, même en cas de présence minoritaire, au même titre que la composante rhabdoïde. Elle est associée à un mauvais pronostic si elle est décrite sur plus de 10 % de la tumeur. Elle a également un intérêt dans la prise en charge thérapeutique des patients puisqu’elle est associée à une moins bonne réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase et qu’elle serait associée à une meilleure réponse aux immunothérapies, avec le plus souvent une forte expression de PDL1 (Recommandation 5).

	Quand demander une consultation d’oncogénétique ?

Selon les recommandations 2020 du réseau INCA/Predir, une consultation d’oncogénétique doit être proposée si un des critères suivants est présent (Recommandation 5) :

	Quand demander une relecture Carare ?

Le réseau Carare (cancers rares du rein de l’adulte) est un réseau Inca labellisé de 2013 à 2018, actuellement en cours de relabellisation. Son objectif est de permettre une relecture histopathologique – grâce à un réseau national de pathologistes experts en tumeurs rénales – des cancers du rein survenant chez l’adulte jeune avant 40 ans, des cancers rares (tout carcinome du rein sauf les sous-types à cellules claires, chromophobes et papillaires) et les cancers métastatiques hors carcinome à cellules claires. Ce réseau repose, d’une part, sur le réseau UroCCR pour les données patients, et, d’autre part, sur le réseau national des pathologistes au nombre de 16 et qui couvre l’ensemble des régions de France. Depuis fin 2022, il existe une eRCP Carare accessible à tout praticien qui souhaite discuter de dossier compliqué et/ou de la prise en charge d’un cancer du rein que ce soit sur le plan chirurgical ou oncologique. Ces eRCP ont lieu tous les 15jours le mercredi à 17h30 et sont animés par 2 oncologues, 2 urologues membres du bureau du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie (AFU) pour les cancers du rein et 2 pathologistes, tous experts en pathologie tumorale rénale. L’inscription des cas peut se faire jusqu’à 24 heures avant la date de la eRCP avec une inscription via le site Internet Pulsy {carare@icans.eu}. L’affichage des dates de la eRCP et la procédure d’inscription peuvent se retrouver sur les sites du GETUG {groupe-detude-des-tumeurs-urogenitales-getug/} et de Carare {www.carare.fr/} (Recommandation 5).

	La place de la biopsie

	Technique

La biopsie peut être faite sous anesthésie locale, en ambulatoire, sous guidage échographique ou scanographique. Le CCAFU conseille d’utiliser une aiguille 16–18G de type coaxial pour prévenir le risque de dissémination tumorale, d’éviter de biopsier en zone nécrotique et d’effecteur au minimum deux prélèvements.

Il est recommandé de suspendre les traitements antiagrégants et les traitements anticoagulants et de réaliser un bilan d’hémostase et de coagulation avant biopsie.

La cytoponction n’est pas performante et n’est plus conseillée [116].

Les biopsies doivent être fixées dans le formaldéhyde tamponné à 4 % qui permet l’analyse histologique, la FISH et les séquençages génétiques. Un conditionnement non fixé en vue d’une congélation est recommandé pour les tumeurs du rein de l’enfant mais la congélation est optionnelle pour les tumeurs du rein de l’adulte.

	Performance diagnostique

En 2016, deux revues systématiques de la littérature ont évalué les performances de la biopsie rénale [116, 117] :

Le diagnostic d’oncocytome sur une biopsie est difficile. La corrélation entre la biopsie et la pièce opératoire quand la biopsie conclue à un oncocytome rénal varie de 65 % à 91 % selon les séries [118, 119, 120]. Les discordances biopsie/pièce d’exérèse dans le diagnostic d’un oncocytome rénal concernent essentiellement d’autres tumeurs du groupe oncocytaires (18 à 26 % de carcinome chromophobe, tumeur hybride, HOT), plus rarement un carcinome à cellules claires (3 % à 13 %) [118, 119, 120, 121].

Pour la détermination du grade nucléaire, la performance de la biopsie rénale allait de 43 % à 93 %. Pour les tumeurs rénales<4cm, la concordance du grade était de 86 % avec une classification simplifiée haut/bas grade. Dans la majorité des cas, l’erreur de grade consistait en une sous-estimation par rapport à la pièce opératoire [122, 123].

Le taux de biopsies non contributives était hétérogène et pouvait aller de 10 % à 20 %. Les principaux facteurs prédictifs de biopsie non contributive sont la distance peau-tumeur et la taille tumorale [124].

En cas de biopsie non contributive, une nouvelle biopsie était contributive dans plus de 90 % des cas avec un diagnostic de tumeur maligne dans la majorité des cas [125, 126].

	Complications

Les complications sont rares (2 à 5 %) et sont principalement de faible grade selon Clavien-Dindo [124, 127]. La complication la plus fréquente est l’hématome, qui survient précocement en post-biopsie et qui ne nécessite pas de prise en charge spécifique le plus souvent [128].

Les complications majeures qui nécessitent une intervention (telle qu’embolisation, drainage pneumothorax) concernent 0,4 à 2 % des biopsies[116, 124, 129].

Une surveillance clinique d’au moins une heure après biopsie est donc conseillée.

L’ensemencement tumoral sur le trajet de la biopsie est exceptionnel et peut se manifester tardivement sous forme d’une récidive sur le trajet de ponction [130, 131].

	Place de la biopsie dans les petites tumeurs

Pour les tumeurs≤4cm, la contribution diagnostique de la biopsie est de 90 % [123, 132]. Les sensibilités et spécificité pour le diagnostic de malignité sont>95 %. La concordance pour le sous-type histologique est de 96 % et de 87 % pour le grade [125]. Les séries de biopsies pour petite masse rénale rapportent jusqu’à 30 % de pathologie bénigne [133]. La réalisation d’une biopsie tumorale diminue le taux de chirurgie pour tumeur bénigne jusqu’à 50 %, le plus souvent au bénéfice de la surveillance active [127, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143]. Cependant, plusieurs enquêtes de pratiques auprès des urologues rapportent que la biopsie tumorale est réalisée pour moins de 20 % des tumeurs du rein localisées [134, 144, 145, 146, 147]. Enfin, la réalisation d’une biopsie avant néphrectomie partielle ne semble pas augmenter la difficulté technique de la chirurgie, ni le risque de marges chirurgicales positives ou de complications postopératoires [148, 149].

	Quelles indications ?

La pratique de la biopsie est très variable en France. Il y a de plus en plus de questionnements sur le caractère « médico-légal » de la biopsie qui pourrait éviter un certain nombre d’exérèses de tumeurs bénignes [127, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141].

La position du CCAFU (avis expert) est de proposer une biopsie dans les situations suivantes (Recommandation 6, Figure 1) :

La position du CCAFU (avis expert) est de ne pas proposer une biopsie dans les situations suivantes :

	Traitement des petites tumeurs du rein T1a (≤4cm)

	Place de la néphrectomie partielle (NP)

La NP est la technique chirurgicale de référence des petites masses rénales. Elle doit répondre à trois impératifs : le contrôle oncologique, la préservation de la fonction rénale et la limitation des complications périopératoires (Recommandation 7).

Plusieurs études ont mis en évidence un contrôle oncologique équivalent en cas de NP ou de néphrectomie totale [150, 151]. Après NP pour une tumeur T1a, la survie sans récidive à 5 ans est>95 % [152, 153]. Une marge chirurgicale positive augmente le risque de récidive locale mais ne semble pas avoir d’impact sur la survie spécifique [154, 155]. En cas de marge chirurgicale positive, il est recommandé de faire une simple surveillance par des examens d’imagerie réguliers. La totalisation immédiate par néphrectomie n’est pas nécessaire [156, 157]. En cas de tumeur agressive de haut grade et/ou de marge positive importante, une totalisation peut être discutée en RCP. Le traitement d’une récidive locale a été peu évalué. On peut faire une néphrectomie élargie, une seconde néphrectomie partielle ou un traitement ablatif en fonction du délai d’apparition de la récidive, du type histologique et du grade [157, 158]. L’étude RePart publiée en 2022, rapporte l’intérêt des ablathermies pour le traitement des récidives locales après néphrectomie partielle. Comparativement au traitement de rattrapage chirurgical, ces techniques percutanées permettent une meilleure préservation de la fonction rénale et une moindre morbidité [159].

La NP permet une préservation optimale du parenchyme rénal ce qui limite l’altération de la fonction rénale [160]. Cette préservation fonctionnelle permet de diminuer le risque d’évènements cardiovasculaires et pourrait augmenter la survie globale par rapport à la NT [161, 162, 163]. La préservation rénale est également associée à un impact psychologique positif et à une meilleure qualité de vie [164].

L’impact de la durée d’ischémie sur la dégradation de la fonction rénale est discuté. L’ischémie rénale pourrait avoir un effet plus délétère chez les patients atteints d’insuffisance rénale préexistante [165]. Les données de la littérature sont contradictoires mais il est conseillé de limiter la durée de clampage du pédicule rénal à moins de 25min [166, 167, 168]. Les techniques sans clampage ou avec clampage sélectif réduisent le risque de dégradation de la fonction rénale postopératoire précoce mais n’ont pas fait la preuve d’une meilleure préservation rénale à long terme par rapport à un clampage total<25minutes [169, 170, 171, 172, 173].

Peu d’études évaluent les différentes techniques de reconstruction mais certains auteurs suggèrent que les techniques sans rénorraphie (dites « sutureless ») pourraient entraîner une moindre diminution du DFG en postopératoire immédiat sans mettre en évidence de différence en termes de DFG en postopératoire tardif, de morbidité ou de résultats oncologiques [174, 175].

La préservation du parenchyme rénal sain apparaît être le facteur le plus important du maintien de la fonction rénale [166, 168, 176]. Les techniques d’énucléation tumorale conservant une marge minimale de tissu sain ne semblent pas accroître le taux de récidive locale mais leur apport pour préserver la fonction rénale est incertain [177, 178].

La NP a une morbidité significative qui est d’environ 20 % dans la littérature. Les deux complications les plus redoutées sont le saignement secondaire (faux-anévrysme) et la fistule urinaire [179]. Le taux de complications graves après NP peut atteindre 11 %. Le risque de complications est influencé par de nombreux facteurs : la complexité tumorale, l’âge, les comorbidités, l’expérience du chirurgien, le volume du centre, la voie d’abord [180, 181, 182]. L’étude prospective française RoPAN [183] publiée en 2023, évalue les complications tardives après néphrectomie partielle robot-assistée. Environ 10 % des patients sont concernés dans la première année suivant la chirurgie. Il s’agit principalement de complications vasculaires, infectieuses et pariétales survenant au cours des 3 premiers mois.

Quelle que soit la voie d’abord (ouverte vs laparoscopie vs robot-assistance) de la NP, il n’existe pas de différence en termes de survie spécifique et de survie globale [184, 185].

Comparée à la voie ouverte, la laparoscopie diminue les pertes sanguines et la durée de séjour. À l’inverse, les durées opératoires et d’ischémie sont plus longues. Les complications postopératoires et la fonction rénale à long terme sont similaires [185, 186, 187]. Certaines équipes proposent une embolisation préopératoire des tumeurs pour faciliter le geste opératoire et diminuer les complications postopératoires [188]. Comparée à la voie ouverte, la laparoscopie robot-assistée apparaît supérieure en termes de pertes de sanguines, de durée de séjour, de complication et de durée d’ischémie. Le taux de marges positives et la fonction rénale résiduelle sont similaires [189, 190, 191]. Cette diminution de la morbidité permet de proposer, pour des patients sélectionnés, des prises en charge en ambulatoire [192, 193]. Comparée à la voie laparoscopique, la voie robot-assistée a un avantage en termes de durée d’ischémie et de conversion par voie ouverte [184, 194]. Il existe également un bénéfice en termes de taux de conversion vers une NT notamment pour les tumeurs complexes et hilaires [185, 195].

L’assistance robotique couplée aux techniques de modélisation tridimensionnelle permet le développement de la chirurgie guidée par l’image et son intérêt est en cours d’évaluation. Une étude française (UroCCR-51) rapporte une amélioration globale du geste chirurgical (trifecta) [196].

Une étude prospective multicentrique observationnelle n’a pas mis en évidence de différence significative entre NP transpéritonéale vs NP rétropéritonéale en termes de complications postopératoires, de marges chirurgicales positives et de résultats fonctionnels (DFG). La durée opératoire plus courte et les complications peropératoires moins fréquentes étaient en faveur de la voie transpéritonéale [197].

Une étude prospective faite en 2010 en France au sein d’institutions hospitalières, universitaires et libérales avait suggéré un effet centre de la NP avec une augmentation de la morbidité et du taux de marges positives dans les centres de moindre volume [198]. Une étude du CCAFU a également mis en évidence de meilleurs résultats dans les centres de haut volume concernant la NP robotique [199]. S’il nous apparaît délicat de faire des recommandations sur un éventuel seuil, le CCAFU encourage les équipes à s’organiser de façon à ce que l’activité de NP soit concentrée sur quelques chirurgiens experts en fonction du volume d’activité.

	Place de la néphrectomie totale (NT)

La NT n’est pas recommandée en première intention pour les petites tumeurs du rein. Elle peut être proposée en cas de rein non fonctionnel, de suspicion de tumeur localement avancée (T3a) ou de complexité importante. En cas de tumeur jugée trop complexe, il est conseillé de demander l’avis d’un centre expert avant de réaliser une NT.

Les résultats oncologiques des différentes voies d’abord sont équivalents [200, 201]. La laparoscopie est associée à une durée d’hospitalisation plus courte, une diminution de la consommation d’antalgiques et une diminution du saignement opératoire [202]. Les voies d’abord laparoscopiques transpéritonéale ou rétropéritonéale ont des résultats oncologiques et de qualité de vie équivalents [203]. Très peu d’études comparent la technique robot-assistée et la laparoscopie standard dont les résultats semblent équivalents [204].

	Place du traitement ablatif (TA) percutané

Les petites tumeurs rénales peuvent être traitées par traitement ablatif (TA). Une biopsie de la lésion est requise auparavant. Il existe différentes techniques de TA :

Un TA peut être proposé comme une option aux patients dont la tumeur peut être traitée de façon complète. Les résultats techniques et fonctionnels à long terme des TA sont bons [205, 206, 207]. Il n’existe pas d’étude randomisée comparant TA vs NP et les études rétrospectives publiées ont de nombreux biais [208]. Plusieurs études rétrospectives suggèrent néanmoins un contrôle oncologique local après TA inférieur à celui de la NP [206, 209, 210]. Les TA semblent permettre une meilleure préservation de la fonction rénale comparativement à la NP [211, 212, 213, 214] ainsi que des taux de complications globales ou majeures inférieurs pour les TA par rapport à la NP [215, 216, 217].

Il n’existe pas d’étude randomisée comparant les deux techniques. Toutes les recommandations se basent sur des études rétrospectives comportant de nombreux biais méthodologiques. Une méta-analyse de 26 études et de 11 revues systématiques a été publiée par le groupe des recommandations sur le cancer du rein de l’EAU [208]. Elle conclut que le niveau de preuve concernant les TA est très faible, les données actuelles ne permettant pas de tirer des conclusions quant à leur efficacité clinique par rapport à la NP et qu’il est ainsi difficile dans ce contexte d’établir des recommandations. Le CCAFU recommande d’informer les patients sur le fait que les TA permettent de bons résultats oncologiques même s’ils semblent inférieurs à ceux de la NP mais que les données à long terme sont encore incertaines (Recommandation 8).

	Place de la radiothérapie stéréotaxique ablative

La radiothérapie stéréotaxique ablative a été évaluée comme une option thérapeutique chez des patients inopérables ou dont la chirurgie est considérée à haut risque de complications atteints de tumeurs cT1a et cT1b [218, 219]. Elle a l’avantage d’être non invasive et de ne pas nécessiter d’anesthésie.

Il n’existe pas de consensus sur la dose et le nombre optimal de fractions, les modalités de délivrance étant variables selon les séries (26–60Gy en 1, 3 ou 5 fractions) [218, 219, 220, 221]. Les recommandations IROCK (International Radiosurgery Oncology Consortium for Kidney) suggèrent néanmoins des doses de 25 à 26Gy en une seule fraction pour les tumeurs de moins de 4cm [222].

Plusieurs études rétrospectives observationnelles, incluant principalement des tumeurs cT1, avec des suivis médians compris entre 16 et 34 mois, rapportent des contrôles locaux entre 90 et 97,2 % et des survies prolongées [218, 219, 220, 223, 224, 225, 226]. L’étude prospective observationnelle FASTRACK II a évalué les résultats oncologiques de la radiothérapie stéréotaxique chez 77 patients inopérables, avec une fonction glomérulaire>30mL/min, atteints de tumeur du rein localisée de moins de 10cm dont 23 avaient des tumeurs de moins de 4cm sans contact avec l’intestin (organe à risque). La dose recommandée était de 26Gy en une fraction pour les tumeurs de moins de 4cm et de 42Gy en 3 factions pour les tumeurs plus volumineuses. L’âge médian des patients inclus était de 77 ans. Les résultats oncologiques à 48 mois de suivi retrouvaient un taux de contrôle local de 100 %. Le taux de toxicités de grade 3 dans cette étude était de 10 %, essentiellement des douleurs et des nausées/vomissements [227]. Le retentissement sur la fonction rénale semble modéré avec une diminution du DFG estimée entre 5 et 17mL/min dans les années suivant la radiothérapie et une stabilisation de la perte de fonction rénale au bout de 2 ans de suivi [221, 228]. Après radiothérapie stéréotaxique, globalement, les toxicités apparaissent modérées, principalement de grade 1 (fatigue, nausées, douleurs thoraciques ou dorsales, diarrhée ou gastrite) avec 0 à 9 % de grade 3–4 [218, 219, 221]. Cette modalité de traitement apparaît donc intéressante pour les patients fragiles, avec des comorbidités ou sous anticoagulants chez qui un traitement plus invasif (chirurgie ou TA) serait contre-indiqué [229].

Il reste néanmoins nécessaire d’obtenir davantage de preuves à partir d’études prospectives avec un suivi plus long pour valider cette indication en situation élective. Enfin, la définition de la réponse à la radiothérapie stéréotaxique doit être mieux codifiée.

Recommandation 9

	Place de la surveillance active

La surveillance active (SA) se définit comme la surveillance d’un patient atteint d’une petite tumeur du rein par des examens cliniques et d’imagerie répétés (échographie, TDM ou IRM). Une sortie de la surveillance active, et donc un traitement, peuvent être proposés en cas de progression clinique (augmentation de volume ou tumeur devenant symptomatique). Elle doit être différenciée de l’abstention/surveillance qui consiste en une surveillance clinique seule chez les patients avec une espérance de vie limitée ou non opérable en raison de leurs comorbidités avec pour objectif un traitement symptomatique exclusif. Les séries de SA rapportent une croissance lente et majoritairement linéaire des tumeurs du rein avec des croissances tumorales moyennes variant entre 0,09 et 0,37cm par an [230, 231, 232, 233]. Il ne semble pas exister de différence de vitesse de croissance tumorale entre tumeurs bénigne et maligne [231]. Une série rapporte une croissance plus rapide des carcinomes à cellules claires comparés aux carcinomes tubulo-papillaires de type 1 (0,25 vs 0,02cm/an ; p <0,001) mais doit être interprétée avec précaution en raison du faible nombre de CTP de type 1 inclus et de leur grande variabilité de vitesse de croissance [234]. Dans les principales séries de petites tumeurs observées, 20 à 30 % des tumeurs n’évoluaient pas et 10 à 20 % des tumeurs avaient une croissance rapide supérieure à 0,5cm/an. La majorité des études incluait à la fois des tumeurs solides et kystiques. Il a également été décrit que la vitesse de croissance des petites masses rénales était plus rapide passée le seuil de 3cm de plus grand diamètre [235].

La survenue d’une progression métastatique chez les patients sous surveillance pour une tumeur de moins de 4cm varie de 0 à 6 % (jusqu’à 7 ans de suivi) [231, 233, 235, 236, 237, 238, 239]. Dans la grande majorité des cas, les patients surveillés n’avaient pas eu de biopsie. Il a été identifié qu’une taille tumorale élevée et une vitesse de croissance rapide étaient associées à une augmentation du risque de progression locale et métastatique [235].

Le principal registre multicentrique du DISSRM a étudié la faisabilité de la SA pour les tumeurs≤4cm et a rapporté des survies globales (92 % vs 75 % ; p =0,06) et spécifique (99 % vs 100 % ; p =0,3) à 7 ans similaires entre les patients traités d’emblée (par NP ou TA) et ceux initialement surveillés [240]. L’actualisation de ces données à 7 ans confirme la faisabilité de la SA avec des survies spécifiques similaires entre NP et SA. Dans cette série, la préservation de la fonction rénale était supérieure chez les patients sous SA et la tolérance psychologique était identique dans les 3 groupes (NP, TA, SA) [238].

En termes de qualité de vie, la SA était associée à un état de santé physique inférieur (mais il s’agissait dès l’inclusion de patients plus âgés et plus comorbides) et une anxiété supérieure par rapport à des patients pris en charge par une intervention immédiate (chirurgie ou traitement ablatif) [241, 242, 243].

Bien que la surveillance active ait été initialement réservée aux patients âgés ou avec comorbidité, les données récentes suggèrent que cette prise en charge est également sûre chez des patients plus jeunes. Les données du registre DISSRM ont démontré qu’il n’y avait pas de différence en termes de survie spécifique au cancer et de survie globale chez les patients âgés de moins de 60 ans pris en charge par un traitement définitif (n =156) ou par une surveillance active (n =68). Le taux de progression vers un traitement définitif était plus faible chez les patients qui avaient une tumeur de moins de 2 cm que chez ceux qui avaient une tumeur de 2 à 4cm (15,1 % contre 33,3 %) [237].

Les modalités de suivi dans les différentes cohortes de surveillance active étaient hétérogènes, autant sur le type d’imagerie (IRM, TDM, échographie) que le rythme de suivi. La pratique d’une biopsie tumorale à l’inclusion n’était pas systématique. Enfin, il n’existait pas de consensus pour l’imagerie thoracique. Dans les études, les patients étaient suivis par une imagerie abdominale tous les 3 à 6 mois pendant la première année, puis tous les 6 à 12 mois si la lésion restait stable. Une imagerie du thorax à l’inclusion et annuelle était proposée.

La biopsie n’est pas obligatoire pour proposer la SA mais doit être envisagée lorsque le résultat peut modifier la prise en charge du patient (cf. chapitre 4 – La place de la biopsie).

À partir des données d’études prospectives observationnelles historiques, il a été proposé d’interrompre la SA et de proposer un traitement en cas de vitesse de croissance supérieure à 0,5cm par an, de patient symptomatique ou de tumeur supérieure à 4cm (Recommandation 10).

	Choix du traitement

Le choix du traitement des petites tumeurs proposé au patient est principalement fonction de son espérance de vie et de la taille de la tumeur. Chez les patients à espérance de vie limitée, une surveillance simple basée sur la clinique peut être proposée. Pour les tumeurs de moins de 2 cm, une surveillance active avec traitement différé si nécessaire est une option thérapeutique à privilégier particulièrement chez les patients âgés avec de nombreuses comorbidités. Pour les tumeurs de plus 3cm, le traitement de référence reste la néphrectomie partielle (Figure 2).

	Traitement des tumeurs du rein localisées>4cm

	Place de la néphrectomie partielle (NP)

Pour les tumeurs cT1b, la NP est non inférieure en termes de survie spécifique à la NT [150, 162, 244, 245, 246]. Il n’existe qu’une seule étude prospective, arrêtée prématurément, ayant mis en évidence une non infériorité de la NP par rapport à la NT pour des tumeurs localisées de moins de 5cm [151].

Pour les tumeurs cT2, les niveaux de preuve des études concernant le traitement chirurgical optimal est très limité. Les études rétrospectives comparant NP et NT mettent en évidence une tendance en faveur de la NP en termes de survie et de résultats fonctionnels mais avec des pertes sanguines plus élevées et des taux de complications supérieurs [245, 247, 248]. Une étude multicentrique récente a mis en évidence un bénéfice de la NP vs NT en termes de survie spécifique et globale avec une médiane de suivi de 102 mois [249].

Pour les tumeurs pT3a, trois études rétrospectives ont rapporté le suivi des patients avec des tumeurs initialement cT1 et cT2 requalifiées en pT3a sur l’analyse anatomopathologique postopératoire. Les résultats étaient divergents avec deux études mettant en évidence des résultats oncologiques comparables entre NP et NT [250, 251]. Une troisième étude a mis en évidence qu’un stade pT3a après NP était associé à une survie sans récidive plus courte [252]. Une méta-analyse récente incluant 1278 patients dans le groupe NP et 2113 patients dans le groupe NT avec une tumeur pT3a n’avait pas mis en évidence de différence de survie spécifique entre les deux traitements [253].

La complexité de la tumeur peut être évaluée par les scores morphométriques (RENAL score, PADUA score, C-Index, etc.). Ces scores pourraient avoir un intérêt pour prédire l’altération de la fonction rénale et le pronostic en cas de tumeur>7cm [254, 255, 256]. Une augmentation de la taille et de la complexité tumorale est associée à une augmentation du risque de tumeur pT3a et de récidive locale [251, 252, 257].

La voie d’abord laparoscopique robot-assistée semble diminuer la morbidité de la NP pour les tumeurs>4cm. Elle est associée à moins de saignements, moins de complications, une durée d’hospitalisation plus courte que la chirurgie ouverte [258, 259], moins de conversions chirurgicale, moins d’ischémie chaude et moins d’altération de la fonction rénale que la laparoscopie standard [194, 260]. La morbidité périopératoire reste comparable à celle de la NT au sein de centres experts [258, 259, 261].

	Place de la néphrectomie totale (NT)

Aucun essai contrôlé randomisé n’a comparé les données oncologiques de la NT laparoscopique à la NT ouverte. Une étude comparative rétrospective a mis en évidence un avantage en termes de survie globale dans le groupe de NT mini invasive par rapport à la voie ouverte, ainsi qu’en termes de durée d’hospitalisation, de taux de réadmission et de taux de mortalité à 30jours et 90jours [262]. Des revues systématiques rétrospectives et une étude prospective non randomisée ont mis en évidence des résultats oncologiques comparables même en cas de tumeurs localement avancées [202204263, 204, 263], avec une plus faible morbidité et des durées d’hospitalisation plus courtes [164, 201, 263, 264].

Dans une méta-analyse incluant 1832 patients, la NT robot-assistée était non inférieure à la laparoscopie standard en termes de résultats périopératoires et de complications [265]. D’autres études rétrospectives ont confirmé des résultats oncologiques comparables aux autres voies d’abord [266, 267] mais avec un surcoût significatif [268].

Une seule étude prospective non randomisée a comparé la NT avec ou sans surrénalectomie ipsilatérale. La localisation au pôle supérieur de la tumeur n’était pas prédictive d’un envahissement de la surrénale. Il n’existait pas de différence significative en survie globale à 10 ans [269]. Il n’est pas nécessaire de faire une surrénalectomie sauf en cas d’envahissement de contiguïté décelé lors de l’intervention ou d’anomalie évocatrice de lésion secondaire sur l’imagerie préopératoire [269, 270].

Les indications et les limites chirurgicales du curage ganglionnaire associé à la NT restent controversées [270, 271, 272]. Une large étude rétrospective multicentrique publiée en 2018 a analysé les données de 2722 patients. La lymphadénectomie associée à la NT n’améliorait pas les résultats oncologiques en termes de survie sans progression, spécifique et globale [273]. Une analyse rétrospective de la base de données SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) portant sur plus de 9000 patients n’a pas mis en évidence d’effets d’une lymphadénectomie étendue (eLND) sur la survie spécifique des patients cN0 [274]. Une seule étude randomisée évaluant le bénéfice clinique d’un curage associé au traitement chirurgical d’une tumeur du rein a été publié. Cette étude de l’EORTC n’a pas mis en évidence de bénéfice au curage ganglionnaire pour les patients cN0 et conclue à un intérêt de stadification uniquement [275]. A contratrio, dans une méta-analyse concernant 1983 patients l’ intérêt du curage ganglionnaire a été prouvé en termes de survie spécifique en cas de tumeurs avec des facteurs de mauvais pronostic tel que la présence de variants sarcomatoïdes ou un volume tumoral important, sans augmentation de la morbidité de la NT [271].

	Embolisation des tumeurs cT2

Il n’y a pas de bénéfice à réaliser une embolisation de l’artère rénale avant NT [276]. L’embolisation peut se discuter en cas de symptômes (hématurie, douleurs) chez des patients non éligibles à la chirurgie [277].

	Place de techniques thermo-ablatives (TA)

Plusieurs études rétrospectives ont rapporté le résultat des TA pour des tumeurs de plus de 4cm, les durées de suivi sont courtes et les résultats discordants en termes de morbidité et de contrôle oncologique [209, 213, 278, 279, 280, 281, 282]. Une analyse de 5763 patients issus de la base SEER a mis en évidence un risque de mortalité spécifique multiplié par 2,5 en comparaison à la NP pour les cT1b traités par thérapie ablative [210].

	Place de la radiothérapie stéréotaxique ablative

Certaines études suggèrent que les lésions cT1b peuvent être traitées efficacement. Une étude rétrospective du consortium IROCK incluant 95 patients traités par radiothérapie stéréotaxique pour des carcinomes rénaux cT1b avec un suivi médian de 2,7 ans a mis en évidence un échec du contrôle local de 2,9 % et une survie sans progression à 4 ans de 64,9 %, sans toxicité de grade≥3 rapportée [283]. Dans l’étude prospective observationnelle FASTRACK II, 47 patients inopérables avaient des tumeurs localisées supérieures à 4cm et inférieure à 10cm. Chez ces patients, le contrôle local (évalué radiologiquement sur la taille tumorale) était de 100 % avec 48 mois de suivi médian [227]. Les modalités de traitement recommandées par le consortium pour les tumeurs>4cm sont de 35 à 45Gy en 3 fractions ou 40 à 50Gy en 5 fractions [221, 222, 228] (Recommandation 11).

	Traitement d’un cancer du rein localement avancé

	Définition du cancer du rein localement avancé

Les cancers du rein localement avancés sont ceux qui ne sont ni intra-capsulaires (pT1, pT2), ni métastatiques (M1). Cette définition n’inclue pas formellement de critère de taille tumorale. Les séries récentes de chirurgie rapportent de 4 à 15 % de reclassification des tumeurs localisées≤cT2 en pT3a par l’histologie définitive [284, 285, 286] Cette restadification≥pT3a était associée à des résultats oncologiques défavorables en termes de récidive et survie globale par rapport aux tumeurs≤pT2 [284, 285, 286]. Au sein du groupe pT3a, il semble exister des différences pronostiques avec un pronostic plus défavorable par envahissement de la veine rénale ou d’une branche segmentaire, versus l’envahissement de la graisse sinusale ou de la graisse périrénale qui semblent avoir la même valeur pronostique [287]. Les séries contemporaines de tumeur associée à un thrombus cave (T3b et T3c) confirment la valeur pronostique de la classification TNM avec un pronostic significativement corrélé au niveau infra versus supra-diaphragmatique du thrombus tumoral [288, 289].

	Les principes de la néphrectomie élargie

La chirurgie dans cette situation est en intention curative de traiter. L’objectif principal quelle que soit la technique est d’obtenir des marges chirurgicales négatives [290]. La voie d’abord standard pour les tumeurs du rein localement avancées est la voie ouverte. Plusieurs séries rapportent la faisabilité de la voie d’abord laparoscopique ou laparoscopique robot-assistée avec des résultats périopératoires favorables pour des cas sélectionnés. La voie mini-invasive est possible sous réserve que l’on puisse obtenir des marges d’exérèse saines [291, 292, 293].

L’intérêt du curage ganglionnaire lors d’une néphrectomie a été évalué dans un essai prospectif randomisé de phase III. Le curage réalisé dans cette étude était un curage dit « étendu » (du diaphragme à la bifurcation aortique, péri-aortique à gauche, latéro-cave+pré-cave+inter-aortico-cave à droite). Cet essai n’a pas mis en évidence de bénéfice oncologique à un curage systématique. En l’absence d’adénomégalie vue en tomodensitométrie préopératoire ou constatée en peropératoire, le risque d’atteinte microscopique ganglionnaire était de 4 %. Une limite de cette étude est qu’elle n’a inclus que 28 et 30 % de tumeurs localement avancée T3-T4 [294]. Même dans des séries de tumeurs du rein à haut risque de récidive, le taux de pN+ est de 4 à 6 % [294, 295, 296, 297]. Enfin chez les patients cN+, il est rapporté jusqu’à 58 % d’hyperplasie réactionnelle sans envahissement tumoral, en particulier dans les cas de volumineuse tumeur, de nécrose tumorale et/ou de thrombus tumoral [298].

Un curage ganglionnaire est recommandé en cas d’adénopathies palpables ou identifiées sur l’imagerie préopératoire [299, 300]. En l’absence d’adénopathie identifiée, l’utilité oncologique ou d’évaluation du stade tumoral n’est pas démontrée. En cas d’atteinte ganglionnaire avérée, le taux de survie après néphrectomie est de 10 à 45 % à 5 ans et on retient essentiellement un rôle de stadification au curage [297, 300].

	Quelle place pour les traitements néoadjuvants ?

Lorsqu’un traitement médical est utilisé en néo-adjuvant, il est observé une réponse au niveau de la tumeur primitive de 9 à 28 % avec une thérapie ciblée anti-angiogénique et jusqu’ 35 % de réduction du volume tumoral avec une immunothérapie [301, 302, 303, 304, 305, 306, 307]. Dans le cas d’un thrombus cave tumoral, un traitement systémique préopératoire est associé à une diminution de la hauteur du thrombus jusqu’à 35 % [308, 309].

À ce jour une stratégie néo-adjuvante ne peut être envisagée que dans le cadre d’essais cliniques ou discutée en RCP au cas par cas [310]. En effet le niveau de preuve est faible, l’impact sur la technique chirurgicale paraît limité et le bénéfice oncologique n’est pas démontré [311].

	Situations particulières

L’envahissement des organes de voisinage est difficile à prédire [312]. De nombreux patients cT4 sont sur-stadifiés et peuvent bénéficier d’une résection chirurgicale. La survie à ce stade est inférieure à 10 % à 5 ans, et l’existence de marges négatives est un facteur pronostique important [313, 314, 315].

Actuellement, la chirurgie d’exérèse est le traitement de référence des tumeurs du rein avec thrombus quel que soit le niveau du thrombus, sous réserve des conditions suivantes : que la tumeur et le thrombus soient techniquement résécables en marge saine et que le bilan d’extension soit non équivoque (cM0) [316, 317]. L’atteinte ganglionnaire cN+ au bilan d’extension n’est pas nécessairement un frein à la chirurgie [316]. En effet, jusqu’à 50 % des tumeurs du rein stadifiées cN+ s’avèrent être finalement pN0, la nécrose tumorale et la présence d’un thrombus veineux étant précisément des facteurs associés à une hyperplasie ganglionnaire réactionnelle sans envahissement tumoral [298].

On rappelle qu’aucune imagerie métabolique n’est recommandée dans le bilan préopératoire d’une néphrectomie, même dans le cas d’une tumeur associée à un thrombus cave [316]. Enfin aucune stratégie impliquant un traitement systémique avant chirurgie, qu’il s’agisse d’un TKI seul, une immunothérapie ou une association immunothérapie-TKI n’a démontré d’impact significatif et reproductible pour diminuer le stade du thrombus, faciliter la chirurgie ou améliorer le pronostic oncologique [316, 318, 319].

Le bilan d’opérabilité pourra être lui aussi un frein à la chirurgie, en particulier pour les patients les plus fragiles, car la chirurgie du thrombus est associée à un taux de mortalité>90jours qui va jusqu’à 20 % et un taux de complication qui augmente avec le niveau du thrombus [320]. Le bilan d’opérabilité doit être adapté à la difficulté attendue de la chirurgie et le type de clampage de la VCI : pour les cas les plus simples de thrombus de niveau I, un clampage partiel ou total mais bref de la veine cave inférieure juxta-rénale est suffisant ; un clampage du hile hépatique et des veines sus-hépatiques est nécessaire pour les cas les plus complexes de thrombus niveau 3 à 4, voire dans certains cas de niveau 4 une chirurgie à cœur battant et circulation extra-corporelle. En cas de thrombus de niveau élevé, la présence d’une perturbation du bilan hépatique doit faire évoquer en priorité un syndrome de Budd-Chiari ou obstruction des veines sus-hépatiques [320].

La technique chirurgicale est d’abord déterminée par le niveau supérieur du thrombus, puis par le risque d’envahissement de la paroi de la VCI. Le plus souvent, l’infiltration de la paroi cave et l’adhérence du thrombus ne peuvent être que suspectées en préopératoire. Seule la présence d’un signal tumoral traversant la paroi cave en IRM permet d’attester formellement d’un thrombus adhérent qui nécessitera une exérèse voire un remplacement prothétique de la VCI [321, 322, 323]. La tomodensitométrie avec injection et l’IRM ont une performance diagnostique globalement similaire sur le risque d’envahissement de la paroi cave et les signes radiologiques les plus souvent pris en compte sont : le diamètre maximal du thrombus>4cm et le diamètre du thrombus a l’ostium de la veine rénale [324]. De nouvelles techniques d’imagerie dynamique permettent d’évaluer l’adhérence du thrombus à la paroi cave mais elles sont en cours d’évaluation. La présence d’une thrombose fibrino-cruorique de la VCI sous l’émergence du thrombus ou dans les vaisseaux iliaques et un envahissement des veines lombaires par le thrombus, sont des facteurs de mauvais pronostic oncologique.

La mise en place d’une anticoagulation au moment du diagnostic et jusqu’à la chirurgie est un sujet qui fait débat. L’intérêt d’une anticoagulation préventive versus curative est en cours d’investigation. Dans la situation d’une tumeur rénale localement avancée avec thrombus cave, une anticoagulation préventive semble un compromis raisonnable (avis d’expert).

La chirurgie du thrombus cave est une urgence oncologique, la progression du niveau du thrombus étant une préoccupation majeure dans la planification de la chirurgie en particulier pour les thrombus de niveau élevé. Il est donc recommandé de recontrôler le niveau du thrombus en imagerie ainsi que le bilan hépatique dans les 24–48heures qui précèdent la chirurgie. L’apparition d’une anomalie du bilan hépatique témoigne d’une obstruction des veines sus-hépatiques (ou Syndrome de Budd-Chiari) qui doit faire reconsidérer l’indication de la chirurgie car le risque de complications per- et postopératoires et de marges positives est majeur [325]. Dans la plupart des cas le niveau du thrombus reste stable ou progresse peu, et il est préférable de privilégier la sécurité du geste opératoire au délai avant la chirurgie.

La chirurgie du thrombus cave, en particulier pour les niveaux élevés, est une chirurgie pluridisciplinaire (chirurgie vasculaire, hépatique, cardiothoracique) qui au-delà des compétences chirurgicales implique une expertise anesthésique et un plateau d’anesthésie-réanimation rodé aux chirurgies majeures.

La voie d’abord recommandée dans la chirurgie du thrombus cave est la voie ouverte. La voie d’abord mini-invasive par chirurgie robotique est rapportée depuis quelques années avec mise en évidence une diminution du risque de transfusion et de complication globale, mais sans différence significative sur la survenue de complications majeures [326, 327, 328, 329].

Dans une série contemporaine française, le délai de récidive médian après néphrectomie pour CCR associé à un thrombus tumoral (304 thrombus de la veine rénale [pT3a], 87 thrombus infra-diaphragmatique [pT3b], 18 thrombus supra-diaphragmatique [pT3c]) était de 36 mois tout stade confondu [330]. Les facteurs prédictifs de récidive étaient : la nécrose tumorale (HR=2,92), l’envahissement pN+ (HR=2,53) et la taille tumorale>10cm (HR=1,56) ; tandis qu’un traitement adjuvant était un facteur protecteur de récidive (HR=0,33) [330].

L’essai de phase III (KEYNOTE-564) qui a randomisé 1 an de traitement adjuvant par pembrolizumab versus placebo dans une cohorte de 994 néphrectomies pour tumeur du rein à haut risque de récidive, a mis en évidence une diminution de 37 % du risque de récidive et d’un bénéfice significatif en survie globale (HR : 0,64 ; IC 95 % [0,44–0,87]) [331, 332]. La proposition d’un traitement adjuvant au décours d’une néphrectomie pour CCR avec thrombus tumoral est donc devenue l’attitude standard sous réserve que la tumeur comporte au minimum un contingent avec cellules claires (les CCR tubulo-papillaires n’étant pas éligibles au traitement adjuvant) [331, 332].

Enfin, une étude rétrospective récente a analysé la répartition des sous-types histologiques dans les CCR avec thrombus tumoral : 89 % cellules claires, 7 % papillaire, 4 % chromophobe, et a mis en évidence la valeur pronostique du sous-type histologique avec un devenir oncologique plus défavorable en cas de CCR papillaire par rapport au CCR cellules claires, tandis que le pronostic du CCR chromophobe semblait plus favorable [333].

Recommandation 12

	Les situations cliniques particulières

	Les tumeurs en situation impérative

Les situations impératives sont celles où une néphrectomie totale entraînerait un risque élevé d’insuffisance rénale terminale ou de dialyse définitive : rein anatomiquement ou fonctionnellement unique, tumeur rénale bilatérale, insuffisance rénale préexistante. Dans ce contexte, la néphrectomie partielle est le traitement de référence. Il est recommandé de réaliser une biopsie avant toute décision thérapeutique (Recommandation 13).

Des études rétrospectives suggèrent qu’en situation impérative, la NP et les TA préservent la fonction rénale de façon identique. En revanche, il y a un risque de récidive plus élevé avec les TA [334]. Une étude du CCAFU publiée en 2017 et incluant 284 patients a comparé 172 NP à 112 TA en situation impérative [335]. La survie sans récidive était meilleure dans le groupe NP malgré des tumeurs de plus grande taille et plus complexes. En revanche, la morbidité était moindre pour les TA : moins de transfusions, durées d’hospitalisation plus courtes et moins de complications malgré des comorbidités plus élevées.

Il est peu probable que l’on dispose un jour d’études randomisées comparant les deux techniques. La NP reste dans ces situations impératives le traitement de référence quand elle est techniquement faisable. L’étude UroCCR-54 a rapporté la faisabilité de la voie laparoscopique avec assistance robotique, en cas de rein unique, avec des résultats équivalents à ceux de la voix ouverte [336]. Afin de conserver une fonction rénale optimale, le parenchyme sain doit être préservé au maximum et l’ischémie doit être limitée en procédant à un déclampage précoce ou en utilisant des techniques d’épargne ischémique (sans clampage ou clampage supra-sélectif) [337, 338, 339, 340, 341]. Compte tenu de la complexité de ces situations, il est conseillé d’adresser ces patients à un centre expert.

	Tumeurs sur les transplants rénaux et reins natifs de l’insuffisance rénale chronique

Des recommandations ont été faites par le Comité de transplantation de l’Association française d’urologie (CTAFU) sur ce sujet précis [342]. Les tumeurs sur transplant rénal sont rares avec une prévalence comprise entre 0,2 % et 0,5 % [343, 344, 345]. Ces tumeurs sont découvertes majoritairement à un stade localisé (T1a) du fait de la surveillance régulière des patients transplantés rénaux par échographie-doppler [343, 346]. Celles-ci peuvent être multifocales ou bilatérales [347, 348]. Le carcinome rénal à cellules claires est le type histologique le plus fréquent [343, 349]. En cas de greffon non fonctionnel, il s’agit plutôt de lésion papillaire [350]. La prise en charge des tumeurs sur transplants rénaux doit être considérée comme une situation d’indication impérative (rein unique fonctionnel avec maladie rénale chronique préexistante). La néphrectomie partielle est le traitement de référence. Plusieurs séries ont rapporté des expériences de chirurgie conservatrice, principalement pour des tumeurs de stade T1a du transplant rénal, avec d’excellents résultats oncologiques et fonctionnels [351, 352, 353, 354]. Néanmoins, cette chirurgie est potentiellement complexe et morbide ce qui nécessite le recours à un centre expert [342]. Cette complexité est principalement liée à la dissection des vaisseaux du transplant. Les techniques d’occlusion de l’artère du transplant par voie endovasculaire au cours de la néphrectomie partielle pourraient avoir un intérêt dans cette indication [355]. Une transplantectomie peut être discutée quand la fonction rénale est altérée, en cas de tumeur localement avancée ou de symptômes. Dans les séries publiées, la majorité des tumeurs symptomatiques ou de stade≥T1b ont été traitées par transplantectomie [356, 357]. Les traitements thermo-ablatifs (radiofréquence et cryothérapie) peuvent être utilisés en cas de tumeurs cT1a [342, 358]. Ces traitements semblent de plus en plus privilégiés par rapport à la néphrectomie partielle, en particulier chez les patients fragiles, âgés et/ou lorsque la localisation tumorale est favorable à un abord percutané [359, 360]. En synthèse, la stratégie de prise en charge des tumeurs sur transplant rénal doit être déterminée au cas par cas de façon multidisciplinaire en tenant compte de la difficulté attendue de la chirurgie, de la fonction du transplant et du plateau technique disponible (Recommandation 14).

En cas de lésion sur les reins natifs, le traitement de référence est la néphrectomie totale cœlioscopique avec une morbidité similaire à la population générale [361, 362]. Un traitement focal, même si non validé dans cette population, peut être discuté en cas de nécessité de conserver une diurèse résiduelle [346].

S’agissant du délai de carence après transplantectomie, les recommandations conjointes du CCAFU/CTAFU n’imposent pas de délai pour une 2^nde transplantation dans les cas suivants : histologie papillaire (de bas grade, anciennement type 1) ou à cellules claires (hors carcinomes à translocation), stade<pT3 et de bas grade ISUP (avis d’expert). Dans les autres situations, il est proposé de respecter un délai de carence minimal de deux ans, à discuter de façon collégiale [342].

	Les tumeurs familiales

Les tumeurs survenant dans le cadre d’un syndrome héréditaire (mutations de VHL , MET , FLCN , FH, TSC, SDH ou BAP1 ) sont rares (2 à 3 % des tumeurs rénales) mais sont des situations cliniques difficiles en raison du caractère fréquemment multifocal des tumeurs et de leur risque élevé de récidive. Elles nécessitent une discussion au sein d’équipes multidisciplinaires (urologue, oncologue, oncogénéticien, radiologue interventionnel). Les options thérapeutiques incluent : la surveillance active, l’exérèse multiple de tumeurs et les thérapies ablatives. Elles se discutent au cas par cas en fonction du siège, de la taille, de la localisation, de la complexité tumorale, du type d’altération génétique et du plateau technique disponible.

Des séries historiques proposent un seuil arbitraire de 3cm au-delà duquel il est conseillé de traiter une tumeur dans le cadre d’un syndrome héréditaire. Ce seuil permettrait de préserver au maximum le parenchyme rénal tout en contrôlant le risque métastatique pour ces tumeurs dont la croissance est supposée lente. Une étude de la croissance des tumeurs issues de syndrome héréditaire chez 292 patients et 435 tumeurs évoque cependant des rythmes de croissances différents en fonction du type de mutation. Il est rapporté une vitesse de croissance tumorale moyenne de 0,6cm par an pour les mutations de BAP1, 0,37cm par an pour les mutations de VHL, 0,1cm par an pour les mutations de FLCN et 0,15cm par an pour les mutations de MET. Les patients les plus jeunes avaient une croissance tumorale plus rapide et les tumeurs d’un même patient évoluaient au même rythme. Cette étude incite à la prudence dans le cas de la surveillance des patients atteints d’une mutations de BAP1 [363].

Par ailleurs, les mutations de FH décrites dans le cadre de la léiomyomatose héréditaire et les cancers du rein déficients en succinate déshydrogénase (SDH) dans le syndrome de paragangliome/phéochromocytome héréditaire (HPP) sont associées à des tumeurs particulièrement agressives chez des sujets jeunes et nécessitent une prise en charge immédiate. Dans cette situation rare, l’obtention de marges chirurgicales négatives est impérative et une néphrectomie élargie peut être considérée même pour des petites tumeurs [364, 365] (Recommandation 15).

Il n’y a pas de recommandations sur les traitements systémiques des cancers du rein héréditaires. Dans le cancer héréditaire papillaire rénal (HPRC) MET muté, des études de phase II et III ont mis en évidence une efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase et des multikinases (MET/VEGFR2) [366, 367]. Dans la maladie de von Hippel-Lindau, un essai de phase II a démontré l’activité clinique et la bonne tolérance du belzutifan (un inhibiteur oral de HIF-2α) avec une phase III en cours [368].

	Les tumeurs kystiques du rein

Les cancers du rein ont un aspect kystique dans 5 à 7 % des cas. Les tumeurs kystiques sont généralement peu agressives, de bas grade et le sous-type histologique le plus fréquent est le carcinome à cellules claires [369, 370]. Une imagerie en coupes (TDM ou IRM) est recommandée pour caractériser au mieux les lésions kystiques du rein. Une échographie de contraste peut être réalisée en cas de contre-indication au scanner ou à l’IRM. L’IRM et l’échographie de contraste ont une meilleure sensibilité et spécificité pour caractériser une tumeur kystique complexe (Bosniak IIF ou III) [371, 372]. Les tumeurs kystiques sont classées selon la classification de Bosniak en 5 stades (I, II, IIF, III, IV), en fonction de six paramètres radiologiques : l’aspect de la paroi, le contenu du kyste, la présence de cloisons et/ou de calcifications, la présence de végétations, le rehaussement de la paroi du kyste et/ou de son contenu après injection de produit de contraste (Figure 3) [373, 374, 375].

L’émergence de l’intelligence artificielle et du machine learning permettra peut-être d’améliorer l’évaluation des lésions kystiques. Ramachandran et al. ont évalué trois algorithmes différents de machine learning basés sur l’aspect scanographique permettant une meilleure détection des lésions cancéreuses, sur une série rétrospective de 144 patients. Pour le moment, le niveau de preuve n’est pas suffisant pour les recommander en pratique clinique [376].

Le risque de malignité que Bosniak avait rapporté initialement pour chaque catégorie a été réactualisé dans une revue systématique de la littérature [377]. Le risque de malignité était de 9 % (5–14 %) pour les Bosniak II, 18 % (12–26 %) pour les Bosniak IIF, 51 % (42–61 %) pour les Bosniak III et 86 % (81–89 %) pour les Bosniak IV [377].

En 2018, une étude multicentrique du CCAFU a évalué les taux de malignité et les caractéristiques histologiques des lésions Bosniak III et IV en France parmi 216 tumeurs kystiques issues de la base nationale uroCCR. Une relecture centrale par des anatomopathologistes expérimentés a été effectuée : les taux de malignité pour les kystes Bosniak III et IV étaient respectivement de 69 % et 91 %. Il s’agissait principalement de tumeur de faible stade (86 % pT1-2), de faible grade (68 % grade ISUP 1–2) et de bon pronostic (récidive 1,1 %, survie spécifique 100 %) [369]. Dans une deuxième étude nationale et multicentrique, le CCAFU a rapporté le devenir oncologique à long terme de 152 CCR kystiques, Bosniak IIF (6 %), III (53 %) et IV (41 %), avec un suivi médian de 61 mois [370]. Les caractéristiques tumorales étaient similaires selon le stade Bosniak : carcinome à cellules claires dans 56 % des cas, papillaire dans 23 % des cas. La catégorie de Bosniak était associée à une prévalence plus élevée de tumeurs de haut grade (36 vs 12 %, p <0,01) [370]. Cependant, la catégorie de Bosniak n’était pas prédictive du devenir oncologique avec des taux de survie sans récidive favorables et similaires pour les Bosniak III et IV de 92 % vs 92 % à 5 ans et de 84 vs 83 % à 10 ans (p =0,60) [370].

La prise en charge des tumeurs kystiques est déterminée par la classification Bosniak. Pour les kystes Bosniak I et II, aucun traitement ni suivi n’est recommandé. Une période de surveillance radiologique (par imagerie en coupe) de 5 ans est recommandée pour les kystes IIF [377]. Ce suivi permet de distinguer les kystes IIF stables, qui sont bénins dans plus de 99 % des cas, des kystes IIF qui évoluent vers un Bosniak≥III (12 %) et qui nécessitent une exérèse chirurgicale en raison d’un risque de malignité élevé (Figure 3) [377].

L’identification des tumeurs malignes au sein des kystes Bosniak III est incertaine. La nouvelle classification Bosniak incluant l’IRM a pour objectif de mieux identifier les tumeurs malignes mais elle n’a pas encore été validée [373]. L’intérêt de la biopsie percutanée des tumeurs kystiques du rein n’a pas été rapporté en dehors de la présence d’une composante tissulaire (Bosniak IV) [378]. Les kystes Bosniak III sont bénins dans environ 40 % des cas et les cancers kystiques sont majoritairement de faible stade/grade avec un excellent pronostic à long terme. Le CCAFU considère donc que la surveillance est une alternative possible au traitement chirurgical [369, 370, 377, 379] et qui peut être discutée en fonction de la complexité tumorale et des comorbidités du patient. Pour les tumeurs Bosniak IV, l’exérèse chirurgicale complète est justifiée par le risque élevé de malignité (Recommandation 16).

La rupture peropératoire d’une tumeur kystique est un évènement fréquent qui fait poser la question du risque oncologique. Une étude rétrospective multicentrique française a rapporté 50 (18,7 %) cas de ruptures sur une série de 268 tumeurs kystiques opérées. Aucun patient n’a eu de carcinose péritonéale. La rupture du kyste n’était pas associée à un risque plus élevé de récidive et les résultats étaient similaires entre la chirurgie laparoscopique robot-assistée et la chirurgie ouverte [380]. Ces résultats confirment que les tumeurs kystiques ont un faible potentiel de malignité. La rupture peropératoire doit être évitée au maximum mais semble avoir peu de conséquences sur le plan oncologique. Le CCAFU recommande cependant de réaliser l’exérèse chirurgicale d’une tumeur kystique sans rompre sa paroi au cours de l’intervention et ce quelle que soit la voie d’abord utilisée.

	Oncocytome

L’oncocytome est la tumeur bénigne du rein la plus fréquente, soit 3 à 7 % de l’ensemble des tumeurs du rein et jusqu’à 18 % des petites masses rénales (≤4cm) [381]. L’oncocytome rénal est une tumeur solide, plus rarement kystique, classiquement unique et plus rarement multiple dans le cadre d’une oncocytose (tumeurs oncocytaires multiples avec insuffisance rénale dans un contexte potentiel de syndrome de Birt-Hogg-Dubé) [382, 383].

En dehors de la chirurgie d’exérèse diagnostique, le diagnostic peut être réalisé sur biopsie de la tumeur mais est de plus en plus difficile du fait des nouvelles entités émergentes de tumeurs à cellules oncocytaires [119, 125, 384]. La corrélation entre la biopsie et la pièce opératoire quand la biopsie conclue à un oncocytome rénal varie de 65 % à 91 % selon les séries [118, 119, 120, 385]. Les discordances biopsie/pièce d’exérèse dans le diagnostic d’un oncocytome rénal concernent essentiellement d’autres tumeurs du groupe des tumeurs oncocytaires : 18 à 26 % de carcinomes chromophobes dans leur variante éosinophile, tumeurs oncocytaires de bas grade/LOT, tumeurs à cellules éosinophiles vacuolisées/HOT, tumeurs hybrides, carcinome solide et kystique à cellules éosinophiles, tumeurs oncocytaires NOS et plus rarement un carcinome à cellules claires (3 % à 13 %) [98, 118, 119, 120, 121].

Une revue systématique et méta-analyse du CCAFU a récemment synthétisé les données issues de séries d’oncocytomes rénaux biopsiés et surveillés [384], permettant d’établir les conclusions suivantes sur l’histoire naturelle des oncocytomes rénaux :

En cas de petite masse rénale, il apparaît que la vitesse de croissance n’est pas un critère fiable pour distinguer une tumeur maligne d’un oncocytome car leur vitesse de croissance sont similaires. Par ailleurs, la vitesse de croissance des oncocytomes rénaux est hétérogène car 14 % des oncocytomes rénaux restent stables en taille, tandis que 14 % des oncocytomes ont une croissance rapide>5mm/an [386].

La stratégie de surveillance des oncocytomes biopsiés repose sur un niveau de preuve qui est faible car les séries sont non comparatives, avec un recul moyen de seulement 3 ans (30 à 39 mois), et une méthodologie de suivi hétérogène, tant sur la nature des examens d’imagerie (échographie, tomodensitométrie, IRM) que la chronologie de ces examens [121, 384, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396].

Le taux de conversion d’une stratégie de surveillance active vers un traitement radical (chirurgie ou ablation) était de 5 à 40 % à 3 ans. Le motif le plus fréquemment rapporté (65 %) pour un arrêt de la surveillance en faveur de la chirurgie est la croissance tumorale (sans qu’une vitesse seuil ne puisse être identifiée). Dans 13 % des cas (en moyenne), le souhait du patient d’arrêter la surveillance et d’opter pour un traitement radical était décrit [384, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396].

Les facteurs associés à la conversion d’une surveillance vers une prise en charge chirurgicale était : l’âge au diagnostic, un score de comorbidité de Charlson faible, et la taille tumorale au diagnostic [384, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396] (Recommandation 17).

Dans ces séries, aucun cas de progression métastatique ou de décès spécifique n’était rapporté, aussi bien pour les patients restés en surveillance que pour les patients ayant eu un traitement différés après une période de surveillance.

	Prise en charge des angiomyolipomes sporadiques et évoluant dans le cadre d’une STB (AML)

L’angiomyolipome (AML) rénal est une tumeur bénigne à triple composante : vasculaire, graisseuse et musculaire lisse [397]. La plupart de ces tumeurs sont asymptomatiques et de découverte fortuite avec un sexe ratio de 4 femmes pour 1 homme [398]. Le diagnostic repose sur la TDM (ou l’IRM) qui met en évidence une tumeur contenant de la graisse avec des sensibilité et spécificité très élevées rendant la biopsie inutile dans les formes typiques [399]. Les AML pauvres en graisse sont de diagnostic plus difficile. Dans cette situation, la biopsie est souvent nécessaire et leur prise en charge rejoint celles des masses rénales solides.

Ces tumeurs sont sporadiques dans 80 % des cas mais certaines s’intègrent dans le cadre d’un syndrome génétique (20 %), la sclérose tubéreuse de Bourneville [400]. Les AML associés à un syndrome génétique constituent une entité à part qui nécessite une prise en charge pluridisciplinaire [401].

Le risque majeur de ces tumeurs est la rupture hémorragique qui peut provoquer un hématome du rétropéritoine. Cette hémorragie rétropéritonéale, également appelée « le syndrome de Wunderlich » peut être exceptionnellement massive au point de menacer le pronostic vital [402]. Les facteurs prédictifs de la rupture ne sont pas clairement identifiés. Le risque semble augmenter avec la taille de la tumeur et la proportion de la composante vasculaire [403].

Compte tenu du caractère bénin de cette tumeur, la surveillance active (SA) est le traitement de choix [404]. Cependant, plus de la moitié des AML diagnostiqués sont traités activement, essentiellement par une néphrectomie partielle ou totale ou par une artério-embolisation [398, 403]. Le sur-traitement de ces tumeurs est fondé sur un dogme ancien qui stipulait que le risque de saignement était augmenté quand la taille tumorale excédait 4cm [405]. La pertinence de ce seuil est très controversée [403]. Les études évaluant la SA pour des AML ont mis en évidence un taux de complications graves minime (<1 %) et une croissance tumorale lente (entre 0,02 et 0,25cm/an) confirmant le caractère exceptionnel de l’hémorragie cataclysmique tant redoutée [406, 407]. Une surveillance pour une tumeur de plus de 4cm est une option sûre [408]. Les modalités de surveillance ne sont pas clairement établies [406]. Certaines situations nécessitent une discussion d’un traitement actif : risque de saignement élevé par traumatisme abdominal (sport de contact, armée, motocycliste), femme en âge de procréer, l’impossibilité d’accès à une structure de soins en urgence en cas de rupture hémorragique ou refus de surveillance. Le traitement actif de choix est la tumorectomie rénale qui est associée à un taux de récidive et de traitement secondaire inférieur à l’artério-embolisation (0,85 % vs 31 %) [403]. En cas d’hémorragie menaçante, l’artério-embolisation en urgence est indiquée. Les traitements ablatifs sont peu étudiés dans cette indication (Recommandation 18).

Les AML épithélioïdes sont une entité à part avec un potentiel de malignité incluant le risque de métastases et de décès par cancer. Ce sont des tumeurs pauvres en graisse. Leur diagnostic est souvent fait sur une biopsie ou après tumorectomie rénale. La prise en charge des AML épithélioïdes se confond avec la prise en charge des cancers du rein localisés et métastatiques non à cellules claires [409].

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est un syndrome génétique avec une atteinte multisystémique, autosomique dominant lié, le plus souvent, à une mutation des gènes TSC1 (chromosome 9) et TSC2 (chromosome 16) [410]. Son incidence est estimée à 1 sur 6500 à 13 520 naissances [411]. La présence d’AML du rein dans cette affection est un critère de diagnostic clinique majeur [401]. En cas de suspicion, un conseil génétique est recommandé. L’évaluation rénale et la surveillance comportent une IRM (tous les 1 à 3 ans), la fonction rénale, la recherche d’une HTA et une protéinurie annuellement. Le traitement de première intention est le traitement médical par inhibiteurs de mTOR qui ont démontré leur efficacité (complications hémorragiques, préservation de la fonction rénale) dans cette indication. Leur balance bénéfice/effets indésirables doit être mise en perspective de l’évolution de la maladie [412, 413]. Les traitements de seconde ligne incluent : thermoablation, artério-embolisation et exérèse chirurgicale (tumorectomie). La néphrectomie totale est à éviter [401].

	Gestion périopératoire

	Gestion de la thromboprophylaxie

La néphrectomie par voie ouverte, qu’elle soit totale ou partielle, induit un état d’hypercoagulabilité. Ainsi en 2005, la SFAR recommandait une anticoagulation prophylactique en postopératoire [414]. Toutefois, cette recommandation ne faisait pas le distinguo entre chirurgie laparoscopique (±robot-assistée) et ouverte. L’avènement de ces voies d’abord peut permettre [415], sous certaines conditions, de ne pas introduire d’anticoagulation préventive car le taux de complication thromboembolique est faible (≈0,6–0,9 %) [416].

Ainsi, il est possible de ne pas introduire de thromboprophylaxie si l’ensemble des critères suivants sont réunis (grade faible, avis expert) :

Il n’existe à ce jour pas de consensus sur la nécessité et le type d’anticoagulation à adopter lors de la découverte d’un cancer du rein avec thrombus de la veine cave. L’étude rétrospective UROCCR 174 – CAVORISK est en cours afin de répondre à cette question. En l’état, lorsque le thrombus semble cruorique, il est préférable d’introduire une anticoagulation curative par HBPM. En l’absence, une anticoagulation préventive peut être proposée (grade faible, avis expert).

	Gestion du risque infectieux

En janvier 2024, les sociétés savantes de la SFAR, SPILF en concert avec le CIAFU de l’AFU ont actualisé leurs recommandations sur l’antibioprophylaxie peropératoire. Celle-ci conclue à une indication à ne pas réaliser d’antibioprophylaxie (avis d’expert, grade faible).

L’étude française multicentrique TOCUS [417], comportant 269 néphrectomies, n’a pas retrouvé de corrélation significative entre la réalisation d’un ECBU préopératoire et le risque d’infection urinaire postopératoire [OR=1,2 (0,5–2,7) (p =0,7)]. Seules les complications non infectieuses postopératoires étaient liées à un risque plus élevé d’infection urinaire postopératoire [OR=12 (4–37), p <0,001)]. De plus, aucune étude n’a mis en évidence de sur-risque d’infection postopératoire en cas d’ECBU préopératoire positif non traité. Ainsi, la réalisation d’un ECBU avant néphrectomie afin de prévenir un sepsis postopératoire est non nécessaire (avis expert, grade faible).

	Récupération améliorée après chirurgie (RAAC)

L’AFU a émis en juin 2022 des recommandations sur ce sujet. L’instauration d’un programme RAAC au sein de chaque établissement propre à son écosystème est ainsi recommandée. La coordination par un personnel paramédical a un rôle central [418]. L’ajout d’un dispositif numérique dans le parcours RAAC est en cours d’évaluation : UROCCR 126-DiPRU.

On peut classer ces mesures en trois parties : préopératoire – peropératoire – postopératoire (Recommandation 19).

Une attention particulière est à porter sur l’information du patient notamment sur les complications éventuelles. Les fiches AFU peuvent servir de support pour ces explications. Le traitement par immunothérapie adjuvante doit être évoqué avant la chirurgie.

En cas de dénutrition, un support nutritionnel adapté doit être proposé. Toutefois l’immuno-nutrition (type Oral Impact®) n’est pas recommandée (preuve faible, grade faible). Le jeûne peut ne durer que six heures avec une prise de liquide claire possible jusqu’à deux heures avant la chirurgie. Une charge glucidique de 50 grammes le matin même est également recommandée [419].

De façon générale, il est conseillé d’arrêter la consommation tabagique et éthylique avant la chirurgie (niveau preuve moyen, grade fort).

La néphrectomie totale ou partielle est également réalisable avec ces mesures chez les patients âgés [420] après une éventuelle optimisation oncogériatrique et si possible d’une aide physique adaptée (APA).

La voie cœlioscopique (±robot-assistée) et la préservation du parenchyme par néphrectomie partielle est recommandée tant que celle-ci est techniquement réalisable aux vues des résultats oncologiques. L’anesthésie doit limiter l’utilisation de morphinique ainsi que les volumes de remplissage. En cas de drainage ou de pose de sonde vésicale, ceux-ci doivent être enlevés dès que possible.

La mobilisation précoce sous couvert d’une analgésie multimodale, est un élément essentiel de la RAAC, elle diminue les complications postopératoires. Ainsi, l’alimentation légère au fauteuil dès j0 est indiquée. Les consignes de surveillance doivent être expliquées et remises aux patients à sa sortie.

	Facteurs pronostiques et surveillance après traitement d’un cancer du rein localisé ou localement avancé

	L’intérêt du suivi

Il n’y a pas de réel consensus sur les modalités de surveillance après traitement du cancer du rein [421]. Si certaines séries rétrospectives suggèrent un potentiel bénéfice d’un dépistage précoce de la récidive, aucune étude de haut niveau de preuve n’a mis en évidence qu’il y avait un impact sur la survie avec un suivi régulier [422, 423]. La chirurgie d’une tumeur du rein provoque une dégradation de la fonction rénale et augmente le risque d’hypertension artérielle de novo quel que soit le type de chirurgie avec 19 % d’hypertension artérielle de novo à 6 mois de la chirurgie dans l’étude prospective VAPANCR-UROCCR26 [424].

Le suivi après traitement chirurgical d’un cancer du rein non métastatique a pour objectifs :

La durée idéale du suivi n’est pas consensuelle, elle doit prendre en compte l’âge, les comorbidités, les facteurs pronostiques et l’espérance de vie du patient [426]. La majorité des récidives surviennent dans les 5 ans, cependant en cas de facteurs de mauvais pronostic, le risque reste significatif au-delà de 5 ans (de l’ordre de 20 %), justifiant un suivi prolongé et rapproché les premières années [427].

	Facteurs pronostiques

On distingue, parmi les facteurs pronostiques, les facteurs clinico-biologiques, anatomiques, histologiques, et moléculaires.

Les facteurs clinico-biologiques incluent le performance status (ECOG, index de Karnofsky), les symptômes locaux, la cachexie, l’anémie, la numération plaquettaire, la numération des neutrophiles, la numération des lymphocytes, la protéine C-réactive, l’albumine et divers indices dérivés de ces facteurs tels que le rapport neutrophiles/lymphocytes (RNL) [428, 429, 430, 431]. En tant que marqueur de la réponse inflammatoire systémique, un RNL préopératoire élevé semble être associé à un pronostic défavorable [431], cependant il existe une hétérogénéité significative dans les données et aucun seuil pronostique ne peut être proposé.

Les facteurs anatomiques comprennent la taille de la tumeur, l’invasion veineuse (veine rénale, veine cave inférieure), le dépassement de la capsule rénale et l’envahissement des ganglions locorégionaux. Tous ces facteurs sont pris en compte par la classification TNM.

Les facteurs histologiques incluent le grade de la tumeur, le sous-type histologique, l’invasion lymphovasculaire, la nécrose tumorale, l’invasion du système collecteur, la composante rhabdoïde et sarcomatoïde [432, 433, 434, 435]. Le pourcentage de la composante sarcomatoïde semble également avoir une valeur pronostique, cependant, il n’y a pas d’accord sur le seuil pronostique optimal [436, 437].

De nombreux marqueurs moléculaires tels que l’expression de l’anhydrase carbonique IX (CA IX), le VEGF et PD-L1 ont été étudiés [438]. En revanche, ils ont été testés dans des cohortes de taille modeste avec très peu de validation externe. Leur utilisation systématique en pratique clinique n’est donc pas recommandée.

	Les systèmes pronostiques dans le cancer du rein localisé ou localement avancé

La classification TNM et le grade nucléaire jouent un rôle prédominant en tant que systèmes pronostiques dans le cancer du rein non métastatique. Cependant, ces systèmes sont souvent pris en défaut du fait de l’évolution parfois imprévisible du cancer du rein.

Par conséquent, plusieurs modèles et nomogrammes ont été développés en grande partie à partir de données rétrospectives pour prédire le risque de décès ou de métastases à distance de la chirurgie [439]. Leur capacité à prédire le risque de récidive est cependant limitée [440] et même les modèles sophistiqués proposés à partir de données prospectives par des équipes d’experts ne mettent en évidence aucune amélioration lorsqu’ils sont évalués en externe [441].

Les techniques d’intelligence artificielle (IA) offrent une approche novatrice de l’analyse, distincte des méthodes traditionnelles. Ces technologies peuvent apprendre et améliorer leurs capacités de manière autonome, sans nécessiter de programmation explicite. Dans un contexte où les données de santé sont abondantes, l’IA propose une méthode moderne et précise pour estimer les résultats de survie individualisés, améliorant ainsi la prise de décision en santé.

Plusieurs études ont exploité des données clinico-pathologiques pour prédire la récidive post-néphrectomie, avec de nombreux résultats suggérant une performance supérieure des systèmes de machine learning par rapport aux modèles traditionnels [442, 443, 444].

L’algorithme UROPREDICT développé par le CCAFU à partir des données prospectives d’UROCCR est disponible en ligne (www.uroccr.fr/) et permet d’estimer le risque individuel de chaque patient [445].

Bien que les performances des modèles basés sur l’IA soient prometteuses, des étapes supplémentaires sont nécessaires pour améliorer leur interprétabilité et garantir une validation externe robuste avant une plus large diffusion en pratique clinique.

	Quel schéma peut être recommandé après traitement chirurgical d’un cancer du rein localisé ou localement avancé ?

En l’absence de schéma validé, on peut proposer d’adapter le suivi au risque de récidive tumorale qui peut être évalué simplement par le système UISS (Tableau III, Tableau IV).

Le système UISS est simple d’utilisation et est applicable aux trois sous-types histologiques les plus fréquents [446, 447].

Le risque d’apparition de métastases après chirurgie a été évalué entre 30 et 40 % avec un délai médian de 15 mois. La survie spécifique à 5 ans après prise en charge d’un cancer du rein localisé a été estimée selon le score UISS à 91,1 %, 80,4 %, 54,7 % pour les patients à risque faible, modéré et élevé [448].

La TDM abdominale est plus performante que l’échographie pour dépister une récidive locale [449, 450].

Le risque de développement d’une tumeur sur le rein controlatéral est rare (évalué à 2 %) [451].

Le premier site de progression métastatique est pulmonaire. La TDM est supérieure à la radiographie pour la détection des lésions pulmonaires [452].

On peut limiter l’utilisation des examens d’imagerie irradiants pour les patients du groupe de faible risque et privilégier l’échographie ou l’IRM.

Les ablations thermiques nécessitent une surveillance avec bilan d’imagerie à 3 mois, 6 mois puis à 1 an puis tous les ans pour une durée qui n’est pas clairement définie.

Les examens les plus performants sont l’IRM et la TDM [453].

Lorsque la surveillance repose sur l’IRM, la recherche de lésions secondaires pulmonaires nécessite un scanner pulmonaire annuel (sans injection de produit de contraste iodé). Le diagnostic de récidive locale précoce est souvent difficile et nécessite une comparaison attentive à l’imagerie pré-thérapeutique. Compte tenu des difficultés de guidage de la biopsie, le diagnostic de récidive ne repose pas sur celle-ci, et un nouveau traitement peut être proposé sur la présence d’une prise de contraste ovalaire, le plus souvent située en périphérie de la lésion au contact de la partie profonde ou du parenchyme rénal non tumoral (Recommandation 20).

	Traitement adjuvant dans le cancer du rein

	Place des anti-angiogéniques

La plupart des études randomisées ayant étudié l’intérêt d’un traitement adjuvant par anti-angiogénique chez les patients à haut risque de récidive après néphrectomie ont rapporté des résultats négatifs [454]. Seule l’étude S-TRAC qui a évalué l’intérêt d’un traitement par sunitinib chez les patients à haut risque de récidive a mis en évidence une amélioration de la survie sans récidive mais sans amélioration de la survie globale dans le groupe traité par sunitinib [455]. Les résultats des essais réalisés avec les anti-angiogéniques n’ont pas permis de valider en France l’indication d’un traitement adjuvant par anti-angiogénique (TKI et inhibiteur de mTOR) après chirurgie d’un cancer du rein localisé [456, 457, 458, 459, 460, 461].

	Place de l’immunothérapie

L’étude de phase 3 KEYNOTE-564 a évalué l’efficacité du pembrolizumab administré en situation adjuvante après néphrectomie chez les patients avec un cancer du rein à cellules claires localisé, à risque de récidive intermédiaire-haut et haut ainsi que de patients oligométastatiques sans maladie résiduelle visible après résection des métastases dans l’année suivant la néphrectomie (M1NED). Le traitement adjuvant était débuté dans les 12 semaines suivant la chirurgie et pendant une durée maximale de 1 an à la dose de 200mg administré toutes les 3 semaines, chez des patients ECOG 0 ou 1 [462]. Un total de 994 patients a été randomisé selon un ratio 1/1 entre pembrolizumab et placebo. La population de l’étude comprenait des patients à risque de récidive définit comme suit : patients à risque intermédiaire-haut de récidive (pT2 grade 4 ou sarcomatoïde, pT3 tous grades N0, M0), les patients à haut risque de récidive (pT4 tous grades N0, M0 ou pT tous stades, N+, M0) et les patients métastatiques sans lésion résiduelle après résection de toutes les métastases dans un délai inférieur à 12 mois après la néphrectomie (M1 NED – no evidence of disease ). Avec un suivi médian de 57,2 mois (47,9–74,5 mois), l’objectif principal a été atteint avec une réduction du risque de récidive de 28 %. Le taux de survie sans maladie (SSM) à 4 ans était de 64,9 % dans le groupe pembrolizumab vs 56,6 % dans le groupe placebo (HR : 0,72 ; IC 95 % : 0,59–0,87 ; p =0,001). Le bénéfice existait dans les 3 sous-groupes de patients et était plus marqué dans le groupe « métastatique opéré (M1NED) » (HR : 0,40). Par ailleurs, le traitement adjuvant par pembrolizumab réduisait de manière significative le risque de décès de 38 % avec une survie globale non atteinte dans les 2 bras (HR=0,62 [95CI : 0,44–0,87] ; p =0,002). La survie globale à 4 ans était de 91,2 % dans le groupe pembrolizumab vs 86 % dans le groupe placébo. Ce gain en survie globale n’apparaissait cependant pas dans l’analyse en sous-groupe des patients de haut risque et M1NED. Des évènements indésirables liés au pembrolizumab de grade 3–4 sont survenus chez 18,6 % des patients sous pembrolizumab contre 1,2 % des patients sous placebo conduisant à une interruption définitive du traitement chez 18,2 % des patients du groupe pembrolizumab vs 0,8 % du groupe placebo. Il n’y a eu aucun décès lié aux effets secondaires du traitement. Le taux d’évènements indésirables immunomédiés requérant une corticothérapie de forte dose (>40mg) était de 7,4 % dans le groupe pembrolizumab vs 0,6 % dans le groupe placebo [463]. Le traitement par pembrolizumab ne diminuait pas la qualité de vie des patients [464].

Au vu de l’amélioration de la survie sans récidive et de la survie globale, le pembrolizumab administré en situation adjuvante sur une durée maximale de 12 mois et initié dans les 12 semaines après néphrectomie pour les cancers du rein à cellules claires localisés de risque intermédiaire-haut et haut risque tels que définis par l’étude (pT2 grade 4 ou sarcomatoïde, pT3 tous grades N0, M0 et pT4 tous grades N0, M0 ou pT tout stade, N+, M0) est un traitement standard à proposer aux patients. Une information claire doit être donnée aux patients concernant les potentiels effets secondaires du pembrolizumab (Recommandation 21).

Pour la population de patients en rémission après résection complète des métastases, le traitement adjuvant par pembrolizumab est recommandé. Cependant, il faut préciser que le traitement de référence de première ligne du cancer du rein métastatique est basé sur les combinaisons à base d’anti-PD1 et que ces situations de métastases opérées la première année du diagnostic sont exceptionnelles. La cohorte de patients M1 opérée dans l’étude KEYNOTE-564 était faible (56 pts, 6 % dans chaque groupe) avec majoritairement, mais non exclusivement, des résections de localisations surrénaliennes, ganglionnaires de proximité et de la loge de néphrectomie [465, 466, 467, 468].

L’étude KEYNOTE-564 est la seule étude positive dans le traitement adjuvant du cancer du rein à cellules claires localisé après néphrectomie. L’étude CheckMate 914, évaluant le nivolumab en monothérapie ou en association avec l’ipilimumab, en comparaison au placebo, n’a pas démontré de bénéfice en survie sans récidive, HR : 0,87 (0,62–1,21), HR : 0,92 (0,71–1,19) respectivement [469]. L’étude PROSPER évaluant le nivolumab en périopératoire est négative [469]. L’étude IMmotion 010, évaluant l’atézolizumab vs placebo, est également négative en survie sans récidive, HR : 0,93 (0,75–1,15) [470]. Les études RAMPART (NCT03288532, durvalumab vs durvalumab+tremelimumab vs placebo) et LITESPARK (NCT03288532 pembrolizumab vs pembrolizumab+belzutifan) ont terminé leur recrutement et les premiers résultats devraient être connus prochainement (Recommandation 21).

	Traitement des cancers du rein métastatiques

	Classification IMDC (Heng)

La classification pronostique de l’International Metastatic RCC Database Consortium [471] (IMDC) est désormais la plus utilisée en pratique clinique [472]. Le score pronostique intègre l’indice de Karnofsky (<80 %), le taux d’hémoglobine (<normale), le taux de polynucléaires neutrophils (>normale), de plaquettes (>normale), le taux de calcémie corrigée (>normale) (en 1^re ligne uniquement) ainsi que le délai entre le diagnostic et l’initiation du traitement systémique. Ce score a également été validé en deuxième ligne [473] dans les carcinomes à cellules claires et dans les carcinomes non à cellules claires [474] (Tableau V). Les médianes de survie globale sont respectivement de 43, 23 et 8 mois dans les groupes de pronostic favorable (0 facteur), intermédiaire (1 ou 2 facteurs) ou défavorable (≥3 facteurs) à l’ère des thérapies ciblées [472].

	Place de la néphrectomie cyto-réductrice (NCR) immédiate ou différée dans le cancer du rein métastatique (CRM)

Deux études prospectives randomisées anciennes (EORTC et SWOG), ainsi qu’une troisième étude combinant les deux essais, ont mis en évidence une amélioration de la survie globale après néphrectomie cyto-réductrice (NCR) avant traitement par IFN – alpha chez les patients en bon état général atteints d’un cancer du rein métastatique (CRM) [475].

À l’ère des traitements anti-angiogéniques en 1^re ligne en monothérapie, deux études prospectives randomisées ont évalué l’intérêt de la NCR dans le CRM : CARMENA et SURTIME. L’essai CARMENA a évalué l’intérêt de la NCR en plus du sunitinib alors que l’essai SURTIME s’est intéressé au bénéfice d’une NCR immédiate versus une NCR différée après un traitement par sunitinib.

L’essai CARMENA a rapporté une non-infériorité du sunitinib seul versus la NCR suivie du sunitinib (survie globale médiane : 18,4 versus 13,9 mois ; HR : 0,89 ; 95 % : 0,71–1,10 ; limite de non-infériorité : ≤1,20) chez des patients avec un CRM de pronostic intermédiaire ou mauvais selon le modèle du MSKCC [476]. Ces données ont été actualisées et confirment la non-infériorité du sunitinib seul chez les patients avec un CRM de pronostic intermédiaire ou mauvais en utilisant les critères pronostiques de l’IMDC (survie globale médiane : 19,8 vs 15,6 mois ; HR : 0,97 ; IC 95 % : 0,79–1,19 ; p =0,8).

L’analyse post-hoc de CARMENA a identifié un sous-groupe de patients au sein de la population de risque IMDC intermédiaire, pour lesquels la NCR immédiate pourrait se discuter : les patients avec un seul facteur de risque (bénéfice en survie globale dans le groupe néphrectomie puis sunitinib, résultat non significatif : 31,4 mois versus 25,2 mois ; HR 1,30, IC 95 % : 0,85–1,98 ; p =0,2), les patients avec un seul site métastatique (notamment pulmonaire avec une survie globale médiane de 44 mois (23,2–64,6) vs 31,5 mois (14,7–64,4) ; HR, 1,4 ; IC 95 % : 0,62–2,47) et les patients qui ont bien répondu au traitement par sunitinib et opérés secondairement (survie globale médiane de 48,5 mois pour les patients avec néphrectomie secondaire versus 15,7 mois pour les patients n’ayant pas été opérés après sunitinib (HR, 0,34 ; IC 95 % : 0,22–0,54) [477].

L’essai SURTIME n’a pas mis en évidence de bénéfice sur la survie sans progression à 28 semaines (critère de jugement principal amendé) chez les patients avec un CRM traités par une NCR immédiate versus une NCR différée en association avec le sunitinib (42 % versus 43 %, p =0,61). En revanche, il y avait un signal en faveur d’une prolongation de la survie globale (critère de jugement secondaire) dans le groupe NCR différée (32,4 [14,5–65,3] mois versus 15 [9,3–29,5] mois ; [HR : 0,57, IC 95 % : 0,34–0,95, p =0,032]). Cependant, l’essai n’a recruté qu’un faible nombre de patients et manque de puissance [478].

À la lumière de ces deux essais prospectifs, la NCR immédiate ne doit plus être recommandée en première intention chez les patients de pronostic intermédiaire et de mauvais pronostic.

Depuis les publications de CARMENA et SURTIME, les combinaisons de traitements avec inhibiteurs de checkpoint (ICI) sont devenues les traitements de première ligne de référence des cancers du rein métastatique, les monothérapies par anti-angiogéniques étant devenues une option en cas de contre-indication ou d’impossibilité d’accès aux ICI (cf. chapitre traitement systémique). La place de la néphrectomie de cytoréduction reste indéterminée et les données disponibles sont essentiellement rétrospectives.

Dans les essais de phase 3 ayant étudié les associations ICI-ICI et ICI-TKI en 1^re ligne, jusqu’à 30 % de patients étaient traités avec leur tumeur primitive en place [479, 480, 481, 482, 483]. Dans ce groupe de patients, il existait un bénéfice en survie sans progression et survie globale en faveur des associations avec ICI versus sunitinib. Une méta-analyse publiée en 2022 confirmait le bénéfice des traitements avec ICI versus sunitinib dans les groupes de patients avec ou sans néphrectomie : en survie globale (respectivement HR 0,67 [0,59–0,77] et HR 0,69 [0,57–0,85]) et en survie sans progression (respectivement HR 0,57 [0,44–0,74] et HR 0,63 [0,52–0,77]), suggérant que la néphrectomie n’apporterait pas de bénéfice. Il est cependant important de distinguer les néphrectomies réalisées avant le stade métastatique et les néphrectomies de cytoréduction faites en situation métastatique synchrone. Ces données ne sont pas disponibles dans les différentes études analysées [484].

Une étude rétrospective de la National Cancer Database (NCDB) ayant inclus 391 patients pris en charge par néphrectomie (immédiate ou différée) et immunothérapie (n =221) ou immunothérapie seule (n =170), rapportait au contraire un bénéfice en survie globale en faveur du groupe néphrectomie (survie globale médiane : NA vs 11,6 mois, HR 0,23 [IC 95 % : 0,15–0,37] (p <0,001). En analyse multivariée, la néphrectomie de cytoréduction était le seul facteur associé à la survie globale [485]. D’autres études rétrospectives et méta-analyses rejoignent ces conclusions sur le bénéfice en survie globale de la néphrectomie immédiate ou différée. Cependant ces études ont toutes les biais d’analyses rétrospectives, avec des patients sélectionnés dans le groupe néphrectomie [486, 487, 488].

La morbidité de la néphrectomie différée après immunothérapie reste mal évaluée de par le peu de recul et nombre de cas rapportés dans la littérature. Deux premières études rapportaient la faisabilité de la néphrectomie totale ou partielle après immunothérapie, avec comme complexité chirurgicale principale la présence de tissus inflammatoires réactionnels rendant la dissection du hile plus difficile [489, 490]. Des séries plus récentes rapportent des données rassurantes en termes de complications postopératoires [491, 492, 493].

En l’absence d’étude randomisée sur la place de la néphrectomie à l’ère des immunothérapies, le traitement systémique premier reste recommandé en première intention dans les groupes de risque intermédiaire et mauvais.

La place de la néphrectomie différée reste à déterminer chez les patients bons répondeurs.

Des essais sont en cours afin d’étudier l’intérêt d’un traitement de la tumeur primitive au stade métastatique, par néphrectomie différée (NORDIC SUN [NCT03977571], PROBE [NCT04510597] Cyto-KIK [NCT04322955]) ou par radiothérapie stéréotaxique du primitif (CYTOSHRINK [NCT04090710] et NRG-GU012 essai SAMURAI).

Les traitements médicaux de première ligne permettent d’obtenir une réponse complète sur les métastases du cancer dans 8 à 16 % des cas [479, 480, 481, 482, 483]. La réponse des traitements sur la tumeur primitive est en revanche moins fréquente. Dans cette population de patients en réponse majeure aux traitements et ayant une tumeur primitive en place, la néphrectomie différée, dite de clôture, permet d’obtenir un statut sans tumeur résiduelle. L’obtention d’une rémission complète pourrait faire envisager l’arrêt des traitements systémiques. Cette stratégie est en cours d’évaluation mais semble constituer une indication préférentielle de la néphrectomie au stade métastatique (Recommandation 22).

Dans une étude observationnelle fondée sur une base prospective de 1988 à 2019, 66 % des patients avec un cancer du rein métastatique étaient symptomatiques au diagnostic. Par ailleurs 37 % de patients avaient des symptômes en lien avec la tumeur primitive. La néphrectomie permettait une amélioration de tout symptôme dans 71 % des cas, et des symptômes locaux dans 95 % des cas, mais était associée à un taux de complication de 37 % (10 % Clavien-Dindo≥3), une mortalité de 3 % et une situation décrite comme délétère dans 4 % des cas (non résolution des symptômes, associée à une complication majeure). Il faut également considérer le risque de ne pouvoir administrer le traitement systémique au décours de la néphrectomie en cas de complication ou de dégradation de l’état général du patient (17,7 % des patients de l’essai CARMENA n’ont pas pu recevoir le sunitinib après la néphrectomie). Les patients doivent en être informés [477, 494].

L’essai KEYNOTE-564 a mis en évidence un bénéfice en survie sans maladie et globale du traitement adjuvant par pembrolizumab chez les patients opérés d’un carcinome rénal à cellules claires localisé à risque élevé de récidive (cf. chapitre adjuvant) [463, 495]. L’étude a inclus des patients sans maladie résiduelle après traitement des métastases à moins de 12 mois de la néphrectomie (M1 NED). Dans cette situation oligométastatique avec traitement complet possible du primitif et des sites métastatiques, la néphrectomie immédiate peut se discuter, accompagnée d’un traitement adjuvant par pembrolizumab.

Les principales études portant sur la néphrectomie de cytoréduction (CARMENA, SURTIME) ont inclus les carcinomes rénaux à cellules claires, à l’exclusion des autres types histologiques. Il en est de même pour les essais thérapeutiques sur les inhibiteurs de checkpoint et association avec TKI en 1^re ligne des cancers du rein métastatique. Les études disponibles sur la néphrectomie de cytoréduction des cancers non à cellules claires métastatiques sont essentiellement rétrospectives et de faible niveau de preuve. Dans une revue systématique publiée en 2019, il était retrouvé un bénéfice en survie globale en faveur de la néphrectomie de cytoréduction pour les sous-types histologiques non à cellules claires (analyse basée sur trois études observationnelles) [496]. Une étude rétrospective récente évoque également un bénéfice en survie pour la néphrectomie de cytoréduction dans une population appareillée de 222 patients traités pour un cancer du rein métastatique non à cellules claires (survie globale médiane de 36,8 mois vs 20,8 mois ; p <0,01) [497].

En l’absence de niveau de preuve fort, la néphrectomie de cytoréduction est à discuter au cas par cas pour les patients porteurs d’un cancer du rein métastatique non à cellules claires en raison de la probabilité de réponse plus faible aux traitements médicaux de première ligne et d’un bénéfice possible de la néphrectomie. Ces patients doivent être discutés en RCP CARARE.

	Traitement local des métastases

Le traitement local des métastases peut être justifié dans plusieurs situations :

L’objectif du traitement ciblé des métastases serait d’améliorer la survie des patients tout en préservant la qualité de vie, d’une part, en retardant l’instauration ou le changement d’un traitement systémique, d’autre part, en limitant les complications en lien avec les métastases.

Les situations oligométastatiques et oligoprogressives doivent être considérées en réunion pluridisciplinaire afin de discuter les alternatives entre surveillance, traitement systémique et/ou d’un traitement local des métastases, chirurgical ou ablatif (Recommandation 23).

Parmi les alternatives de traitement local des métastases, la chirurgie a été le traitement le plus étudié. Les données de survie portant sur le traitement chirurgical des métastases du cancer du rein reposent cependant sur des séries rétrospectives avec des patients très sélectionnés. Les recommandations doivent donc être prises avec la réserve d’un faible niveau de preuve.

Plusieurs études rétrospectives rapportent un bénéfice en survie globale, survie spécifique et survie sans progression en faveur de la métastasectomie chez des patients sélectionnés et ont fait l’objet de revues de littérature [498, 499, 500, 501]. Ce bénéfice n’était pas retrouvé chez les patients de mauvais pronostic [502, 503].

En 2014, une revue systématique sur la chirurgie des métastases de cancer du rein, incluant 16 études soit un total de 2235 patients, a conclu qu’un traitement complet des métastases était associé à une survie spécifique de 41 mois vs 15 mois en l’absence de traitement et/ou de traitement incomplet. Le gain en survie apporté par un traitement complet concernait tous les sites métastatiques (poumons, foie, os, pancréas) et atteignait en particulier 142 vs 27 mois pour les métastases hépatiques (p =0,003) [499].

Dans une série publiée en 2020 de 586 patients, la survie à 2 ans était de 84 % en cas de résection complète vs 54 % en cas de résection incomplète (p <0,001). L’exérèse chirurgicale complète était le principal facteur pronostic de survie [504].

D’après une revue systématique de 2021, une métastasectomie incomplète ou non réalisée impactait négativement la survie globale par rapport à une métastasectomie complète (HR 2,15 ; p <0,00001) avec comme facteurs péjoratifs associés les métastases synchrones et multiples [505]. Le bénéfice des métastasectomies complètes semble également se confirmer à l’ère des immunothérapies [506, 507].

D’autres facteurs pronostiques ont été avancés comme le nombre de sites métastatiques et l’intervalle libre sans maladie. L’impact pronostique de l’organe atteint est moins clair : les données de survie les plus favorables semblent concerner la chirurgie des métastases pulmonaires, pancréatiques, hépatiques, thyroïdiennes et surrénaliennes à l’opposé des métastases osseuses, cérébrales et ganglionnaires [498].

La chirurgie des métastases ne peut donc s’envisager que lorsqu’on estime qu’elle sera complète, chez un patient en bon état général, avec un nombre limité de sites métastatiques et une maladie lentement progressive [498, 499, 508, 509]. Elle est cependant à pondérer avec les risques encourus : d’après une étude portant sur la base de données SEER, le taux de complications et de mortalité intra-hospitalière après métastasectomie était de 55 % et 4,6 % respectivement. Dans une série multicentrique publiée en 2023, incluant 740 métastasectomies chez 522 patients, 8 % des patients ont eu une complication majeure avec 1 % de décès périopératoire. L’âge, la multiplicité des sites réséqués et la chirurgie pancréatique étaient associés au risque de complication majeure [510].

La radiothérapie stéréotaxique (SABR ou SBRT) a démontré sa supériorité sur la radiothérapie à fractionnement conventionnel avec un taux élevé de contrôle local (>90 %) et une faible morbidité [511, 512, 513, 514, 515].

Un traitement complet de tous les sites métastatiques par radiothérapie stéréotaxique apporte un bénéfice en survie sans progression et en survie spécifique par rapport à l’absence de traitement ou à un traitement incomplet [516]. Une méta-analyse de 2019 (SABR-ORCA) portant sur 1602 patients oligométastatiques traités par radiothérapie stéréotaxique rapportait un taux de contrôle local à 1 an de 89,1 % et 90,1 % en cas de métastases extra-crâniennes et intra-crâniennes respectivement, et une survie globale à 1 an de 86,8 % et 49,7 %. La tolérance de la radiothérapie stéréotaxique était acceptable, avec une toxicité de grade 3–4 de 0,7 % à 1 an. Différents schémas de radiothérapie étaient utilisés, soit 1 fraction de 25Gy, 36Gy en 3 fractions ou 40Gy en 5 fractions. Les critères d’inclusions étaient cependant hétérogènes (oligométastatiques, oligoprogressifs), avec des protocoles de traitements systémiques concomitants hétérogènes et sub-optimaux [513].

Chez des patients sélectionnés (une métastase unique, métachrones), la radiothérapie stéréotaxique pourrait permettre dans les situations oligométastatiques de retarder l’introduction d’une première ligne de traitement systémique [511, 517] d’un peu plus d’un an. Un taux de survie sans traitement systémique à 1 an de 82 % a été rapporté dans un essai de phase II. Dans un autre essai publié en 2022, Hannan et al. rapportaient un taux de patient sans traitement systémique à 1 an de 91,3 % [518].

Il existerait également une place pour la radiothérapie stéréotaxique des métastases (une à 5 métastases), avec pour objectif de retarder le changement de ligne de traitement systémique. Plusieurs études de phase II prospectives multicentriques ont rapporté un taux de contrôle local à 1 an allant de 83 à 100 % et un temps médian de changement de ligne thérapeutique d’environ 12 mois [514, 517, 518, 519]. L’essai GETUG-StORM-01 (NCT04299646) est en cours d’inclusion, portant sur les patients sous TKI ou Immunothérapie en première ou deuxième ligne, avec 1 à 3 sites métastatiques oligoprogressifs.

La place de la radiothérapie stéréotaxique est également étudiée à l’ère des immunothérapies, avec l’hypothèse d’un effet abscopal. Les données actuelles sont basées sur des études rétrospectives ou de faible niveau de preuve avec les limites d’effectifs faibles et de suivi relativement court. Les protocoles de radiothérapie (doses et fractions) ainsi que les critères de sélection des patients à traiter restent à déterminer. Des essais randomisés sont en cours pour préciser l’intérêt de la radiothérapie stéréotaxique sur les sites métastatiques (RADVAX RCC, OligoRARE [NCT04498767], SABR-COMET-3 [NCT03866291], SABR-COMET 10 [NCT03721342]).

L’essai monobras NIVES a étudié le nivolumab en seconde et troisième lignes métastatique, associé à la radiothérapie stéréotaxique d’un seul site métastatique. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice à associer de la radiothérapie à l’immunothérapie dans cette étude [520]. Les résultats préliminaires de l’essai RADVAX RCC, étudiant l’association nivolumab-ipilimumab avec la radiothérapie stéréotaxique sur 1-2 sites métastatiques (50Gy en 5 fractions) chez les patients IMDC intermédiaire et haut risque, ont été rapportés à l’ASCO 2020, avec un taux de réponse objective de 56 % (Hammers et al.). L’essai de phase 1–2 RAPPORT a analysé l’intérêt de la radiothérapie stéréotaxique (fraction unique de 20Gy) de tous les sites métastatiques (1–5 sites) suivi d’un traitement par pembrolizumab chez des patients en 1^re ou 2^e ligne de traitement systémique. Le taux de réponse objective était de 63 % avec une survie globale de 90 et 74 % et survie sans progression de 60 et 45 % à 1 et 2 ans respectivement, associée à une toxicité de grade≥3 de 13 % [521].

La chirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique donnent des résultats similaires et supérieurs à la radiothérapie pan-encéphalique [522]. La radiothérapie pan encéphalique doit être réservée aux patients avec de nombreuses lésions ou aux patients de mauvais pronostic [523].

La poursuite du traitement anti-angiogénique durant la radiothérapie ne semble pas en augmenter la toxicité ni le risque de complications [524, 525]. En pratique, et selon un avis d’experts, il est recommandé d’arrêter les traitements anti-angiogéniques pendant le traitement par radiothérapie d’une métastase viscérale et de le poursuivre pendant le traitement des métastases osseuses.

La morbidité de la radiothérapie associée aux inhibiteurs de checkpoint semble acceptable (grade de toxicité majoritairement≤3) [526]. Sur avis d’expert, il n’est pas nécessaire d’interrompre les inhibiteurs de checkpoint lors d’un traitement par radiothérapie.

Peu de données sont disponibles concernant l’utilisation des traitements ablatifs (radiofréquence (RF) ou cryoablation) des métastases. Les premières études rétrospectives portaient sur les sites pulmonaires, hépatiques et surrénaliens avec des taux de contrôle local à 3 ans de 77 % à 91 % pour les sites pulmonaires et surrénaliens, et une survie sans récidive à 3 ans de 83 % pour les sites hépatiques [527, 528, 529, 530, 531, 532]. La RF peut être envisagée en cas de métastases uniques ou peu nombreuses, non accessibles à la chirurgie chez des patients de pronostic bon ou intermédiaire. Pour le traitement des métastases pulmonaires, la principale complication est le pneumothorax (42 à 89 %), qui nécessite un drainage pleural dans 7 à 25 % des cas [528].

	Traitements médicaux

Depuis la parution des dernières recommandations du CCAFU, plusieurs actualisations des principales études d’enregistrement de phase 3 évaluant les combinaisons d’immunothérapies et d’anti-angiogéniques ont été publiées.

L’étude CheckMate 214 est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association nivolumab-ipilimumab versus sunitinib en première ligne des cancers du rein à cellules claires localement avancés ou métastatiques. Les premiers résultats de cette étude ont été publiés en avril 2018 [533] et actualisés en octobre 2020 [534]. Les dernières analyses rapportées à l’ASCO GU 2024 confirment avec un suivi médian de 99,1 mois chez les patients des groupes à risque intermédiaire et mauvais la supériorité de l’association d’immunothérapie sur la survie globale (HR=0,69 ; 46,7 vs 26,0 mois ; p <0,0001), la survie sans progression (HR=0,73, 0,61–0,87) et le taux de réponse objective (42 % vs 27 % ; p =0,0001). Le bénéfice en survie globale n’était pas significatif pour les patients du groupe à risque favorable (HR=0,82 ; 77,8 mois vs 66,7 mois). Il faut noter également un taux de réponse complète de 12 % dans la population des patients de risque intermédiaire et mauvais pour l’association d’immunothérapie versus 3 % pour le sunitinib. Enfin, la durée de réponse médiane a été atteinte avec 82,3 mois vs 19,8 mois pour le bras sunitinib dans le groupe de pronostic intermédiaire/défavorable [535].

L’étude KEYNOTE-426 est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association pembrolizumab-axitinib versus sunitinib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques. Les résultats de cette étude ont été publiés en mars 2019 et actualisés en 2020 [480, 536]. Une nouvelle actualisation de l’étude a été publiée en 2023 avec un suivi médian de 43 mois. La survie sans progression reste inchangée (15,7 vs 11,1 mois, HR=0,68, p <0,001). La survie globale est toujours en faveur du bras combinaison (45,7 vs 40,1 mois, p <0,001, HR=0,73). Le taux de réponse objective rapporté est de 60,4 % pour la combinaison dont 10 % de réponses complètes (vs 3,5 % pour le sunitinib). Enfin, la durée médiane de réponse est de 24 mois vs 15 mois dans le bras pembrolizumab-axitinib versus sunitinib, respectivement [537].

L’étude CheckMate 9ER est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association nivolumab-cabozantinib versus sunitinib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques. Les résultats de cette étude ont été publiés en 2021 [479]. La dernière actualisation avec un recul médian de 55,6 mois a eu lieu à l’ASCO GU 2024. La survie sans progression reste inchangée (16,4 vs 8,4 mois, HR=0,58 [0,49–0,70]). La survie globale est en faveur du bras combinaison (46,5 vs 36,0 mois, HR=0,77 [0,63–0,95]). Le taux de réponse objective est de 55,7 % pour la combinaison dont 13,6 % de réponses complètes (vs 4,6 % pour le sunitinib). Des analyses en sous-groupe rapportent une absence de bénéfice en survie globale pour les patients du groupe IMDC favorable (HR 1,10, 52,9 mois vs 58,9 mois) avec cependant une amélioration de la survie sans progression (HR=0,69, 21,4 vs 12,8mois) et un taux de réponse de 66,2 % avec 16,2 % de réponses complètes [538].

L’étude CLEAR est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association pembrolizumab-lenvatinib versus sunitinib versus l’association everolimus-lenvatinib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques. Les résultats de cette étude ont été publiés en mars 2021 [482]. La dernière actualisation a été rapportée avec 49,8 mois de suivi médian à l’ASCO GU 2024. La combinaison pembrolizumab-lenvatinib améliore la survie globale (HR=0,79, 53,7 mois vs 54,3 mois, p =0,0424), la survie sans progression (23,9 vs 9,2 mois ; HR=0,47 ; p <0,001) et le taux de réponse objective (71,3 % vs 36,7 %). Le taux de réponse complète atteint 18,3 % vs 4,8 % pour le bras sunitinib. Des analyses en sous-groupe rapportent une absence de bénéfice en survie globale pour les patients du groupe IMDC favorable (HR 0,94 ; 59,9 mois vs NR) avec cependant une amélioration de la survie sans progression (HR=0,50 ; 28,6 vs 12,9 mois) [539].

Chez les patients de bon pronostic , il est recommandé avec un niveau de preuve fort les associations : pembrolizumab-axitinib, pembrolizumab-lenvatinib et nivolumab-cabozantinib. Il n’y a pas de combinaison anti-PD1–anti-VEGFR inhibiteurs à privilégier et les comparaisons entre les études ne sont pas recommandées. Les données de survie globale en analyse de sous-groupes pour chacune des associations mettent en évidence que la survie globale n’est pas supérieure au sunitinib. Cependant, la survie sans progression ainsi que les taux de réponse objectif ainsi que le taux de réponse complète sont en faveur des combinaisons. Chez les patients avec une contre-indication aux immunothérapies, le pazopanib ou le sunitinib sont les traitements recommandés. La surveillance rapprochée avec traitement différé est une option à discuter en RCP dans cette population ayant une évolution souvent indolente.

Chez les patients de pronostic intermédiaire ou mauvais , il est recommandé avec le même niveau de preuve fort les associations : nivolumab-ipilimumab, pembrolizumab-axitinib, pembrolizumab-lenvatinib et nivolumab-cabozantinib. En cas de contre-indication aux immunothérapies, le pazopanib et le sunitinib sont les traitements recommandés (Recommandation 24).

En cas d’échec d’un traitement anti-VEGFR, deux molécules sont recommandées : le nivolumab [540] et le cabozantinib [541]. L’axitinib et le sorafénib sont des options possibles.

Après une double immunothérapie ou une association immunothérapie-TKI, il n’existe pas de données randomisées permettant de définir la meilleure séquence thérapeutique. Les options thérapeutiques reposent sur l’utilisation séquentielle de thérapies ciblées anti-VEGFR non encore utilisées au préalable (avis d’expert).

L’étude CONTACT 03 a évalué l’intérêt du maintien d’une immunothérapie après échec d’une ligne précédente incluant de l’immunothérapie. L’étude a randomisé 522 patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires métastatique et échappant à une immunothérapie préalable entre un bras cabozantinib (60mg/j) monothérapie (n =263) et une combinaison cabozantinib (60mg/j) et atezolizumab (1200mg/3 sem.). L’objectif principal n’a pas été atteint avec une survie sans progression de 10,8 mois pour le bras combinaison et 10,6 mois pour le bras cabozantinib seul [542]. L’étude est négative suggérant l’absence d’intérêt de poursuite de l’immunothérapie dans ce contexte. D’autres études sont en cours, en particulier l’étude TiNivo-2 dont les résultats sont attendus prochainement. Cette stratégie n’est aux vues des premiers résultats pour l’instant pas recommandée (avis d’experts) (Recommandation 25).

Nous rapportons les résultats des principales études prospectives ayant étudié l’efficacité des thérapies ciblées et de l’immunothérapie seule ou en combinaison avec les thérapies ciblées. Ces études sont pour la plupart non randomisées, de faible effectif et hétérogènes concernant les différents sous-types histologiques et l’agressivité du cancer du diagnostic. Elles constituent cependant les données les plus objectives disponibles.

L’étude CALYPSO est une étude prospective de phase 2 mono-bras qui a étudié l’efficacité du durvalumab associé au salvolitinib (inhibiteur de MET) chez des patients atteints de cancers papillaires métastatiques. L’étude a inclus 41 patients et le taux de réponse objective était de 29 %. La survie médiane sans progression était de 4,9 mois (IC 95 % : 2,5–10) et la survie globale de 14,1 mois (IC 95 % : 7,3–30,7). Les patients avec une altération du gène MET avaient un taux de réponse supérieur (survie sans progression de 12 mois (IC 95 % : 7,3–30,7) et une survie globale de 27,4 mois (IC 95 % : 9,3 – non atteint) [543].

L’étude SAVOIR est une étude de phase 3 randomisée multicentrique qui a comparé l’efficacité du savolitinib vs le sunitinib chez des patients atteints de carcinomes tubulo-papillaires avec une altération du gène MET . L’étude a inclus 33 patients dans le bras savolitinib et 27 patients dans le bras sunitinib. Le taux de réponse objective était de 27 % dans le groupe savolitinib et 7 % dans le groupe sunitinib. La survie médiane sans progression était de 7 mois (IC 95 %, 2,8 – non atteinte) dans le groupe savolitinib et 5,6 mois (IC 95 %, 4,1–6,9) dans le groupe sunitinib (p =0,31). Le savolitinib était mieux toléré que le sunitinib. L’étude a été arrêtée précocement en raison de l’absence de signal positif en faveur du savolitinib [544].

L’étude de phase 2 randomisée du SWOG, étude PAPMET, a évalué le cabozantinib (n =44) versus sunitinib (n =28) versus savolitinib (n =29) et crizotinib (n =28) dans les cancers papillaires du rein métastatique. Les bras évaluant le savolitinib, un inhibiteur de MET spécifique, et le crizotinib ont été interrompus pour futilité. L’objectif principal de survie sans progression a été amélioré de manière significative par le cabozantinib (9 mois vs 5,6 mois, HR=0,60 (IC 95 % : 0,37–0,97), p =0,02). Le cabozantinib est associé à un taux de réponse plus important (23 % vs 4 %) que le sunitinib. La survie globale n’est pas significativement améliorée par manque de puissance (20 mois vs 16mois) [545].

L’étude ASPEN est une étude randomisée de phase 2 qui a étudié l’efficacité du sunitinib versus l’everolimus chez les patients atteints de cancers du rein métastatiques non à cellules claires. Cette étude a inclus 108 patients dont 76 (70,3 %) carcinome tubulo-papillaires et 16 (14,8 %) carcinomes chromophobes. Le sunitinib était associé à une survie sans progression supérieure à l’everolimus (8,3 mois [5,8–11,4] vs 5,6 mois [5,5–6,0] ; HR : 1,41 [IC 80 % : 1,03–1,92] ; p =0,16). Il existait une hétérogénéité de la réponse au traitement entre les différents sous-types histologiques avec un meilleur taux de réponse au sunitinib dans les carcinomes papillaires [546].

L’étude AXIPAP est une étude prospective multicentrique mono-bras de phase 2 coordonnée par le GETUG et qui a étudié l’efficacité de l’axitinib en première ligne métastatique dans les carcinomes papillaires métastatiques. Cette étude a inclus 44 patients. Le taux de réponse objective était de 28,6 % (12 réponses partielles). La survie médiane sans progression était de 6,6 mois (IC 95 %, 5,5–9,2) et la survie globale de 18,9 mois (IC 95 %, 12,8–non atteinte) [547].

L’étude ESPN est une étude prospective randomisée de phase 2 qui a comparé l’efficacité du sunitinib vs l’everolimus avec changement de groupe au moment de la progression chez des patients atteints d’un cancer du rein métastatique non à cellules claires. L’étude a inclus 68 patients dont 27 atteints de carcinomes tubulo-papillaires et 12 atteints de carcinomes chromophobes. Le taux de réponse objective était de 9 % en première ligne pour le sunitinib et de 2,8 % en première ligne pour l’everolimus. La survie sans progression en première ligne était de 6,1 mois pour le sunitinib et 4,1 mois pour l’everolimus (p =0,6) [548].

L’étude RAPTOR est une étude de phase 2 mono-bras multicentriques qui a évalué l’efficacité de l’everolimus en première ligne métastatique chez des patients atteints de carcinomes papillaires. L’étude a inclus 92 patients. Le taux de réponse objective était de 1 % (une réponse partielle). La survie médiane sans progression était de 4,1 mois (IC 95 % : 3,6–5,5) [549].

L’étude SUPAP est une étude du GETUG de phase 2 multicentrique mono-bras qui a évalué l’efficacité du sunitinib chez des patients atteints de cancer tubulo-papillaire (CTP) métastatique. L’étude a inclus 51 patients dont 14 patients atteints de CTP de type 1 et 47 patients atteints de CTP de type 2. Le taux de réponse objective était de 13 % pour les CTP de type 1 et 11 % pour les CTP de type 2. La survie médiane sans progression pour les CTP de type 1 et de type 2 était respectivement de 6,6 mois (IC 95 % : 2,8–14,8) et 5,5 mois (IC 95 % : 3,8–7,1) [550].

L’étude KEYNOTE-427 est une étude prospective mono-bras qui a étudié l’efficacité du pembrolizumab en monothérapie en première ligne chez des patients atteints de cancer du rein métastatique. La cohorte B étudié les CRM non à cellules claires. L’étude a inclus 165 patients dont 71,5 % de carcinomes tubulo-papillaires, 12,7 % de carcinomes chromophobes et 15,8 % de carcinomes inclassés. Le taux de réponse objective a été de 26,7 % (28,8 % pour les carcinomes tubulo-papillaires, 9,5 % pour les carcinomes chromophobes et 30,8 % pour les carcinomes inclassés). Les survies sans progression médiane de la cohorte globale, des sous-types papillaires et chromophobes étaient respectivement de 4,2 mois (IC 95 %, 2,9–5,6), 5,5 mois (IC 95 % : 3,9–6,9) et 3,9 mois (IC 95 % : 2,6–6,9) [551].

L’étude KEYNOTE-B61 est une étude de phase 2 prospective non randomisée et mono-bras qui a étudié l’efficacité et la tolérance de l’association pembrolizumab-lenvatinib en première ligne thérapeutique chez les cancers du rein non à cellules claires métastatiques. Cette étude a inclus 158 patients avec un suivi médian de 14,9 mois. Le taux de contrôle de la maladie était de 82 % et le taux réponse objective était de 49 % dont 6 % de réponse complète et 44 % de réponse partielle. Le taux de survie sans progression était de 18 mois (IC 95 % [14 – non atteint]). Les effets secondaires de grade 3–4 étaient survenus chez 51 % des patients dont le plus fréquent était une hypertension artérielle (23 %). Les populations de patients étaient composées de 93 (59 %) carcinomes papillaires, 29 (18,3 %) carcinomes chromophobes, 21 (13 %) carcinomes inclassés, 6 (3,7 %) carcinome à translocation et 9 (5,6 %) histologies autres. Les patients atteints de carcinome des tubes collecteurs (carcinomes de Bellini) étaient exclus de cette étude. La réponse au traitement était similaire dans tous les sous-types histologiques mais ceci doit être interprété avec prudence en raison de l’hétérogénéité de la population et du faible nombre de patients [552].

Cette étude prospective monocentrique mono-bras a étudié l’efficacité du cabozantinib associé au nivolumab en première ou seconde ligne métastatique (après anti-VEGF) chez des patients atteints de cancers du rein non à cellules claires métastatiques. L’étude a inclus 47 patients dont 40 patients avec un carcinome tubulo-papillaire et 7 patients avec un carcinome chromophobe. Chez les patients atteints de carcinome tubulo-papillaire, le taux de réponse objective était de 48 % (19 réponses partielles) et la survie sans progression de 12,5 mois (IC 95 %, 6,3–16,4). Chez les patients atteints de carcinome chromophobe, aucune réponse objective n’a été observée et la survie sans progression n’a pas pu être déterminée en raison de la petite taille de la cohorte [553].

Cet essai prospectif mono-bras du GETUG a évalué l’efficacité de la gemcitabine associée au cisplatine ou à la carboplatine (en cas d’insuffisance rénale) chez les patients atteints de cancer des tubes collecteurs métastatiques. L’étude a inclus 23 patients dont 6 (26 %) ont eu une réponse objective au traitement (une réponse complète et 4 réponses partielles). Les survies médianes sans progression et globale étaient de 7,1 (IC 95 % : 3–11,3) et 10,5 (IC 95 % : 3,8–17,1) mois [554].

Cet essai prospectif mono-bras de phase 2 a évalué l’association cisplatine, gemcitabine, sorafenib chez 26 patients atteints de carcinomes des tubes collecteurs métastatiques. Le taux de réponse objective était de 30,8 %. Les survies médianes sans progression et globale étaient respectivement de 8,8 mois (IC 95 % : 6,7–10,9) et 12,5 mois (IC 95 % : 9,6–15,4) [555].

L’étude Bonzai est une étude prospective mono-bras de phase 2 qui a évalué l’efficacité du cabozantinib (60mg/jour) chez des patients atteints d’un carcinome métastatique des tubes collecteurs. L’étude a inclus 25 patients dont 23 ont pu être traités. Le taux de réponse objective était de 35 % (une réponse complète et 7 réponses partielles). Les survies médianes sans progression et globale étaient de 4 mois (IC 95 % : 3–13) et 7 mois (IC 95 % : 3–31) [556].

L’étude BEVABEL est une étude mono-bras de phase 2 du GETUG qui a évalué l’efficacité de l’association gemcitabine, cisplatine et bevacizumab chez des patients atteints de carcinome des tubes collecteurs. L’étude a inclus 34 patients et a été arrêtée précocement en raison de l’absence de signal d’efficacité et de la toxicité (82 % de toxicité de grade 3–4 et 2 de grade 5). La survie globale médiane était de 11,1 mois (IC 95 % : 7,6–24,2) [557].

Compte tenu des difficultés de diagnostic histologique, il est recommandé de proposer une relecture anatomopathologique spécifique auprès du réseau d’experts français CARARE. Concernant la prise en charge systémique, il est proposé de discuter les dossiers à la RCP nationale CARARE et de privilégier l’inclusion des patients dans les essais cliniques (Figure 4). La RCP virtuelle CARARE est organisée tous les 15jours. Le quorum est constitué de deux anatomopathologistes, deux oncologues et deux urologues (Recommandation 26).

	Déclaration de liens d’intérêts

Pierre Bigot : MSD, Ipsen, Bms, Astellas, Pfizer.

Philippe Barthelemy : Ipsen, Bms, Pfizer, Astellas, Janssen, Cilag, Amgen, Bayer, Gilead, Astrazeneca, Novartis.

Alexandre Ingels : Ipsen, Bms, Msd, Bayer, Astellas, Intuitive.

Caroline Pettenati : Ipsen, Bms, Astellas, Msd, Janssen.

Jean Michel Correas : Bracco, GUerbet, Johnson et Johnson, Canon, Supersonic, imagine, General electric, Fujifilm, Siemens, Philips.

Nathalie Rioux Leclercq : Ipsen, Bms, Astellas, Msd, Janssen.

Stéphane De Vergie : Astellas, Ipsen, Bms, Msd, Janssen, Intuitive, Lamidey Noury.

Romain Boissier : Ipsen, Merck, Bms, Astellas, Novartis, Bayer, Astrazenca.

Nicolas Doumerc : Intuitive Surgical, Ipsen, Msd, Pierre Fabre, Ferring.

Morgan Rouprêt : Roche, Bms, Ipsen, Msd, Novartis, Bayer, Astellas, Pfizer, Janssen, Provepharm, Intuitive, Medtronics, Photocure Curium.

Jean Christophe Berhnard : Ipsen, Bms, Msd, Fujifilm, Intuitive.

Idir Ouzaid : Bms, Astellas, Msd, Jansen, Ipsen, Bayer, Novartis.