Suivi, traitements adjuvants et de rattrapage de la récidive après traitement local du cancer de la prostate (CaP)

	Modalités de suivi, définition et bilan de la récidive biologique (RB) après traitement local

Le suivi après traitement local a pour but de vérifier l’absence de récidive et d’évaluer la tolérance au traitement. En cas de récidive, il permet de discuter l’intérêt d’un traitement complémentaire.

La mesure du PSA et le TR sont les examens de première intention. Un premier dosage du PSA total est recommandé dans les 3 mois après l’intervention. S’il est indétectable, des contrôles ultérieurs sont recommandés tous les 6 mois pendant 3 à 5 ans, puis tous les ans. Après PT, le PSA devient indétectable en 6 semaines, sa demi-vie étant de 3,15jours. Il n’y a pas d’indication à réaliser de manière systématique une imagerie après PT ou RT, en dehors d’une récidive biochimique ou clinique suivant le traitement local.

L’échec biologique est défini soit par la récidive (RB), soit par la persistance d’un PSA détectable après l’intervention [1]. Les différentes définitions de RB varient selon le traitement initial et sont illustrées dans le Tableau I.

Le délai de la récidive et le PSADT après traitement local ont une valeur prédictive du site de la récidive (locorégionale ou métastatique) et pronostique de la survie et de la réponse aux traitements complémentaires (Recommandation 1). Un PSADT<10 mois est corrélé à un risque élevé de récidive métastatique et de mortalité dans les 10 ans [2]. Les caractéristiques anatomopathologiques et biologiques post-PT en faveur d’une récidive locale sont : un score ISUP<3, une rechute biochimique apparaissant après un délai>12 mois et un PSADT>10 mois. Dans les autres cas, la récidive est en faveur d’une récidive métastatique [3].

Après chirurgie, la TEP/TDM (FCH ou ligand radiomarqué du PSMA) est l’examen de référence. Elle n’est cependant pas indispensable en cas de PSA bas et de faible vélocité. La réalisation de la TEP/TDM ne doit pas retarder la prise en charge si un traitement de rattrapage précoce par radiothérapie est envisagé. La négativité de la TEP/TDM ne doit pas remettre en question ni retarder un traitement de rattrapage précoce par radiothérapie, si celui-ci est indiqué. La place de l’IRM pelvienne dans cette indication est à discuter au cas par cas en utilisant les critères « Prostate Imaging for Recurrence Reporting » (PI-RR) [4].

Après radiothérapie, les examens de référence sont : le TEP TDM pour la recherche d’une récidive à distance, et l’IRM pour la détection d’une récidive locale si le patient est candidat à un traitement de rattrapage. La caractérisation en IRM d’une rechute doit s’appuyer sur le score « Prostate Imaging for Recurrence Reporting » (PI-RR) [4] ; le PI-RADS n’étant pas applicable après traitement [5]. En cas de récidive locale détectée en IRM, des biopsies prostatiques sont indiquées. Un délai de 2 ans entre une radiothérapie ou une curiethérapie est à respecter avant de réaliser des biopsies prostatiques. La positivité de biopsies prostatiques avant ce délai n’est pas un facteur pronostique péjoratif, sachant que la réponse tumorale à l’irradiation peut s’effectuer sur plusieurs années [6]. La TEP/TDM (à la fluorocholine ou avec un ligand radiomarqué du PSMA) est l’examen de référence pour la détection des récidives ganglionnaires et métastatiques.

En situation de récidive biologique, la TEP/TDM aux ligands radiomarqués du PSMA, a des performances diagnostiques supérieures à la TEP/TDM à la FCH, quel que soit le radiotraceur utilisé (⁶⁸Ga-PSMA-11, ¹⁸F-PSMA-1007, ¹⁸F-DCFPyL). Le taux de détection varie selon la concentration sérique des PSA : de 45 à 62 % si<0,5ng/mL, de 75 à 85 % pour des PSA entre 1 et 2ng/mL et>95 % pour des PSA>2ng/mL [7, 8, 9].

Dans un essai prospectif comparant les performances de la TEP/TDM PSMA par rapport à la TEP/TDM FCH pour la récidive biologique, le taux de détection globale était de 84 % avec la TEP/TDM PSMA versus de 69 % pour la TEP/TDM FCH. Le taux de détection de la TEP/TDM PSMA était meilleur que celui de la TEP/TDM FCH était pour des faibles valeurs de PSA et la TEP/TDM PSMA avait une sensibilité de 84 % et vs 69 % pour la FCH [10].

Dans l’essai PYTHON, la TEP/TDM-PSMA a eu un impact sur la prise en charge chez 44 % des patients versus 29 % d’impact sur la prise en charge pour TEP/TDM à la FCH. Aucune donnée quant à la survie globale n’est disponible à ce jour.

Il n’y a pas de consensus quant à la concentration optimale de PSA à partir de laquelle doit être réalisée la TEP aux ligands radiomarqués du PSMA. Un essai prospectif sur 635 patients, avec étalon de vérité histologique, retrouvait un taux de détection de 38 % pour des concentrations de PSA inférieures entre 0,2 et 0,5ng/mL [11].

La [¹⁸F]fuciclovine est un radiotraceur récent approuvé par la FDA qui possède également une AMM française dans la rechute biologique du CaP. Ses sensibilité et spécificité étaient de 91 % et 40 % toutes valeurs de PSA confondues, pour un impact sur la décision thérapeutique de l’ordre de 63 % [12]. La [¹⁸F]fuciclovine a amélioré la survie sans récidive des patients quand elle guidait la radiothérapie de sauvetage en cas de récidive post-prostatectomie [13]. Toutefois, ce radiotraceur n’a pas montré de supériorité par rapport au PSMA-11 [14].

	Traitements adjuvants après PT

Les études prospectives randomisées du SWOG 8794, de l’EORTC 22911 et de l’ARO 96-02–AP 09/95 ont évalué l’intérêt de la RT adjuvante à la PT [15, 16, 17] (Recommandation 2). Ces 3 études ont conclu à l’efficacité de cette RT pour les tumeurs pT3 ou pTxR1, montrant un bénéfice uniquement en survie sans progression biologique, avec un gain d’environ 20 %. Seul le SWOG 8794 a montré, pour les tumeurs pT3N0M0, une amélioration à 15 ans de la survie sans métastase (46 % vs 38 %) et de la survie globale (47 % vs 37 %) [16]. Cet essai incluait un nombre important (53 %) de patients avec un PSA détectable après chirurgie, constituant un biais dans la stratégie adjuvante, ces patients étant plutôt traités par une radiothérapie de rattrapage immédiate. En plus de n’apporter qu’un bénéfice clair sur le contrôle biochimique, la RT adjuvante engendre une toxicité urinaire de grade 3-4 dans 3,5 % des cas, plus limitée lorsque le retour à la continence est acquis (Accord d’expert). Le bras contrôle, sans radiothérapie, de ces essais, était laissé libre et l’on ignore si la radiothérapie de rattrapage était faite précocement ou même réalisée. Environ la moitié des patients dans le bras sans traitement adjuvant ne récidivait jamais démontrant que proposer la radiothérapie adjuvante à tous les patients à haut-risque pathologique constitue un surtraitement.

Ainsi, trois essais récents ont comparé une RT adjuvante (PSA indétectable après PT) à une RT différée délivrée précocement au moment de la rechute biologique : l’essai anglais RADICALS-RT, l’essai français GETUG-AFU 17 et l’essai australien RAVES [18, 19, 20].

L’essai RADICALS-RT a inclus 1396 patients à risque de récidive (marges positives : 67 % ou pT3 : 77 % ou ISUP 3–5 : 93 %). La RB était définie par un taux de PSA≥0,1ng/mL. Dans le GETUG-AFU 17, les 424 patients inclus étaient pT3 et R1. Enfin, dans l’étude RAVES, sur les 333 patients inclus, 67 % avaient des marges positives, 77 % un pT3 et 95 % un score ISUP≥2, constituant une population à faible risque de rechute. Tous ces essais concluaient à l’absence de bénéfice de la radiothérapie adjuvante par rapport au rattrapage précoce.

Une méta-analyse sur données individuelles de ces trois essais a été réalisée (ARTISTIC) permettant d’avoir un niveau de preuve élevé, du fait du nombre de patients inclus [21]. Elle confirme l’absence de bénéfice de la radiothérapie adjuvante, avec même une supériorité de la radiothérapie de rattrapage précoce (PSA moyen dans ces 3 études de 0,24ng/mL) en termes de survie sans évènement (OR 1,12). Dans ces essais, près de 60 % des patients n’avaient pas un risque élevé de rechute après PT, et ainsi auraient pu être préservés de la RT adjuvante. Les toxicités urinaires et sexuelles étaient significativement plus faibles dans le bras RT différée (non réalisée chez un grand nombre de patients). Cette méta-analyse incluait un taux faible de patients à haut-risque pathologique, définis par le CAPRA-S score, ce qui questionne sur la possibilité d’abandonner la RT adjuvante pour tous les patients à haut risque pathologique. Dans ce sens, une étude rétrospective multicentrique incluant des patients à haut-risque de rechute après prostatectomie (pN1 ou ISUP 4–5 et pT3/4) suggérait que la radiothérapie adjuvante réduirait le risque de mortalité comparée à une stratégie de radiothérapie de rattrapage précoce (p =0,02, HR : 0,33), avec cependant les limites méthodologiques de ce type d’études [22]. Enfin, une actualisation de l’essai RADICALS-RT a été réalisée en 2024, les résultats à long terme démontrant que la radiothérapie adjuvante augmentait le risque de toxicité urinaire et digestive, essentiellement l’incontinence, sans significativement améliorait le contrôle de la maladie notamment la survie sans métastases ni la survie globale, objectifs forts. À 10 ans, la survie sans métastases était de 93 % dans le bras radiothérapie adjuvante et de 90 % dans le bras radiothérapie de rattrapage (HR=0,68 [95 % IC 0,43–1,07, p =0,095]). Dans cette étude, plus de 30 % des patients avaient un haut risque pathologique défini par le score CAPRA-S [23].

Ainsi, la radiothérapie de rattrapage précoce est le traitement de référence, devant être initiée précocement, dès le premier signe de rechute biochimique [24]. La place de RT adjuvante pourrait se discuter chez les patients jeunes, combinant plusieurs facteurs anatomopathologiques péjoratifs (Gleason score 8–10 et stade pT3/4), et ayant récupéré une fonction urinaire de qualité [22]. L’apport de la génomique, essentiellement le score Decipher, prédictif et pronostique, est en cours d’évaluation pour aider à la personnalisation des traitements [25].

En conclusion, il n’y a plus d’indication à réaliser une radiothérapie adjuvante. Mais les patients à haut risque de rechute biologique après chirurgie doivent être surveillés très régulièrement. Une radiothérapie différée précoce doit être proposée dès que la RB survient (PSA est≥0,2ng/mL). Le rôle de la radiothérapie adjuvante doit être abordé pour des patients ayant au moins deux facteurs pronostiques défavorables (pT3-4 et ISUP 4-5), mais ces données sont uniquement rétrospectives, et non validées dans des essais de haut niveau de preuve [22, 23]. Cette discussion doit se faire avec le patient, en parlant notamment des effets secondaires et de sur-traitement possible du traitement adjuvant.

Une SAd néo-adjuvante, avant PT, n’est pas recommandée. Une méta-analyse ne montre pas d’amélioration en survie globale ou spécifique, même si le taux de marges chirurgicales positives et de franchissement capsulaire était plus faible [26]. En l’absence d’atteinte ganglionnaire, aucune étude n’a montré le bénéfice d’une SAd adjuvante et celle-ci ne rentre donc pas dans la stratégie multimodale.

Une seule étude historique, fortement biaisée, a mis en évidence une amélioration statistiquement significative des survies globale et spécifique par SAd adjuvante chez les patients ayant un envahissement ganglionnaire [27]. Certaines données récentes rétrospectives mettent en évidence un excellent pronostic des patients ayant seulement un ou deux ganglions envahis lors d’un curage étendu, d’autant plus que les critères anatomopathologiques pT et Gleason sont favorables [28, 29, 30]. Ceux-ci pourraient être simplement surveillés, notamment ceux avec moins de 2 ganglions envahis, sans effraction capsulaire, sur un curage étendu et avec PSA indétectable postopératoire.

Chez les patients pN1, la RT adjuvante associée à la SAd est discutée. Une large étude rétrospective contemporaine portant sur 1107 patients ayant un curage ganglionnaire étendu a montré une diminution de la mortalité spécifique avec une RT adjuvante pour deux sous-groupes : les patients avec 1 ou 2 ganglions positifs, un score ISUP≥2 et pT3 ou R1, et ceux avec 3–4 ganglions positifs [31]. Une méta-analyse rapporte que l’association de la SAd à la RT adjuvante améliore la survie globale et la survie spécifique de manière significative [30]. Tilki et al. ont inclus ces patients pN1 dans une étude rétrospective comparant la radiothérapie adjuvante à la radiothérapie de rattrapage, montrant respectivement un potentiel bénéfice à la radiothérapie adjuvante en termes de mortalité quel que soit le nombre de ganglions envahis [22]. Dans une revue systématique, la radiothérapie adjuvante associée ou non à l’hormonothérapie montrait un bénéfice en termes de survie chez les patients avec un nombre important de ganglions envahis [30]. Le bénéfice de la radiothérapie adjuvante est fortement influencé par les critères anatomopathologiques, spécialement le nombre de ganglions envahis lors du curage. L’identification des facteurs de risque de progression pourra aider à stratifier les risques et à individualiser les traitements pour ce groupe hétérogène de patients et justifie des recherches plus approfondies dans le cadre d’études prospectives randomisées. L’hormonothérapie prolongée constitue donc un standard de traitement et la radiothérapie peut être proposée lorsque plus d’un ganglion apparaît envahi.

Le PSA doit être indétectable 6 semaines après la PT. L’existence d’un PSA détectable (PSA≥0,1ng/mL) après chirurgie est rare (environ 5–10 % des cas) [32]. Rarement, et uniquement en cas de persistance d’un PSA faible non évolutif, cette détectabilité peut être interprétée comme la persistance de tissu prostatique sain [33]. Dans la majorité des cas, cette détectabilité témoigne d’une maladie résiduelle, soit à distance, soit locale. Le taux de progression chez les patients, quel que soit le traitement de la récidive mis en place, dépasse 70 % faisant du PSA détectable un facteur pronostique péjoratif [34]. La décision du type de traitement de rattrapage immédiat doit être prise en fonction des paramètres pathologiques (statut ganglionnaire, marges, score ISUP, stade pT), des paramètres biologiques post-opératoires (taux immédiat postopératoire du PSA et sa vélocité), ainsi que du bilan d’imagerie métabolique [35]. L’imagerie métabolique par TEP PSMA pourrait avoir un interêt spécifique dans cette situation avec un taux de détection important, d’autant plus que le PSA est élevé, si l’impact sur la stratégie thérapeutique se traduisait par une amélioration des objectifs oncologiques, ce qui est à démontrer. Au vu de l’essai du SWOG 8794, dans lequel une majorité de patients avaient un PSA détectable, une radiothérapie complémentaire doit être envisagée. Preisser et al. ont conduit une étude rétrospective où les patients avec un PSA détectable recevaient ou non une radiothérapie de rattrapage. Une réduction du risque de mortalité (HR : 0,42, p =0,02) et de mortalité spécifique (HR : 0,29, p =0,03) était observée dans le groupe de patients recevant l’irradiation de rattrapage. Ces éléments en faveur de l’irradiation complémentaire sont corroborés dans une revue systématique de la littérature intégrant 25 études. L’adjonction de l’hormonothérapie courte par antagonistes de la LHRH à la radiothérapie était étudiée dans l’essai de phase II AFU-GETUG 22 mais les résultats définitifs n’ont pas encore été publiés. La place de la génomique est à définir dans cette population [36].

	Traitement de la RB après PT

La récidive biologique après PT se produit dans 27 à 53 % des cas et les patients doivent être informés de la nécessité d’une surveillance du PSA après chirurgie (Recommandation 3). Si le risque de récidive biologique après PT apparaît très hétérogène, certains patients n’évolueront jamais vers une dissémination de leur maladie et d’autres verront apparaître rapidement des métastases. Les principaux facteurs pronostiques sont le temps de doublement du PSA, le statut pT, le score ISUP de la pièce opératoire, le PSA au moment de la détection de la rechute et l’intervalle entre la chirurgie et la RB [3].

En présence d’une rechute biologique après PT, une radiothérapie de rattrapage précoce de la loge de prostatectomie est indiquée comme traitement curateur [37].

Un essai randomisé a comparé, en cas de récidive biologique postopératoire (PSA entre 0,4 et 1ng/mL), une hormonothérapie par bicalutamide suivie, en cas de progression d’analogues de la LH-RH à une radiothérapie de rattrapage (66Gy), suivie en cas d’échec par la même hormonothérapie [38]. Le critère de jugement principal était le temps jusqu’à résistance au bicalutamide. L’essai est positif : le délai jusqu’à résistance au bicalutamide est de 8,6 ans dans le bras radiothérapie contre 5,6 ans dans le bras hormonothérapie seule (p =0,001 ; test unilatéral). Il n’y a aucun bénéfice en survie sans récidive clinique ou en survie globale. Il s’agit du seul essai prospectif évaluant la radiothérapie de rattrapage versus une hormonothérapie : il montre une efficacité de la radiothérapie de rattrapage, mais le critère de jugement est discutable.

Pour la radiothérapie de rattrapage, le PSA pré-irradiation est un facteur pronostique fort, mais aussi prédictif de réponse à la RT. Dans une étude rétrospective incluant 25 551 patients, avec 6 ans de suivi médian, les patients recevant une radiothérapie de rattrapage avec un PSA>0,25ng/mL avaient une mortalité significativement plus élevée que ceux recevant la radiothérapie plus précocement (AHR, 1,49 ; 95 % IC, 1,11 à 2,00 ; p =0,008) [39]. Une revue générale montre que 3 des 4 études ayant la puissance nécessaire mettent en évidence un bénéfice en survie globale en faveur de la radiothérapie de rattrapage en faisant donc un standard [3].

L’irradiation doit être réalisée en modulation d’intensité guidée par l’image. Il est recommandé de délivrer la dose de 64–66Gy à la loge de prostatectomie en fractionnement conventionnel.

L’hypofractionnement modéré n’est pas encore totalement validé dans ce contexte. L’essai NRG GU003 a randomisé les patients recevant une radiothérapie postopératoire de 62,5Gy en 25 fractions ou 66,6Gy en 37 fractions. Le taux de toxicités digestives r à 2 ans par les patients était plus important dans le bras hypofractionné [40, 41]. Cette étude ne mettait en évidence qu’un suivi court et des données à plus long terme sont nécessaires. L’irradiation en condition stéréotaxique, avec des doses par fractions plus élevées est en cours d’évaluation.

Enfin, deux essais randomisés n’ont pas démontré de bénéfice à l’escalade de dose au-delà de 64–66Gy ; une toxicité pelvienne plus importante était retrouvée dans les bras escalade de dose de ces études [42, 43]. Concernant le volume cible, la loge de prostatectomie doit être définie selon les recommandations en vigueur [44]. L’essai randomisé RTOG 0534 SPPORT suggère un bénéfice en survie sans progression, en traitant le pelvis en sus de la loge, l’efficacité étant influencée par le taux de PSA au moment de la rechute. Le volume pelvien doit être défini selon les consensus internationaux [45].

L’intégration de l’imagerie moléculaire changerait environ 2/3 des décisions thérapeutiques en cas de radiothérapie de rattrapage [46]. L’essai Emory Molecular Prostate Imaging for Radiotherapy Enhancement (EMPIRE-1) est un essai contrôlé randomisé ouvert, monocentrique, de phase II/III, comparant l’efficacité de la radiothérapie de rattrapage dans le cadre d’une imagerie conventionnelle versus une imagerie conventionnelle plus TEP/TDM à la [18F]fluciclovine [13]. Les résultats ont montré une amélioration d’environ 12 % de la survie sans évènement à 3 ans (p =0,0028) lorsque la TEP/TDM à la [18F]fluciclovine a été utilisée pour guider la stratégie thérapeutique et la délimitation du volume cible. La toxicité en utilisant les volumes guidés par la TEP/TDM à la [18F]fluciclovine était similaire à celle du groupe contrôle.

L’imagerie PSMA a montré des taux de sensibilité (75 %) et de spécificité élevée (99 %) dans des études rétrospectives, pour des seuils de PSA à la rechute inférieurs à 1ng/mL, confirmés dans plusieurs essais prospectifs [47, 48, 49].

Avec l’émergence de l’imagerie TEP et IRM, une caractérisation des sites de rechutes et possible et la rechute locale isolée dans la loge de prostatectomie est un élément fréquent, retrouvée autour de 8 % des cas. Un score IRM permet de caractériser la rechute locale, le score Prostate Imaging for Recurrence Reporting (PI-RR) system [50]. Le guidage de la radiothérapie de rattrapage par l’imagerie moléculaire génère un changement de stratégie thérapeutique dans 1/3 à 2/3 des cas, sans que cette adaptation ne se traduise par un bénéfice en termes de contrôle de la maladie. Une étude rétrospective multicentrique a étudié l’effet de l’escalade de dose guidée par le PSMA, montrant un potentiel bénéfice à escalader la dose au-delà de 72Gy sur le nodule dans la loge de prostatectomie [51].

Pour résumer, le TEP PSMA est l’imagerie recommandée, la plus sensible, permettant de détecter le site de rechute, local, régional ou métastatique. Il ne faut pas attendre un TEP positif pour traiter et donc proposer la radiothérapie même en l’absence d’image confirmant la rechute en TEP. La modification de la stratégie standard de radiothérapie±hormonothérapie ne doit être proposée qu’au sein d’essais cliniques dont plusieurs phases III randomisées sont en attente de résultats. En France, les essais CARLHA-2, Oligo-Presto et Oligopelvis 2 permettent cela.

L’adjonction d’une hormonothérapie à la radiothérapie de rattrapage est une option qui peut être proposée en tenant compte de facteurs liés à la maladie (ISUP, temps depuis la prostatectomie, temps de doublement du PSA, taux de PSA avant la radiothérapie de rattrapage, statut pT, marges chirurgicales) mais aussi au patient (espérance de vie, qualité de vie, sexualité, comorbidités). Le PSA pré-radiothérapie est le facteur pronostique le plus important.

L’essai GETUG-AFU-16 a comparé une irradiation de la loge prostatique seule (66Gy) ou associée à une SAd par agonistes de la LH-RH (goséréline 6 mois) [52]. La survie sans métastases à 120 mois était de 75 % chez les patients affectés au groupe RT plus goséréline contre 69 % chez les patients affectés au groupe radiothérapie seule (HR 0,73, p =0,0339). Tous les sous-groupes analysés bénéficient de l’hormonothérapie [53]. L’essai SPPORT a récemment confirmé le bénéfice de l’association RT et SAd dans le contexte de PSA détectable ou en récidive après chirurgie.

L’essai RTOG 9601 a randomisé une irradiation de la loge de prostatectomie (64,8Gy) seule ou en combinaison avec une SAd par bicalutamide 150mg pendant 2 ans [54]. Un bénéfice en survie globale à 12 ans (82 vs 78 % ; p =0,04) a été mis en évidence. Une analyse complémentaire montre que ce bénéfice n’est retrouvé que pour les patients ayant un taux de PSA≥0,6ng/mL au moment de l’irradiation [55]. En dessous de cette valeur, non seulement le bicalutamide donné pendant 2 ans n’améliore pas la survie, mais double le risque de décès d’autres causes, en particulier cardiaque ou neurologique.

Par ailleurs, cet essai proposait une dose faible de radiothérapie, incluait un nombre important de patients avec PSA persistant, pouvant expliquer le bénéfice observé avec l’ajout de bicalutamide. L’essai RTOG 0534 a récemment montré le bénéfice en termes de survie sans progression de l’association de la suppression androgénique à la radiothérapie de rattrapage délivrée à la loge de prostatectomie± pelvienne dans le contexte de PSA détectable ou en récidive après chirurgie. Le taux de métastases à distance était diminué de moitié dans le bras radiothérapie de la loge, du pelvis et avec l’hormonothérapie [40]. Ces 3 essais ne permettent pas de répondre de façon claire sur le type de patient bénéficiant ou non d’une déprivation androgénique ajoutée la radiothérapie de rattrapage. L’essai RADICALS-HD posait la question de la durée de l’hormonothérapie à associer à la radiothérapie postopératoire. À l’inverse des résultats des études précédentes, cette étude ne retrouvait pas de bénéfice à l’ajout de 6 mois d’hormonothérapie à la radiothérapie de rattrapage, en termes de survie sans métastase. À 10 ans, la survie sans métastase était de 79,2 % (95 % IC 75,4–82,5) dans le bras radiothérapie seule, et de 80,4 % (76,6–83,6 %) dans le bras radiothérapie associée à 6 mois d’hormonothérapie [56]. En sus, cet essai a comparé la radiothérapie postopératoire avec 6 ou 24 mois d’hormonothérapie. Avec un suivi médian, de 8,9 ans (7,0–10,0), le nombre d’évènements métastatique était plus important en cas d’hormonothérapie courte (HR 0,773 [95 % IC 0,612–0,975] ; p =0,029). La survie sans métastases à 10 ans était de 71,9 % (95 % CI 67,6–75,7) dans le bras hormonothérapie courte et de 78,1 % (74,2–81,5) dans le bras hormonothérapie longue. Soulignons que cette étude incluait de nombreux patients traités par irradiation adjuvante, ce qui n’est plus recommandé, que le PSA médian à la rechute était bas et que le type d’hormonothérapie utilisé était hétérogène. Cette étude montre aussi que 16 patients doivent être traités avec une hormonothérapie longue pour éviter un évènement métastatique à 10 ans mettant en exergue le risque de surtraitement de cette stratégie dégradant la qualité de vie des patients.

Une revue systématique suggère une stratification du risque basée sur le taux de PSA (<0,5, 0,6–1, >1ng/mL), le statut des marges et le score ISUP pour individualiser le traitement [57].

La méta-analyse DADSPORT, incluant l’essai GETUG-AFU 16, l’essai RTOG 0534 et une partie des patients du RTOG 9601 (excluant ceux avec un PSA élevé) a été présentée en congrès et ne retrouvait pas de bénéfice en survie globale en faveur de l’adjonction de l’hormonothérapie, mais un bénéfice modéré de 2 % à 5 ans en termes de survie sans rechute métastatique. Des méta-analyses DADSPORT, CAPSTONE et ICECAP devraient permettre d’affiner cette stratégie. De même l’utilisation de score génomiques tels que le DECIPHER devrait permettre une personnalisation des traitements.

La prise en charge doit être adaptée aux critères de gravité. Certains patients pourraient être simplement surveillés (récidive tardive après chirurgie, avec un temps de doublement du PSA long et un score ISUP 1 ou 2 sur la pièce opératoire).

La RT de rattrapage ciblant la loge de prostatectomie à la dose de 64–66Gy est le seul traitement ayant une intention curative dans ce contexte. Si une RT est proposée, elle doit l’être de manière précoce, dès que le taux de PSA dépasse 0,2ng/mL (351). Elle peut également être anticipée en cas de trois élévations consécutives au-dessus du seuil de 0,1ng/mL (328). Les patients avec des facteurs de gravité (PSA≥0,7ng/mL et GS≥8 et temps de doublement court et>T3b) pourraient tirer le plus grand bénéfice d’une hormonothérapie, ceux avec des facteurs de gravité moindre pourraient bénéficier de façon moindre d’une hormonothérapie courte (PSA 0,5–0,7ng/mL et GS=8, temps de doublement court et>pT3b), tandis que la radiothérapie seule pourrait être le traitement approprié des patients sans facteur de risque de rechute.

La place des hormonothérapies de nouvelle génération dans cette indication est en évaluation dans les essais de phase 3 GETUG-AFU 33, FORMULA-509 et DASL-HiCaP.

	Traitements de la récidive locale après radiothérapie

Après RT ou curiethérapie, chez un patient en bon état général, potentiellement éligible à un second traitement local, il importe de réaliser un bilan qui comprendra une imagerie moléculaire, puis, si celle-ci ne met pas en évidence de lésion à distance (ganglionnaire ou métastatique), une IRM prostatique (Recommandation 4).

En cas de suspicion sur l’imagerie d’une récidive locale isolée, une confirmation histologique est requise.

Les biopsies pourront être réalisées de manière systématique, ou ciblée. Les biopsies doivent être réalisées au minimum 2 ans après l’irradiation. Le score ISUP post-irradiation peut être artificiellement majoré et n’a pas réellement de valeur pronostique.

La PT de rattrapage est la technique historique de référence car la plus ancienne et avec un recul important. Elle expose à un risque de morbidité plus important qu’une PT sans antécédent d’irradiation. La sélection des patients et l’information sont primordiales : absence de polypathologie associée, information des risques d’effets secondaires, récidive locale confirmée par biopsie prostatique, tumeur potentiellement curable avant la radiothérapie ou la curiethérapie (<cT3b, PSA préopératoire<10–15ng/mL, score Gleason biopsique<8, cN0), temps de doublement du PSA>12 mois et survenue de la récidive biologique au moins 2 ans après la radiothérapie ou au moins 3 ans après la curiethérapie et absence de trouble mictionnel majeur ou de trouble de la continence.

La survie sans récidive biologique de la PT de rattrapage à 5 et 10 ans varie de 47–83 et 28–53 % respectivement, la SS et SG à 10 ans de 70–83 % et 54–89 % respectivement. Le score ISUP et la valeur du PSA avant PT de rattrapage sont les 2 facteurs prédictifs les plus robustes de SS et SSRB [58, 59]. Le taux d’incontinence urinaire varie de 21 à 91 %, de plaie rectale de 2 à 9 % et de sténose anastomotique de 11 à 41 %. L’approche chirurgicale par cœlioscopie robot assistée était utilisée dans 38 % des cas mais cette technique est en nette augmentation [60].

La PT de rattrapage peut être proposée chez les patients avec une récidive locale après RT ou curiethérapie, en cas de maladie localisée et peu agressive, avec un risque fonctionnel accru par rapport à un traitement de 1re intention.

La curiethérapie est réalisable après radiothérapie externe ou après curiethérapie première. Plusieurs séries rétrospectives et prospectives ont mis en évidence des taux de survie sans rechute biochimique à 5 ans compris entre 60 % et 75 % [61].

L’essai de phase II multicentrique RTOG 0526 a mis en évidence 14 % de toxicités génito-urinaire ou gastro-intestinale de grade 3 avec un recul médian de 54 mois [62]. Seul le volume de prostate recevant 140Gy était prédictif d’une toxicité génito-urinaire ou gastro-intestinale de grade 3, témoignant de l’importance de minimiser autant que faire se peut le volume à réimplanter (traitement partiel de la glande). Avec un recul de 6,7 ans, les taux de rechutes locales et métastatiques à 10 ans sont de 5 % et 19 %, respectivement. Le taux de survie sans maladie à 5 ans est de 61 %. Les modalités exactes de l’implantation et des contraintes de dose ne sont pas consensuelles.

Quelques séries de radiothérapie stéréotaxique avaient des résultats préliminaires, et des modalités variables [61]. Une méta-analyse soulignait l’efficacité à court terme et la bonne tolérance de la ré-irradiation en conditions stéréotaxiques, engendrant moins de toxicités urinaires ou digestives que la PT de rattrapage [63]. La sélection des patients apparaît essentielle : une confirmation histologique, un bon PS et score IPSS sont nécessaires. Cette approche est réservée aux centres expérimentés, dans le cadre d’un essai. Une étude prospective est en cours pour évaluer de manière plus précise la radiothérapie stéréotaxique (GETUG 31) [64].

Une des plus importantes séries de 290 patients ayant eu un échec de radiothérapie, (50 % d’hormonothérapie avant l’HIFU), rapporte une survie spécifique et sans métastase de 80 % à 7 ans. La survie sans progression était respectivement à 5 ans selon le groupe à risque initial de 45 %, 31 % et 21 %. Un paramétrage dédié doit être utilisé pour diminuer la morbidité [65, 66]. Ces résultats sont confirmés par l’étude MASTER, avec survie sans récidive à 5 ans de 53 %. Sur le plan fonctionnel, cette même étude, révèle une toxicité urinaire de l’ordre de 23 % après HIFU de rattrapage [63].

La survie sans récidive biologique à 5 ans était de 50 à 70 % dans les différentes études, avec une probabilité de réponse durable dans le temps chez 50 % des patients. L’apport de la technologie de troisième génération a permis l’amélioration des résultats fonctionnels : incontinence (8–12 %), rétention et obstruction sous-vésicale (4–7 %), douleur pelvienne, fistule urétro-rectale (1–3,4 %) [67, 68]. Ces résultats sont confirmés par l’étude MASTER, avec survie sans récidive à 5 ans de 50 %. Sur le plan fonctionnel, cette même étude, révèle une toxicité urinaire de l’ordre de 15 % après cryothérapie de rattrapage [63]. La cryothérapie de rattrapage est indiquée chez les patients avec une espérance de vie>10 ans, une maladie localisée avant traitement, un PSA<10ng/mL et un temps de doublement lent à la récidive. Peu d’études évaluent ce traitement.

La SAd au contraire des autres traitements n’a pas un objectif de curabilité mais cherche à retarder une évolution défavorable de la maladie. En l’absence de métastase décelée, le bénéfice d’une SAd précoce n’est pas clairement démontré. L’essai TROG 03.06 comparait une SAd immédiate à une instauration retardée chez 293 patients en récidive biologique après traitement local ou bien non éligible à un traitement local [69]. Il semble exister un bénéfice en survie, à la limite de la significativité en faveur de la SAd précoce (à 5 ans, 86,4 % vs 91,2 %, p =0,047) ; cependant la différence n’est plus significative si l’on s’intéresse uniquement aux patients en récidive biologique. Une revue de la littérature conclut que le bénéfice actuel de la SAd précoce dans cette situation (RB non métastatique) est incertain et ne peut pas être recommandé systématiquement [70]. Les patients bénéficiant le plus de la SAd sont ceux avec une forte suspicion de récidive métastatique (PSA-DT<6–12 mois ou ISUP>2 et avec une longue espérance de vie). En l’absence de métastases, une SAd pourra être proposée chez les patients ayant un temps de doublement court (≤12 mois). La SAd peut être continue ou intermittente. Un essai montre que la SAd intermittente n’est pas inférieure à la SAd continue en SG et SS avec un avantage retrouvé dans certains domaines de qualité de vie, plutôt pour les patients avec un temps de doublement long [71].

Récemment, l’étude EMBARK, un essai randomisé de phase III, à trois bras, a évalué les patients avec une rechute dite à haut risque (PSA-DT de≤9 mois et PSA≥nadir+2ng/mL après radiothérapie ou≥1ng/mL après prostatectomie±radiothérapie postopératoire [72]. Les patients étaient randomisés 1/1/1 pour recevoir l’enzalutamide et le leuprolide (bras combiné), placebo plus leuprolide, ou bien l’enzalutamide en monothérapie. L’objectif principal était la survie sans métastases dans le groupe combiné et le groupe leuprolide+placebo. La survie sans métastases dans le groupe enzalutamide monothérapie était un objectif secondaire. Au total, 1068 patients ont été randomisés. Avec 60,7 mois de suivi médian, la survie sans métastases à 5 ans était de 87,3 % (95 % CI, 83,0–90,6) dans le groupe combiné, 71,4 % (95 % CI, 65,7–76,3) dans le groupe leuprolide+placebo, et 80,0 % (95 % CI, 75,0–84,1) dans le groupe enzalutamide monothérapie. La combinaison leuprolide et enzalutamide était supérieure au leuprolide+placebo en termes de survie sans métastases (HR 0,42 ; 95 % IC, 0,30–0,61 ; p <0,001). L’enzalutamide en monothérapie était aussi supérieur au leuprolide+placebo (HR 0,63 ; 95 % IC, 0,46–0,87 ; p =0,005). Une stratégie intermittente peut être discutée via les données de l’étude EMBARK ; après 36 semaines, le traitement pouvait être suspendu si le PSA devenait indétectable (<0,2ng/mL). Le traitement était redémarré si le PSA devenait supérieur à 2ng/mL pour les patients traités par prostatectomie et supérieur à 5ng/mL pour ceux ayant reçus une radiothérapie première. Si aucuns signaux nouveaux sur la tolérance des traitements n’étaient retrouvés, soulignons le nombre d’évènements cardiovasculaires et osseux non négligeables dans cette étude, rappelant la nécessité de prévention et prise en charge des comorbidités dans cette population. Devant ces résultats, en cas de RB à haut risque définie selon les critères EMBARK (PSA>nadir+2ng/mL après RT ou PSA>1ng/mL après PT±RT de rattrapage, et temps de doublement<9 mois), non métastatique en imagerie conventionnelle, et en l’absence de possibilité de traitement local de rattrapage, il est recommandé d’associer l’enzalutamide à la Sad en cas de prescription de traitement systémique.

	Suivi des autres traitements locaux

Il n’existe pas de définition consensuelle de la récidive biologique après traitement glande entière par HIFU et cryothérapie. Deux définitions sont retrouvées dans la littérature : nadir+2 (Phoenix) ou nadir+1,2 (Stuttgart). La récidive est en général définie par plusieurs critères : biologiques, cliniques, radiologiques et biopsiques. Une conférence de consensus a été publiée en 2023 sur le suivi des patients après HIFU et cryothérapie glande entière. Elle propose la réalisation d’un dosage du PSA tous les 3 à 6 mois et la réalisation d’une IRM dans les 6 à 12 mois après le traitement [73]. En cas de récidive biologique, des biopsies, précédées d’une IRM doivent être réalisées.

Il existe plusieurs définitions de la récidive biologique. Une approche semblable à l’HIFU pour évoquer une récidive semble logique. Il n’y a pas de consensus sur les modalités de rattrapage.

La conférence internationale de consensus de 2020 recommande un suivi par PSA trimestriel la première année puis semestriel, la réalisation d’une IRM de la prostate et de biopsies à 6–12 mois puis au même rythme que dans les protocoles de surveillance active [74]. La négativité de biopsies à 12 mois étant un critère de succès [75]. Dans cette indication le PI-RADS n’est pas applicable, un score de suspicion (LIKERT de 1 à 5) doit être donné en cas de lésion suspecte [76]. Le score PI-FAB a été proposé et validé pour évaluer les suspicions de récidive après thérapie focale à l’IRM [77].

Après échec d’HIFU ou de cryothérapie, une radiothérapie prostatique peut être réalisée sans majoration du risque de toxicité [78].

	Traitement de la récidive ganglionnaire

Un traitement de la récidive ganglionnaire pelvienne après traitement primaire de la prostate peut s’envisager chez des patients en bon état général et ayant une espérance de vie suffisante. L’examen de référence pour s’assurer de l’absence de localisations à distance est la TEP/TDM à la FCH ou avec un ligand radiomarqué du PSMA. Plusieurs revues de la littérature et séries rétrospectives ont étudié la faisabilité et la sécurité des traitements de rattrapages pour récidive ganglionnaire pelvienne, par radiothérapie ou curage de rattrapage [79, 80, 81]. La toxicité de ces traitements est acceptable et le taux de complications est faible.

Le type de radiothérapie pelvienne varie selon les études (conformationnelle, IMRT, stéréotaxique), ainsi que les régimes de fractionnement. Les aires ganglionnaires suspectes sont traitées à dose curative et une irradiation pelvienne complète à visée prophylactique est associée dans la majorité des cas à une dose moindre. Le taux de réponse du PSA varie de 13 % à 75 % et la survie spécifique à 3 ans est de 93 % [79]. En cas de rechute après traitement local, l’essai de phase II monobras Oligopelvis a évalué l’efficacité et la tolérance d’une irradiation pelvienne avec escalade de dose sur les ganglions macroscopiquement envahis en TEP/TDM à la FCH, couplée à 6 mois de SAd. À 3 ans, la survie sans progression était de 58 % et la tolérance était satisfaisante (toxicités pelviennes de grades≥2 de l’ordre de 12 %) [82]. À 5 ans, un peu plus de 30 % des patients avaient une rémission complète [83].

La TEP/TDM à la FCH ou au[68Ga]GaPSMA-11 est reconnue pour sous-estimer l’étendue des métastases ganglionnaires. Une irradiation ganglionnaire étendue, plutôt que focalisée sur les ganglions visibles sur la TEP/TDM à la FCH, apparaît plus efficace [84]. L”irradiation stéréotaxique sans irradiation ganglionnaire prophylactique peut être discutée chez des patients sélectionnés ayant des facteurs pronostiques favorables pour une maladie oligométastatique (intervalle libre à la rechute>5 ans, PSA<4ng/mL, Temps de doublement du PSA>1 an). L’essai PEACE V – STORM trial (NCT 3569241) a randomisé les patients avec une rechute ganglionnaire entre une irradiation élective pelvienne combiné à un traitement dirigé contre la métastase ganglionnaire (chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique) couplée à une SAd courte versus la même approche sans irradiation pelvienne élective. Les résultats de l’étude GETUG P12 – Oligopelvis 2 qui a comparé hormonothérapie seule ou associée à une radiothérapie ganglionnaire de rattrapage sont attendus pour 2026.

Le curage ne doit pas être limité aux données de l’imagerie car d’autres ganglions pelviens, ne fixant pas en TEP, quel que soit le radiopharmaceutique utilisé, sont positifs dans au moins un tiers des cas. Il doit emporter les aires iliaques, communes, internes et externes. Il est élargi en cas d’adénopathies pré-sacrées. L’extension au rétropéritoine, au-dessus de la bifurcation iliaque, est discutée en raison de l’augmentation potentielle de la morbidité. Les séries rapportent en moyenne 6 ganglions positifs [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10] sur un total moyen de 20 ganglions retirés. Les taux de réponse PSA complets (PSA<0,2ng/mL à 2 mois) varient de 13 % à 73 %, avec une survie sans progression biologique à 5 ans inférieure à 25 %. La survie spécifique à 8 ans est estimée à 81 % [81, 85]. Les facteurs pronostiques sont le score ISUP, le délai entre la chirurgie initiale et la récidive, l’utilisation d’une hormonothérapie à la récidive, l’importance de l’atteinte ganglionnaire visible au TEP et le taux de PSA. Un calculateur de risque a été développé pour mieux identifier les candidats au curage de rattrapage [86].

Après traitement ciblé de la récidive ganglionnaire (chirurgie ou radiothérapie), la survie sans récidive est proche de 50 % environ, après un suivi de 3 ans. Ce traitement pourrait permettre de retarder le recours à la SAd [79]. Aucune donnée de bénéfice en survie globale ou spécifique n’est pour l’instant disponible. Environ deux tiers des patients recevaient de façon concomitante une SAd, conduisant à une surestimation du bénéfice oncologique du traitement ciblé de la récidive, le bénéfice étant surtout biologique sur le taux de PSA, et transitoire. La grande hétérogénéité des études en termes de critères de jugement, de sélection des patients, de définition de la progression et de traitements adjuvants, ainsi que l’absence d’études prospectives avec suivi à long terme limitent pour l’instant le niveau de preuve d’une telle attitude. Les meilleurs résultats oncologiques sont atteints parmi les patients ayant une réponse PSA complète, un faible nombre de ganglions métastatiques, l’absence d’atteinte ganglionnaire extra-pelvienne et un PSA pré-curage<4ng/mL. Le bénéfice de la combinaison curage et RT pelvienne a été suggéré, montrant un taux de survie sans récidive à 5 ans amélioré (26 % à 71 %) [87]. Le meilleur niveau de preuve est celui de l’irradiation pelvienne.

La SAd constitue le traitement palliatif de référence, par analogie avec les études de SAd en cas de récidive biologique et en cas de maladie métastatique. La SAd est à envisager en l’absence de possibilité de traitement ciblé de la récidive ganglionnaire. Le moment de la mise en route rejoint les indications de traitement de la maladie pauci-métastatique.

	CaP métastatique

	Moyens thérapeutiques

Les indications de prescription des molécules détaillées ci-dessous doivent respecter et suivre les autorisations de mise sur le marché (AMM) et les éventuelles autorisations temporaires d’utilisation (ATU), et leurs modalités de prescription doivent s’inscrire dans le réglementaire national, en prenant en compte les risques d’interactions médicamenteuses, les comorbidités et le profil du patient.

La SAd a pour objectif final d’empêcher l’activation de la voie de signalisation du récepteur aux androgènes. Cela passe par la suppression de la synthèse des androgènes, la suppression de leur sécrétion (qui toutes deux entraînent une castration par la baisse des androgènes circulants), et enfin l’inhibition du récepteur des androgènes. La profondeur de la SAd est appréciée par la mesure de la testostéronémie qui reflète de façon imparfaite l’imprégnation tissulaire en androgènes, en particulier prostatique. Le seuil de détection de la testostérone lorsque la SAd était réalisée par orchidectomie était de 50ng/dL (alors que les techniques actuelles ont permis d’établir que cette valeur médiane est de 15ng/dL) [88]. La SAd est utilisée dans trois situations distinctes : premièrement, en situation curative lorsque la prostate est en place, en combinaison avec la radiothérapie pour certains CaP classés à risque intermédiaire, tous les CaP classés à haut risque et les CaP localement avancés. Deuxièmement, la SAd est le pilier du traitement des CaP métastatiques même si elle est prescrite dans une optique encore palliative. Enfin dans certaines situations de récidive après un traitement local, la SAd peut être prescrite seule (post-irradiation) ou en combinaison avec la radiothérapie de rattrapage (post-prostatectomie pour les récidives dites à haut risque). Les moyens disponibles pour obtenir cette suppression androgénique sont résumés dans le Tableau II, en sachant qu’en cas de SAd médicamenteuse, elle doit reposer soit sur des injections d’agoniste de la LHRH (±anti-androgènes de 1^re génération le premier mois), soit sur des injections ou des comprimés d’antagonistes de la LHRH, les anti-androgènes de 1^re génération n’ayant plus d’indication en monothérapie.

Quelle que soit l’indication de la SAd, la qualité de vie du patient est un objectif essentiel. Les soins de support ont pour but d’améliorer ou de maintenir la qualité de vie des patients en cours d’hormonothérapie. Ils se positionnent pour prévenir les effets secondaires de la SAd et doivent être initiés le plus précocement possible. Les soins de support au sens large sont bénéfiques pour la qualité de vie du patient et de ses aidants [89, 90, 91].

La SAd s’accompagne d’effets secondaires, dont les types et les modalités de prise en charge diagnostiques et thérapeutiques sont décrits dans le Tableau III. La caractéristique principale de ces effets secondaires est leur précocité (dans les 3 à 6 mois) et la gravité particulière de la sarcopénie/ostéopénie. Ainsi, la toxicité osseuse peut concerner tous les patients qui débutent une SAd (qu’elle soit ou non intensifiée, mais majorée par la corticothérapie éventuelle) et y compris pour une durée limitée (en concomitant de la radiothérapie par exemple), avec une incidence des fractures vertébrales de 37 % dans des cohortes de patients non métastatiques et avec SAd≥6 mois [92]. De manière similaire, une ostéoporose est diagnostiquée chez 34 % des hommes démarrant une hormonothérapie de longue durée, sur la densitométrie osseuse initiale avant même toute injection [93], mettant en avant la nécessité de dépister l’ostéoporose avant traitement et de surveiller la densité osseuse sous hormonothérapie [94]. Ces caractéristiques imposent d’effectuer une évaluation spécifique de chaque patient, dès la mise en place du traitement et durant le suivi, telle que résumée dans le Tableau IV [95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102]. Une consultation rhumatologique (±gériatrique) est souhaitable avant l’initiation de l’hormonothérapie car des traitements anti-résorptifs peuvent être proposés par le rhumatologue en fonction de l’évaluation clinique, biologique et de la densité osseuse, et par voie orale, sous-cutanée ou intra-veineuse, à une dose et à un rythme différents de l’indication au stade CPRCm [94]. Les bisphosphonates comme les anti-RANKL (dénosumab) ont tous deux démontré une efficacité pour prévenir la perte osseuse, mais seul le dénosumab a démontré un effet anti-fracturaire (sur les fractures vertébrales), bien qu’il ne soit pas remboursé en France. En cas d’arrêt du dénosumab, une recrudescence des évènements fracturaires peut être observée (effet rebond avec éventuelles fractures vertébrales en cascade). Ainsi, il est crucial de ne pas interrompre le dénosumab sans avis rhumatologique et de respecter la prescription à intervalles de 6 mois sans retard. Une perfusion de bisphosphonates permettant d’inhiber ce surcroît d’activité ostéoclastique peut ainsi être envisagée à l’arrêt du dénosumab.

Le suivi doit donc avoir pour objectif le contrôle carcinologique du CaP, mais aussi la préservation de la qualité de vie du patient (Grade fort).

Les HTNG ont entraîné une modification importante des pratiques aux stades de CaP avancé, en montrant un bénéfice significatif en survie globale, une amélioration des symptômes et de la qualité de vie avec habituellement une bonne tolérance clinique et biologique. Dans tous les cas, le maintien de la SAd est nécessaire, bien que certains essais aient tenté d’évaluer la place des HTNG seules sans SAd associée, mais avec des taux de réponses du PSA insuffisants [103]. À noter que l’essai exploratoire de phase II SPARE a cependant montré une survie sans progression radiologique et un taux de castration similaire dans les bras SAd+abiratérone ou abiratérone seule (sans SAd) [104].

Le bilan biologique avant prescription d’une HTNG doit comprendre un dosage du PSA, de la testostéronémie, une NFS, un contrôle de la fonction rénale, un ionogramme sanguin, un bilan hépatique avec un dosage des phosphatases alcalines, des LDH et de l’albuminémie. Un bilan cardiologique est recommandé en cas d’antécédents ou facteurs de risque cardiovasculaires, et une attention doit être portée au risque d’interactions médicamenteuses. Globalement, il faut différencier l’acétate d’abiratérone, qui est un inhibiteur enzymatique, des 3 inhibiteurs sélectifs du récepteur aux androgènes (enzalutamide, apalutamide et darolutamide) dont le mécanisme d’action est similaire, mais avec des différences de tolérance.

L’acétate d’abiratérone (AA) agit comme un inhibiteur sélectif de la synthèse des androgènes en bloquant le CYP 17 de façon irréversible. Il est prescrit à la dose de deux comprimés de 500mg (ou 1 comprimé de 1000mg), soit 1000mg par jour au total, en une prise à distance des repas, systématiquement en combinaison avec de la prednisone (5 à 10mg par jour en fonction des indications) afin de prévenir l’hyper-minéralocorticisme secondaire à l’administration de l’abiratérone seule. Les effets secondaires principaux sont sur le plan clinique une HTA et la survenue d’œdème des membres inférieurs. Il nécessite une surveillance initialement tous les 15jours du bilan hépatique du fait du risque de cytolyse (1 %) survenant dans les deux premiers mois et du ionogramme sanguin du fait de la possibilité d’hypokaliémie. En cas de bilan hépatique et ionogramme normaux et stables les trois premiers mois, la surveillance peut être réalisée par la suite de façon mensuelle. Métabolisé par le CYP3A4, l’AA a un risque d’interactions médicamenteuses. En cas de progression du PSA sous abiratérone+prednisone, certains essais ont montré un rattrapage de l’efficacité par un changement de la prednisone pour la dexaméthasone à 0,5mg/jour [105].

L’enzalutamide est le premier agent d’une nouvelle classe d’inhibiteurs du récepteur aux androgènes (RA) de mécanisme d’action original. Une fois fixé au RA cytoplasmique, il empêche sa translocation nucléaire et sa fixation à l’ADN. Il diminue également le recrutement des co-activateurs de la transcription. Son affinité pour le RA est supérieure aux anti-androgènes de première génération (bicalutamide, etc). Il est prescrit à la dose de 4 comprimés de 40 mg, soit 160 mg par jour en une seule prise indépendamment du repas. Il existe un risque d’interactions médicamenteuses avec les inducteurs du CYP3A4. Son principal effet secondaire est l’asthénie, et plus rarement des troubles de l’appétit et troubles du transit. Il existe un risque de crise convulsive<1 %, et d’autres affections du système nerveux central. Une étude prospective a comparé dans une population fragile, la posologie usuelle (160 mg/jour) à une posologie réduite de 120 mg/jour. La fatigue était diminuée dans le groupe à posologie réduite en gardant une bonne exposition du patient à la drogue [106].

C’est un anti-androgène de structure proche de celle de l’enzalutamide. Il est prescrit à la dose de 240 mg en une fois (4 comprimés de 60 mg, ou un comprimé unique de 240 mg) indépendamment du repas. Il est responsable de fatigue, rash cutané dans 23 % des cas, souvent réversible après diminution de dose et/ou arrêt du traitement. Un surrisque de chutes et fractures a également été décrit. Du fait de dysthyroïdie sous ce traitement, une surveillance du bilan thyroïdien est recommandée. Les interactions médicamenteuses sont comparables à celles de l’enzalutamide.

Il est sous la forme de comprimés de 300 mg, et est prescrit à la dose de 600mg×2 par jour, à prendre au cours des repas. Des données précliniques suggèrent qu’il passe moins la barrière hémato-méningée. Il n’existe pas de risque de convulsion ni de surrisque d’affections du système nerveux central. Même s’il n’existe pas de comparaison directe avec l’apalutamide et l’enzalutamide, une méta analyse suggère que les interactions médicamenteuses sont moindres avec le darolutamide [107].

Les différentes chimiothérapies évaluées pour le traitement du CaP sont dans le Tableau V.

Les complications des métastases osseuses (évènements squelettiques osseux), lorsqu’elles ne font pas l’objet d’une prévention spécifique, surviennent chez un patient sur deux dans les 24 mois suivant le diagnostic de CPRCm. Ces complications sont responsables d’une altération très significative de la qualité de vie, voire d’un impact sur le pronostic vital chez les patients âgés par le biais de l’alitement. L’intérêt de la prévention des complications des métastases osseuses par les inhibiteurs de résorption osseuse a été démontré en phase de résistance à la castration, mais pas en phase de sensibilité à la castration [108]. Ils ne sont recommandés au stade hormonosensible, que dans la prise en charge de l’ostéoporose (T-score<2,5) après avis rhumatologique, et à des posologies différentes (Tableau VI).

Les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse liée à l’activité ostéoclastique et ont un effet clinique sur les complications squelettiques et les douleurs. La tolérance est habituellement bonne, en dehors de l’hypocalcémie et le risque d’ostéonécrose de la mâchoire qui est rare.

L’acide zolédronique (4mg en injection IV lente toutes les 4 semaines) a démontré son efficacité dans la prévention des complications des métastases osseuses du CPRCm [109], et non en phase de sensibilité à la castration (108). Il existe une toxicité rénale liée au terrain (diabète), à la déshydratation, à la durée de perfusion. La dose doit être adaptée à l’âge et à la clairance de la créatinine (à surveiller). Avant résistance à la castration l’acide zolédronique peut être prescrit chez un patient ayant une ostéoporose prouvée, à la dose de 5mg en perfusion annuelle.

Le dénosumab (anticorps anti-RANKL) a montré une efficacité supérieure au zolédronate en termes de prévention des évènements osseux [110] et évènements osseux symptomatiques [111] chez les patients ayant un CPRC avec métastases osseuses. Il est injecté par voie sous-cutanée et n’a pas de toxicité rénale. Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire est comparable à celui de l’acide zolédronique. Il peut entraîner une hypocalcémie, qui nécessite une surveillance adaptée. Malgré un essai de phase III positif, le dénosumab n’est pas indiqué en prévention de l’apparition des métastases osseuses considérant une balance bénéfice/risque défavorable [112]. Les agents anti-résorptifs n’ont pas démontré de bénéfice en survie mais un allongement du temps sans évènements osseux. L’essai de phase III ERA testant l’association abiratérone-prednisone avec le Radium-223, arrêté prématurément du fait d’un nombre important d’évènements osseux symptomatiques, a mis en lumière la nécessité de maintenir ces traitements anti-résorptifs, qui n’avaient pas été requis à l’inclusion [113].

Le dénosumab et l’acide zolédronique nécessitent un bilan dentaire initial en raison du risque d’ostéonécrose de la mandibule, dans les indications oncologiques au stade CPRC métastatique. Cette complication est rare dans la prévention ou le traitement de l’ostéoporose mais peut être favorisée par les avulsions dentaires, la corticothérapie, la durée d’exposition au traitement. La prévention repose sur un bilan avec panoramique dentaire, des extractions dentaires préalables et une hygiène dentaire rigoureuse.

Le risque est d’environ 1 % pour des traitements de deux ans (durée recommandée) en situation de CPRCm osseux et d’1 pour 10 000 à 100 000 patients-années dans l’indication rhumatologique. Ce risque augmente avec la durée d’exposition pour atteindre 4 % pour 40 mois dans l’étude de prévention des métastases osseuses.

Il est recommandé de prescrire le dénosumab, comme l’acide zolédronique, lors du diagnostic de CPRCm osseux pendant 24 mois. On ne dispose pas de données fiables au-delà de cette durée, ce qui n’en fait pas pour autant une durée maximum d’utilisation. Le rapport bénéfice/risque sera apprécié pour chaque patient.

Le dichlorure de radium-223 (²²³RaCl2 ou Xofigo®) est un élément très proche du calcium qui se fixe préférentiellement dans l’os. Il s’agit d’un émetteur alpha avec une demi-vie de 11,4jours. Les particules alpha ont un transfert linéique d’énergie élevé et vont induire des lésions importantes au niveau de l’ADN tumoral. En revanche, elles ont un parcours très court dans la matière (50μm) ; leur toxicité médullaire est donc très faible. Une étude randomisée réalisée dans les CPRC avec métastases osseuses mais sans métastases viscérales (ALSYMPCA) a comparé le ²²³RaCl mensuel aux meilleurs soins de support : un bénéfice significatif en survie globale a été observé (médianes de survie : 14,9 vs 11,3 mois, p <0,001) [114, 115, 116]. Les effets secondaires sont très limités, en particulier hématologiques (thrombopénie : 4 %). Cette molécule étant désormais disponible en France, 10 ans après l’essai princeps, elle peut être proposée dans le CPRCm osseux exclusif chez des patients non éligibles au docétaxel ou après docétaxel. Du fait des résultats de l’étude ERA (cf. section « Post-HIFU »), l’association à un agent anti-résorptif est particulièrement recommandée,

Les ligands du PSMA (Prostate Specific Membran Antigen ), peuvent être associés à un isotope émetteur β- ou α et avoir dans ce cas un effet thérapeutique, ces particules étant très énergétiques et avec un parcours moyen faible dans les tissus biologiques. L’utilisation combinée d’un ligand du PSMA thérapeutique et d’un même ligand à usage diagnostique constitue une approche théranostique, l’imagerie TEP permettant d’identifier et de quantifier la présence de la cible, de suivre son évolution au cours du temps, et éventuellement d’adapter la dose (dosimétrie personnalisée). L’isotope le plus utilisé actuellement pour les applications thérapeutiques est le Lutétium-177 (¹⁷⁷Lu, émetteur β-). Le second isotope le plus utilisé est l’Actinium-225 (²²⁵Ac, émetteur α) [117].

Les modalités du traitement consistent en l’injection intraveineuse lente du radiopharmaceutique. Le nombre de cycles de traitement peut aller jusqu’à 6 espacés de 6 semaines, en absence de toxicités [118, 119]. Les principaux effets secondaires sont une hématotoxicité de grade 3–4 (notamment thrombopénie) jusqu’à 24 % des cas dans l’essai de phase III VISION [120], une xérostomie de grade 1–2, jusqu’à 85 % des cas [121, 122] et des nausées avec le ¹⁷⁷Lu-PSMA. Avec le ²²⁵Ac-PSMA, les effets secondaires hématologiques sont moins fréquents [123].

La plupart des études sur l’impact clinique du ¹⁷⁷Lu-PSMA, quel que soit le ligand utilisé, ont porté sur des patients avec un CPRCm en progression, ayant déjà reçu une ligne de traitement. Les études rapportent une efficacité thérapeutique avec un taux de réponse biochimique (diminution du PSA d’au moins 50 %) de 40 % et 57 % respectivement [121, 122, 124].

L’étude de phase III VISION comparant le [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 plus ou moins associé à une HTNG et comparé au meilleur traitement standard, a montré un bénéfice significatif en survie sans progression radiologique et en survie globale. Si ce traitement a obtenu l’AMM en France en 2023, il est actuellement disponible en accès précoce, conditionné par un TEP/TDM utilisant un ligand radiomarqué du PSMA positif [120].

PARP (poly(ADP) ribose polymerase) est une famille de protéines nucléaires impliquées dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN. Les cancers avec des déficits de la recombinaison homologue (dus par exemple à une altération des gènes BRCA2  ou BRCA1 ) impliquée dans la réparation des lésions double brins de l’ADN, sont sensibles aux inhibiteurs de PARP par le phénomène de léthalité synthétique :

Au total, 4 essais de phase III ont évalué la place des iPARP utilisé seul ou en combinaison (les principales données de ces essais sont résumées dans le Tableau VII).

L’essai de phase III PROfound a démontré un bénéfice en survie globale (analyse non ajustée au cross over ) chez des patients ayant un CPRCm évolutif après au moins une ligne d’HTNG et porteurs d’un ou plusieurs gènes altérés participant à la recombinaison homologue [125, 126]. L’AMM de l’olaparib en monothérapie est restreinte aux patients porteurs d’altération BRCA2  ou 1 . L’étude TRITON-3, basée sur un design proche de l’étude PROfound a démontré la supériorité en termes de survie sans progression radiologique en faveur du rucaparib comparé à une HTNG ou le docétaxel chez des patients ayant un CPRCm avec mutation BRCA ou ATM et préalablement exposés à une ligne par HTNG [127]. Cette étude est donc la seule à fournir une comparaison directe entre un iPARP et le docétaxel. Les inhibiteurs de PARP sont utilisés par voie orale. Les principaux effets secondaires sont la fatigue, l’anémie, l’anorexie et les nausées. Les évènements thromboemboliques sont aussi plus fréquents. Il n’est pas recommandé lors d’anémie induite par les iPARP d’utiliser de l’erythropoïétine.

Sur la base d’un rationnel pré-clinique de synergie d’action entre inhibiteurs de PARP et HTNG ainsi qu’une phase II ayant eu des résultats encourageants en termes de survie sans progression radiologique, trois études de phase III ont évalué l’efficacité d’une telle association en 1re ligne de résistance à la castration [128]. Trois essais de phase III ont comparé une HTNG avec un iPARP vs une HTNG avec placebo chez des patients avec CPRCm en 1^re ligne : PROpel [128, 129] (bras expérimental abiratérone+olaparib quel que soit le statut HRR) ; MAGNITUDE (bras expérimental abiratérone+niraparib chez les patients ayant une altération HRR, l’analyse finale s’étant concentrée sur les patients avec altération BRCA) ; TALAPRO-2 (bras expérimental enzalutamide+talazoparib divisé en 2 cohortes, la première quel que soit le statut HRR, la deuxième uniquement chez les patients avec altération HRR) [130, 131, 132].

Tous ces essais ont montré un bénéfice significatif en survie sans progression radiologique mais pour le moment, aucun bénéfice statistiquement significatif en survie globale (les données de l’essai TALAPRO-2 n’étant pas encore matures), malgré l’absence de cross over . L’association iPARP+HTNG est marquée par une majoration de la toxicité aiguë et notamment des cytopénies. Cependant, il n’a pas été montré de détérioration de la qualité de vie dans les bras expérimentaux de ces études. L’association abiratérone+olaparib a obtenu l’approbation européenne quel que soit le statut HRR et est disponible en accès précoce en France. L’association abiratérone+niraparib a obtenu l’autorisation européenne pour les patients avec altération BRCA et est actuellement disponible en accès précoce en France sous la forme d’un comprimé combinant les 2 traitements Akeega®. Il ne faut pas oublier de toujours y associer la prednisone. L’association enzalutamide+talazoparib a une autorisation européenne chez les patients ayant une altération HRR. L’utilisation de telles associations potentiellement plus toxiques au-delà d’une altération BRCA ainsi que leur efficacité après une HTNG utilisée en phase de sensibilité à la castration (de 0 à 8 % seulement dans les études) sont débattues.

Les résultats de l’étude PROpel non basés sur le statut HRR pourraient inciter à se passer de la recherche du statut BRCA voire HRR. Cependant, la recherche d’un tel statut est d’actualité et doit être systématique dès l’apparition de métastases, car au-delà de la prédiction d’efficacité des iPARP ou association à base d’iPARP, elle fournit des informations pronostiques et peut aboutir à une enquête familiale oncogénétique si une mutation BRCA constitutionnelle est mise en évidence. Le CCAFU a produit des recommandations sur cette question [133].

Jusqu’à 50 % des CPRCm sont caractérisés par une dérégulation de la voie PI3K Akt mTOR [134]. Une interaction réciproque existe entre cette voie et celle du RA, sous-tendant le rationnel d’une double inhibition de ces voies [135]. La perte d’expression du gène suppresseur de tumeur PTEN est associée à une activation de la voie PI3K Akt mTOR et peut être considérée comme un biomarqueur d’activation de cette voie [136]. Les inhibiteurs d’Akt y jouent un rôle d’inhibition centrale. L’ipatasertib et le capivasertib sont en cours de développement. L’association ipatasertib – abiratérone – prednisone a démontré dans une phase III un bénéfice significatif en SSPr, comparé à l’abiratérone – prednisone dans le sous-groupe de patients ayant une perte d’expression de PTEN en immunohistochimie (IHC), avec une magnitude d’effet plus importante chez des patients sélectionnés sur une perte d’expression de PTEN par next generation sequencing (NGS). Les résultats de survie globale ne sont pas matures [137, 138].

La vaccination par sipuleucel-T est une thérapie immunitaire active mais non disponible en Europe. Elle consiste en la perfusion de cellules dendritiques matures, activées in vitro par une protéine de fusion (PA2024). Conduite avant l’ère des HTNG, une étude randomisée contre placebo ayant inclus 512 patients avec un CPRCm, a permis une augmentation significative de la survie globale (de 4,1 mois, p =0,03), chez des malades pré-traités ou non par chimiothérapie, sans métastases viscérales.

Les inhibiteurs de contrôle immunitaire ont été évalués dans des essais de phase III en monothérapie, sans résultats probants en dehors de sous-groupes de patients (sous-types moléculaires bien précis et rares caractérisés par des déficits en Mismatch Repair (d/MMR) ou instabilités micro satellitaires (phénotype MSI ) ou des mutations de CDK12  : ipilimumab (anticorps anti-CTLA4), anti-PD-1/anti-PD-L1 [139, 140, 141, 142]. À noter les résultats prometteurs de l’étude CheckMate 650 (combinaison anti-PD-1 et anti-CTLA-4) au prix d’une toxicité majorée, probablement du fait de la dose d’ipilimumab à 3mg/kg [143].

	CaP métastatique hormonosensible

Le CaP métastatique hormonosensible (CPHSm) est une maladie hétérogène pour laquelle plusieurs facteurs pronostiques ont été identifiés. Il faut distinguer les patients métastatiques d’emblée (synchrone ou de novo) de ceux qui récidivent après traitement local (métachrone), le pronostic de ces derniers étant plus favorable [144].

Dans les essais cliniques, le nombre et la localisation des métastases osseuses, le score ISUP de la tumeur primitive et l’existence de métastases viscérales sont les caractéristiques le plus souvent utilisées pour stratifier les patients [145, 146]. Selon les études, les patients sont ainsi stratifiés selon le volume tumoral ou le risque évolutif (Tableau VIII). Cependant, les définitions de ces différentes études apparaissent bien corrélées, car environ 80 % des patients à « haut volume tumoral » correspondant à des patients à « haut risque » [147].

Au sein du groupe à faible volume tumoral, certains identifient le stade oligo-métastatique, quand il n’existe que quelques métastases (préférentiellement≤5 métastases osseuses ou exclusivement ganglionnaires) [148, 149]. Cette description clinique serait la traduction d’une situation biologique particulière, où les cellules tumorales n’auraient acquis qu’une partie des gènes de dissémination [150]. La maladie métastatique ganglionnaire est assimilée au faible volume tumoral [148]. Ces définitions sont basées sur un bilan d’imagerie conventionnel (TDM et scintigraphie osseuse). La généralisation des imageries TEP/TDM dans le bilan d’extension, au diagnostic et à la récidive, risque d’augmenter le nombre de patients avec un stade métastatique mais avec une charge tumorale très faible. Les patients ayant un bilan conventionnel sans anomalie, mais étant métastatiques uniquement sur la TEP/TDM à la FCH ou aux ligands radiomarqués du PSMA peuvent être considérés à faible volume tumoral.

La suppression androgénique (SAd) du CaP a pour objectif de diminuer la testostérone circulante en deçà d’un seuil fixé à 50ng/dL (Recommandation 5). Celle-ci est habituellement réalisée par l’utilisation d’agonistes ou d’antagonistes de la LH-RH, mais peut être également obtenue par castration chirurgicale.

L’antagoniste de la LHRH permet une castration plus rapide que les agonistes de la LHRH et il n’expose pas à un pic de testostérone (flare-up ). Aucune différence d’efficacité carcinologique n’a été décrite entre les deux classes thérapeutiques. Deux études de phase III ont comparé un antagoniste à un agoniste. PRONOUNCE a comparé le dégarelix au leuprolide avec comme critères de jugement principal le premier évènement cardiovasculaire majeur dans les 12 mois. Cette étude a été arrêtée prématurément du fait d’un faible taux d’inclusions et d’évènements (545 patients sur 900 planifiés) et n’a pas permis de montrer une différence significative (HR=1,28 IC 95 % 0,59–2,79 p =0,53) [151]. Une deuxième étude de phase III a évalué l’efficacité d’un antagoniste de la LHRH par voie orale, le relugolix, à la dose de 120 mg par jour [152]. Ce traitement a été comparé pendant 48 semaines à des injections trimestrielles de leuprolide. Le critère principal était l’efficacité, estimée par le taux de castration. Au total, 622 patients ont été inclus. La castration efficace (<50ng/dL) a été obtenue chez 96,7 % des patients sous relugolix versus 88,8 % des patients sous leuprolide (p <0,001). La castration était plus rapidement atteinte sous relugolix (56 % versus 0 % au quatrième jour), et parmi 184 patients évaluables, la récupération de la testostéronémie était également plus rapide à l’arrêt de ce traitement. De plus, l’incidence des effets secondaires graves cardiovasculaires était significativement moindre sous relugolix (2,9 % versus 6,2 %). Une méta-analyse des études prospectives concernant le dégarelix et le relugolix, antagonistes de la LHRH [153], suggère une diminution des évènements cardiovasculaires majeurs par rapport aux agonistes. Les résultats de ces études et de cette méta-analyse ne permettent pas cependant de conclure sur la diminution des évènements cardiovasculaires sous antagonistes du fait de différence en termes de population, de méthodologie, et de définition de l’évènement cardiovasculaire.

Les anti-androgènes non stéroïdiens ont été évalués par une méta-analyse incluant 8 études les comparant à une castration, dont 3 portaient sur des populations exclusivement métastatiques. La survie globale et la survie sans progression clinique étaient moindres et les interruptions pour effets secondaires supérieures dans le groupe anti-androgène [154]. Il n’est pas recommandé de traiter les patients avec un CaP métastatique par un anti-androgène de première génération en monothérapie.

Le pic d’androgènes observé après une première injection d’agoniste de la LHRH est exceptionnellement symptomatique (éventuellement chez les patients porteurs d’une forte masse tumorale). Cette exacerbation symptomatique serait partiellement prévenue par un anti-androgène prescrit dès le jour de l’injection de l’analogue de la LHRH (pour une durée usuelle de quinze jours). Seul l’acétate de cyprotérone a été étudié dans cette situation, aucune donnée de qualité n’est disponible pour le bicalutamide. La prévention de la flambée androgénique est optionnelle et n’est à considérer que chez les patients à haut volume tumoral traités par agoniste de la LHRH. L’intérêt oncologique d’une association par un agoniste de la LHRH et un anti-androgène de première génération au long cours a été étudiée. L’étude la plus importante et les méta-analyses concluent à un bénéfice modeste en survie (moins de 5 %) qui n’apparaît pas avant 5 ans de traitement, avec une altération de la qualité de vie liée à l’utilisation de l’anti-androgène [155].

Pour les patients symptomatiques, le traitement immédiat est indiqué. Les patients symptomatiques doivent recevoir un traitement initial assurant une efficacité la plus rapide : castration chirurgicale ou antagoniste de la LHRH. Pour les patients asymptomatiques, il y a un manque de données scientifiques de qualité. Une méta-analyse de quatre études historiques (avant l’utilisation du PSA) a comparé hormonothérapie immédiate et hormonothérapie différée à l’apparition de symptômes [156]. Si le traitement immédiat n’a pas prouvé de bénéfice en survie globale, il a retardé la progression et les complications. Le consensus s’est donc dessiné vers un traitement d’emblée chez tous les patients métastatiques.

Le THi consiste en une administration intermittente d’agoniste ou d’antagoniste de la LHRH. Aucune étude n’a évalué le THi depuis l’utilisation au stade CPHSm des HTNG et de la chimiothérapie. Avant leur utilisation, Le THi n’avait montré ni son équivalence ni son innocuité en comparaison du traitement continu chez les patients métastatiques [157, 158, 159]. Le seul essai ayant montré la non-infériorité du traitement intermittent par rapport au traitement continu concernait des patients en récidive biologique après radiothérapie [71, 160]. Seules deux études ont montré que le THi diminue, pour l’une, les bouffées de chaleur et, pour l’autre, l’impact sur la sexualité et les capacités physiques. Aucune méta-analyse n’a démontré de bénéfice [71, 161]. La conduite d’un THi doit respecter trois critères. Premièrement, l’initiation par un analogue ou un antagoniste de la LHRH. Deuxièmement, sélection des seuls patients ayant eu une réponse optimale à 6–9 mois, jugée sur un PSA total au moins inférieur à 4ng/mL (idéalement<0,2ng/mL). Troisièmement, reprise du traitement s’appuyant sur l’apparition de symptômes ou l’augmentation du PSA au-delà d’un seuil fixé de façon empirique (de 4 à 20ng/mL selon les études et la situation clinique) [71, 157, 158]. Le suivi doit être régulier, trimestriel ou semestriel. Le traitement peut être conduit de la sorte jusqu’à identification d’une résistance à la castration où aucune donnée sur le THi n’est disponible. Le Thi n’est pas recommandé au stade de CaP métastatique en imagerie conventionnelle et ne doit être discuté qu’au cas par cas avec des patients informés des limites connues concernant son efficacité en termes de qualité de vie et sa non-infériorité en termes de résultats oncologiques. Aucune donnée n’existe chez des patients qui seraient M0 en imagerie conventionnelle et M1 en imagerie moléculaire (TEP scanner).

Si la SAd en monothérapie était le traitement de référence de ces patients pendant plusieurs décennies, l’intensification thérapeutique par HTNG (en association ou non avec une chimiothérapie) doit désormais être discutée dans tous les cas. Le maintien de la SAd et son contrôle tout au long de la maladie métastatique sont cependant indispensables quelle que soit l’intensification proposée. Les molécules d’intensification systémique sont présentées à la suite dans leur ordre historique des études pivots.

Trois études (Tableau IX) [146, 161, 162, 163, 164] ont évalué l’association d’une SAd à une chimiothérapie par docétaxel. Ces trois essais avaient le même objectif primaire : la survie globale. Seul Le GETUG-AFU 15 [162], premier de ces essais, composé exclusivement de patients M1, n’a pas mis en évidence de bénéfice significatif en survie globale. En revanche, les deux autres études et la méta-analyse des trois essais concluent au bénéfice de l’association d’une SAd avec six cycles de docétaxel [163, 164, 165]. La combinaison SAd plus docétaxel, améliore la survie globale en première ligne du CaP métastatique. Il est cependant essentiel de prendre en considération certaines caractéristiques des essais. En considérant les caractéristiques de la maladie précédemment décrites (maladie synchrone ou non, et haut volume tumoral ou non), une méta-analyse récente sur données individuelles des trois essais précédemment cités conclut que la population bénéficiant de l’intensification par docétaxel seul est celle des patients avec un CaP de novo avec un haut volume tumoral [166].

Deux études ont évalué l’association d’une SAd à l’acétate d’abiratérone pour le CaP métastatique hormonosensible (Tableau X).

L’étude de phase III LATITUDE [145] a inclus 1199 patients avec un CaP à haut risque, d’emblée métastatique (sur scintigraphie osseuse, TDM ou IRM), hormonosensible, et les a randomisés entre une SAd associée à un placebo (n =602) et une SAd associée à de l’acétate d’abiratérone (1000mg/jour) et de la prednisone (5mg/jour) (n =597). Les patients à haut risque étaient définis par au moins 2 des 3 critères suivants : score ISUP≥4, présence de plus de 2 lésions sur la scintigraphie osseuse, présence d’au moins une lésion viscérale mesurable. Les patients étaient stratifiés en fonction de la présence ou non de métastase viscérale et de l’état général. L’essentiel des patients des 2 bras avaient un score ISUP≥4 (respectivement 97 % et 98 %). Avec un suivi médian de 51,8 mois les patients traités par la combinaison SAd plus acétate d’abiratérone avaient un bénéfice en survie globale de 16,8 mois par rapport au groupe placebo (51,3 mois versus 36,5 mois ; HR : 0,66, p <0,0001). Tous les critères secondaires étaient améliorés de façon significative par l’association à l’acétate d’abiratérone : temps jusqu’à progression du PSA, progression des symptômes douloureux, temps jusqu’à un nouvel évènement osseux, instauration d’une chimiothérapie ou d’un autre traitement spécifique. STAMPEDE [167] est un essai multi-stade, multi-étape. La comparaison des bras SAd plus acétate d’abiratérone avec le bras SAd seule renforce les résultats de LATITUDE. La population incluse (1917 patients) était très hétérogène comprenant des patients M+, N+ et avec des tumeurs localement avancées (avec au moins deux des trois critères de gravité : stade T3/T4, score ISUP≥4, taux de PSA>40ng/mL). Des patients en récidive après chirurgie radicale ou radiothérapie avec des facteurs de risque élevés (PSA>4ng/mL avec un temps de doublement inférieur à 6 mois, taux de PSA>20ng/mL, récidive ganglionnaire ou métastatique, ou suppression androgénique inférieure à un an avec un intervalle libre de plus d’un an) étaient également inclus, mais minoritaires (6 %). Au total, 52 % étaient métastatiques. Une radiothérapie prostatique était souhaitée pour les patients M0. Trois quarts des patients avaient un score ISUP ≥ 4. Au total, 96 % et 93 % des patients étaient hormono-sensibles. Le critère de jugement principal était la survie globale. Avec une médiane de suivi de 40 mois, il y a eu significativement moins de décès dans le bras SAd plus abiratérone : 184 décès versus 262 (HR=0,63, IC 95 %=0,52–0,76, p <0,001). Le hazard ratio était de 0,61 chez les patients métastatiques. Le critère primaire intermédiaire était la survie sans échec (défini par une progression radiologique, clinique, biologique ou le décès). Il y a eu significativement moins d’échecs dans le bras SAd plus abiratérone : 248 versus 535 évènements (HR=0,29 ; 95 % IC, 0,25–0,34 ; p <0,001). Le hazard ratio était de 0,31 chez les patients métastatiques. Dans les bras avec et sans acétate d’abiratérone, ont été respectivement observés des taux d’hypertension artérielle de grade 3–5 de 5 % et 1 %, des taux d’hypokaliémie de 1 % et 0,003 %, des taux d’œdèmes des membres inférieurs de 1 % et 0 %, et des taux d’élévation des transaminases de 7 % et 1 %.

ENZAMET [168] est une étude académique de phase III randomisée comparant une SAd associée soit à l’enzalutamide soit à un anti-androgène de première génération (bicalutamide) (Tableau XI). Le critère d’évaluation principal était la survie globale. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement local préalable et donc avoir des métastases métachrones. Une chimiothérapie par docétaxel était également autorisée. Les patients ayant débuté le docétaxel avant inclusion (maximum 2 cycles) pouvaient rentrer dans l’étude. Un total de 1125 hommes a été randomisé avec un âge médian de 69 ans. Après un suivi médian de 68 mois, il a a été observé une amélioration significative de la survie globale dans le bras enzalutamide (à 5 ans, 67 % versus 57 %, HR : 0,70, p <0,0001). Ce bénéfice était retrouvé pour les patients à faible ou à fort volume tumoral et chez les patients secondairement ou d’emblée métastatiques.

ARCHES [169, 170] est une étude industrielle de phase III randomisée comparant, chez 1150 patients d’âge médian 70 ans, une SAd associée soit à l’enzalutamide, soit à un placebo. Les patients étaient stratifiés sur le volume tumoral et l’administration préalable de docétaxel. L’étude était positive sur le critère principal de survie sans progression radiologique (HR=0,39 ; p =0,001), quel que soit le volume tumoral ou l’exposition au docétaxel. Plus récemment l’analyse planifiée du critère secondaire de survie globale a été publiée, avec un bénéfice significatif en faveur du bras expérimental (HR : 0,66 p <0,0001). Cette analyse renforce la place de l’enzalutamide dans cette indication, et ce dans tous les sous-groupes excepté les patients avec métastases viscérales. La qualité de vie a été maintenue dans le bras expérimental [171].

TITAN [172, 173] est une étude de phase III en double aveugle, randomisée comparant une SAd associée soit à l’apalutamide, soit à un placebo. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement local ou du docétaxel. Les co-critères de jugement principaux étaient la survie sans progression radiologique et la survie globale. Après un suivi médian de 22,7 mois, la première analyse intermédiaire a révélé un bénéfice significatif en survie sans progression radiologique pour le groupe apalutamide (HR : 0,48 ; p <0,001) et une survie globale à 24 mois pour l’apalutamide de 82,4 % contre 73,5 % pour le placebo (HR : 0,67, p =0,005). Il n’existait pas d’avantage en survie chez les patients préalablement traités par docétaxel. Les effets secondaires de grade 3 ont été retrouvés chez 42,2 % des patients sous SAd plus apalutamide. Un rash cutané a été observé chez 27,1 % de ces patients. L’apalutamide n’a pas détérioré la qualité de vie [174].

Des données concernant les résultats d’un triplet thérapeutique associant Sad, docétaxel et HTNG sont disponibles.

Dans l’étude Enzamet ayant évalué l’efficacité de l’enzalutamide en association avec une Sad, 45 % des patients traités par enzalutamide avaient reçu concomitamment du docétaxel. Aucune amélioration de survie n’avait été observée dans ce groupe de patients. L’arrêt thérapeutique en raison d’effets indésirables était cependant plus fréquent.

L’étude PEACE-1 a comparé l’intérêt de l’association de l’acétate d’abiratérone (+prednisone) et/ou de la radiothérapie prostatique au traitement de référence chez des patients avec un CaP hormonosensible d’emblée métastatique [175]. Le traitement de référence était initialement la SAd puis la SAd+docétaxel, après la publication des études CHAARTED et STAMPEDE. Près de 60 % des patients ont donc reçu SAd+chimiothérapie dans cette étude. Le bénéfice de l’association était estimé, après un suivi de 4,4 ans et dans la population générale, à 2,5 ans pour la survie sans progression (HR=0,50, 0,40–0,62, p <0,0001) et 12 mois pour la survie globale (HR : 0,83, IC 95 % : 0,69–0,99, p =0,034). Ce bénéfice était également observé dans la population traitée par chimiothérapie (HR : 0,75, IC 95 % : 0,59–0,96, p =0,021). Si les données en survie globale dans le groupe de faible volume tumoral ne sont pas mâtures, le bénéfice dans le sous-groupe haut volume tumoral était de 1,6 an (HR=0,72 IC 95 % : 0,55–0,95, p =0,019).

L’étude ARASENS, essai de phase III, a évalué le bénéfice de l’adjonction du darolutamide à l’association SAd+docétaxel [176]. Mille trois cent six patients ont été randomisés 1/1 dans le bras, traitement standard (SAd+docétaxel) et dans le bras darolutamide+traitement standard (SAd+docétaxel). Plus de 80 % des patients avaient une maladie d’emblée métastatique. L’objectif principal était la survie globale. L’ajout du darolutamide entraîne une réduction du risque de mortalité de 32 % par rapport au groupe traitement standard seul (HR=0,68 ; IC 95 % (0,57–0,80), p <0,001). Les évènements indésirables grade 3 ou 4 étaient similaires dans les deux groupes, 66,1 % dans le groupe SAd+docétaxel+darolutamide et 63,5 % dans le groupe ADT+docétaxel+placebo. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice statistiquement significatif pour les patients avec CPHSm métachrone ou à faible volume tumoral [177].

Les études PEACE-1 et ARASENS mettent en évidence un intérêt à l’ajout d’une HTNG pour les patients ayant un CaP métastatique hormonosensible d’emblée, traités par SAd et docétaxel comparé à un doublet associant SAd et docétaxel. Il n’y a pas de données disponibles concernant la comparaison directe d’un triplet associant SAd/Docétaxel/HTNG à un doublet associant SAd/HTNG. Les données issues de méta-analyses ou de revues systématiques ne permettent pas actuellement de conclure [178, 179, 180, 181]. Au vu de ces éléments, des données concernant la place de la chimiothérapie dans les CPHSm et les résultats de PEACE-1/ARASENS, l’utilisation du triplet peut être proposée pour les patients métastatiques au diagnostic avec un haut volume tumoral, éligibles à un traitement par docétaxel et informés du profil de tolérance. Les études n’ayant inclus que des patients ECOG 0 ou 1, l’intérêt de ce triplet pour des populations plus fragiles n’est pas démontré et doit donc être discuté au cas par cas après évaluation onco-gériatrique pour les populations concernées [178].

Très peu de données prospectives sont actuellement disponibles concernant l’intérêt de la prostatectomie totale en cas de CaP métastatique. Cette chirurgie ne peut donc pas être recommandée dans cette situation, hors essai clinique.

Deux essais randomisés ont évalué l’impact d’une radiothérapie prostatique sur la survie globale chez des patients avec une maladie métastatique d’emblée définie selon un bilan conventionnel (scanner TAP et scintigraphie osseuse).

L’essai HORRAD [182] incluait les patients métastatiques d’emblée, quelles que soient leurs caractéristiques cliniques. Tous recevaient une SAd, puis ils étaient randomisés sur l’irradiation prostatique (70Gy en 35 fractions). En 10 ans, 446 patients ont été inclus ; la plupart avaient plus de 5 métastases (65 %) et 75 % avaient un score ISUP≥4. Avec un suivi médian de 47 mois, il n’a pas été observé de différence significative de survie médiane entre les deux bras (45 mois dans le groupe RT et 43 mois dans le groupe contrôle). Dans l’analyse en sous-groupe, le hazard ratio était de 0,68 en faveur du bras radiothérapie pour les patients ayant moins de 5 métastases, mais il restait non significatif.

L’essai STAMPEDE [183] a randomisé, chez des patients d’emblée métastatiques, une SAd, sans intensification systémique, associée ou non à une irradiation prostatique. Il y avait deux critères de jugement : un critère d’efficacité, la survie globale, et un critère d’activité, la survie sans rechute, incluant la progression du PSA. Il faut insister sur le fait que le bilan d’extension consistait en une scintigraphie osseuse et une TDM thoraco-abdomino-pelvien, et non une imagerie TEP. Les critères de stratification étaient le lieu de prise en charge, l’âge, l’atteinte ganglionnaire, l’état général et l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. La radiothérapie pouvait être préférentiellement délivrée selon le schéma, 55Gy en 20 fractions de 2,75Gy, soit un niveau de dose un peu plus faible que celui qui est actuellement recommandé. Seule la prostate était irradiée. Le volume métastatique, selon la définition de CHAARTED, a été évalué sur une revue centralisée de l’imagerie. Une analyse selon les modalités d’irradiation et surtout selon la charge tumorale était pré-spécifiée dans le protocole. Entre 2013 et 2016, 2061 patients ont été inclus, dont 819 (40 %) avec un faible volume tumoral. Avec un suivi médian de 37 mois, il n’a pas été identifié de différence significative en survie globale entre les deux bras (à 3 ans ; 65 % vs 62 %, HR : 0,92, p =0,266), mais une amélioration significative de la survie sans progression (32 % vs 23 % ; HR : 0,76, p <0,0001). En revanche, les patients à faible charge tumorale, et eux seuls, ont eu un bénéfice significatif en survie globale à 3 ans (81 % vs 73 % ; HR : 0,68, p =0,007) en faveur de la radiothérapie du primitif prostatique. Une analyse secondaire non pré-planifiée de cette étude a montré que le bénéfice en survie chez les patients avec moins de 3 métastases osseuses [184]. Une revue systématique avec méta-analyse de ces 2 études a démontré que l’irradiation prostatique dans cette population n’apportait pas de bénéfice de survie en l’absence de sélection des patients selon le volume de leur maladie [185]. Néanmoins, le bénéfice de la radiothérapie prostatique était de 7 % pour la survie à 3 ans pour ceux ayant 4 métastases ou moins.

Ces données, comportant un nombre important de patients permettent de recommander l’irradiation prostatique en cas de maladie métastatique d’emblée de faible volume tumoral, définie sur la scintigraphie osseuse et le TDM lorsque les patients reçoivent une SAd seule.

Une méta-analyse a récemment évalué le bénéfice de cette radiothérapie prostatique pour les patients traités par SAd et HTNG, approche désormais standard, à travers 10 études randomisées et plus de 4000 patients ; les résultats suggèrent un bénéfice potentiel de l’irradiation prostatique en cas de double hormonothérapie (de l’ordre de 24 % en termes de survie globale) [186]. Les résultats de l’essai PEACE-1, avec une double randomisation sur le traitement systémique (ADT versus SAd+abiratérone) mais aussi l’irradiation prostatique, montrent que la radiothérapie améliore la survie sans progression radiologique sans que le bénéfice en survie globale n’apparaisse. À partir de ces données, nous pouvons considérer l’irradiation prostatique comme un standard efficace et peu toxique dans cette population métastatique de bas volume synchrone traitée par le standard actuel de double hormonothérapie [186].

L’intérêt de la radiothérapie prostatique, sur le contrôle local et le risque oncologique, pour certains patients à haut volume, reste à définir et les résultats de l’essai PEACE-1 sont attendus dans ce sens.

Enfin, toutes ces données sont basées sur une évaluation en imagerie standard et leur traduction lorsque l’imagerie TEP est utilisée n’est pas documentée clairement. Dans ce contexte, l’adaptation des traitements aux données du TEP doit se faire dans le cadre d’essais cliniques uniquement.

En cas de maladie oligo-métastatique, si un traitement de chacune des métastases peut être réalisé par chirurgie, radiologie interventionnelle ou radiothérapie stéréotaxique, cela n’est pas un standard de traitement.

L’étude STOMP [187] a inclus 62 patients avec une récidive biologique après un traitement local, récidive sous forme d’une maladie oligo-métastatique (moins de 3 métastases détectées sur une TEP/TDM à la 11C-carbocholine). Les patients étaient randomisés entre surveillance simple et un traitement local de toutes les métastases. Ce dernier a permis de retarder l’instauration d’un traitement hormonal de 8 mois en moyenne, différence non significative. Pour tous les autres paramètres, il n’y avait pas de différence entre les deux groupes.

L’essai SABR-COMET [188] est une phase II qui a randomisé, entre traitement systémique seul ou combiné à une irradiation stéréotaxique, 99 patients porteurs d’une maladie oligo-métastatique (1 à 5 métastases) de différents primitifs, essentiellement sein, poumon, colo-rectal et 16 patients avec un cancer de prostate [189]. Un bénéfice en survie sans progression et en survie globale a été observé pour les patients irradiés, mais la prépondérance des cancers de prostate dans le groupe irradiation (14 versus 2), peut expliquer les différences observées.

L’étude ORIOLE [190] a randomisé 54 patients avec moins de 3 métastases asymptomatiques sur une imagerie conventionnelle (Scanner, IRM, scintigraphie osseuse) entre radiothérapie stéréotaxique des métastases ou observation (randomisation 2/1). Tous étaient en rechute après un traitement local. La progression était définie comme un critère composite : biologique (nadir du PSA+2ng/mL), radiologique, clinique, instauration d’un SAd ou décès. La RT stéréotaxique diminuait significativement la proportion de patients en progression à 6 mois (19 versus 61 % ; p =0,005). La survie sans progression était de 5,6 mois dans le bras observation et n’était pas atteinte dans le bras expérimental, avec un suivi médian de 18 mois (p =0,002). L’étude s’est également efforcée de mettre en évidence des facteurs d’efficacité de la RT stéréotaxique. Ainsi, tous les patients irradiés ont eu parallèlement à leur traitement un TEP/TDM au ligand du PSMA [18F]DCFPyL en sus de l’imagerie standard : celui-ci a révélé des métastases additionnelles chez 16 des 36 patients du groupe RT. La proportion de patients en progression à 6 mois était de 5 % quand il n’y avait pas de lésions additionnelles retrouvées en TEP/TDM contre 38 % quand il y en avait (p =0,03). Ces données suggèrent que l’imagerie nucléaire permettrait de mieux sélectionner les patients pouvant bénéficier d’une RT stéréotaxique.

L’étude de phase II randomisée EXTEND (External Beam Radiation to Eliminate Nominal Metastatic Disease) a comparé une hormonothérapie intermittente seule ou accompagnée d’une radiothérapie stéréotaxique ciblant les métastases [191]. Une pause planifiée dans l’hormonothérapie a eu lieu 6 mois après l’inclusion, après quoi l’hormonothérapie a été interrompue jusqu’à la progression. L’étude a inclus 87 hommes avec un suivi médian de 22 mois. La survie sans progression était améliorée dans le bras de traitement combiné (médiane non atteinte) par rapport au bras de traitement hormonal seul (médiane, 15,8 mois ; IC à 95 %, 13,6–21,2 mois) (rapport de risque, 0,25 ; IC à 95 %, 0,12–0,55 ; p <0,001).

Au total, ces essais de phase II ne permettent pas de conclure clairement à l’efficacité du traitement local des métastases, même dans le cadre des métastases métachrones. Aucune recommandation ne peut être formulée. La proposition de traitement local des métastases peut être envisagée dans le cadre d’essais cliniques. En France, l’essai OLIGOPRESTO (GETUG AFU 36 ; NCT04115007) est une étude randomisée contrôlée de phase III évaluant le rôle du traitement ablatif local des métastases par radiothérapie stéréotaxique, en association avec le traitement de référence, chez les patients atteints de cancer de prostate oligométastatique hormonosensible, en rechute ou de novo.

	Résistance à la castration (CPRC)

Le CPRC se définit par la présence d’une progression biochimique ou radiographique, dans un contexte de castration efficace, confirmée par un taux de testostéronémie<50ng/dL ou 1,7 nmol/l.

La progression biochimique est définie par trois augmentations de PSA résultant en deux augmentations de 50 % au-dessus du nadir avec un PSA>2ng/mL.

La progression radiographique est définie par l’apparition d’au moins deux nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse ou progression d’une lésion mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) [192].

Le CPRC non métastatique (NMCPRC) se caractérise par une progression biochimique sans atteinte métastatique sur l’imagerie conventionnelle (scintigraphie osseuse et scanner thoraco-abdomino-pelvien). Il s’agit donc de patients non métastatiques traités par hormonothérapie longue, et qui progressent sous cette hormonothérapie. Des études ont montré que l’imagerie moléculaire pouvait permettre de détecter parmi les NMCPRC à haut risque jusqu’à 50 % d’atteintes à distance, non vues sur l’imagerie conventionnelle [193]. Néanmoins, l’intérêt d’une imagerie moléculaire systématique n’est pas prouvé, et les indications de traitement par HTNG sont basées sur une imagerie conventionnelle sans atteinte métastatique (extra pelvienne) et le temps de doublement du PSA.

Les essais SPARTAN, PROSPER et ARAMIS ont montré le bénéfice d’associer un traitement par HTNG à une castration chimique continue (SAd) en matière de survie sans métastase et de survie globale, pour les patients en situation de résistance à la castration non métastatique (scintigraphie osseuse et TDM) à haut risque (définie par un temps de doublement du PSA≤10 mois) (Recommandation 7). Ce dernier critère était basé sur les données de probabilité d’apparition de métastases osseuses (sur imagerie standard) ou de décès dans cette population conditionnée par la cinétique du PSA [194].

L’étude SPARTAN [195], étude de phase III randomisée, avec 1207 patients, a montré un bénéfice pour l’association traitement par SAd+apalutamide par rapport au traitement par SAd. Le gain de survie sans métastase et de survie globale a été respectivement de 24 mois et 14 mois dans le bras apalutamide (hazard ratio pour la survie globale 0,78 ; IC 95 % 0,64–0,96 ; p =0,0161), malgré 19 % de patients ayant bénéficié d’un cross over [196].

L’étude PROSPER [197], étude de phase III randomisée, avec 1401 patients inclus, a montré un bénéfice pour l’association traitement par SAd+enzalutamide versus la SAd seule. Le gain de survie sans métastase et de survie globale a été respectivement de 22 mois et de 11 mois dans le bras enzalutamide (hazard ratio pour la survie globale 0,73 ; IC 95 % 0,61–0,89 ; p =0,001), malgré 19 % de patients ayant bénéficié d’un cross over [198].

L’étude ARAMIS (199), étude de phase III randomisée, avec 1509 patients inclus, a montré un bénéfice pour l’association par SAd+darolutamide par rapport à la SAd seule. Le gain de survie sans métastase était de 18,4 mois en faveur du bras Darolutamide. La survie globale à 36 mois était de 83 vs 77 % en faveur du bras darolutamide (hazard ratio pour la survie globale 0,69 ; 95 % HR=0,78 ; IC 95 % 0,53–0,88) ; p =0,003), malgré 31 % de patients ayant bénéficié d’un cross over [199].

Les 3 molécules préservent la qualité de vie chez ces patients non métastatiques [200, 201, 202]. Si aucune comparaison directe n’a été effectuée entre ces trois HTNG à efficacité similaire, le choix sera probablement conditionné par les comorbidités du patient, le profil de tolérance et les possibles interactions médicamenteuses [107].

Dans les essais thérapeutiques les deux critères de jugement utilisés sont la survie sans progression radiographique et la survie globale, cette dernière restant le « gold standard ». La qualité de vie des patients est un objectif secondaire quasi systématiquement exploré à ne pas négliger dans le cadre d’un traitement palliatif d’une maladie létale et le plus souvent symptomatique.

Le PSA est un marqueur de réponse : il a été montré qu’une baisse du PSA>30 % dans l’étude TAX 327 (docétaxel) [203] et également dans l’étude AFFIRM [204] (enzalutamide après docétaxel) était associée à la survie. Il n’existe aucun consensus sur l’importance et la durée de la baisse du PSA.

Dans les essais concernant le CPRCm, l’évolution radiologique est évaluée par la réalisation régulière d’un TDM thoraco-abdomino-pelvien et d’une scintigraphie osseuse avec acquisition tomoscintigraphique couplée à la TDM (TEMP/TDM) thoraco-abdomino-pelvienne. L’intérêt d’un suivi en imagerie TEP/TDM n’a pas été démontré.

En dehors des essais cliniques : une évaluation clinique et biologique en consultation est préconisée tous les 3 mois (Grade faible).

La fréquence des examens d’imagerie (TDM thoraco-abdomino-pelvien et scintigraphie osseuse avec acquisition TEMP/TDM thoraco-abdomino-pelvienne) dépend de l’évaluation clinique (état général, douleur, symptômes urinaires) et biologique (PSA, PAL, LDH, hémogramme). Toutefois, il est conseillé, en résistance à la castration, de réaliser au moins un bilan radiologique annuel (Grade faible). L’imagerie TEP/TDM, quel que soit le radiopharmaceutique, n’est pas recommandée hors essai clinique. En l’absence d’aggravation clinique patente ou intolérance, il est conseillé de ne pas changer de ligne de traitement dans les 3 premiers mois sur une progression biologique ou lésionnelle isolée, considérant la possibilité d’augmentations transitoires du PSA, des phosphatases alcalines, voire de majoration d’hyperfixations osseuses à la scintigraphie [205, 206, 207].

Les premières études ayant étudié l’intérêt de la chimiothérapie et des HTNG se sont positionnées au stade pré- ou post-docétaxel, le docétaxel étant la première molécule à avoir démontré son bénéfice en survie globale (Figure 2) (Tableau XII). Néanmoins, la situation actuelle s’est grandement modifiée, du fait de l’introduction :

L’acétate d’abiratérone : en post-docétaxel [208] et en pré-docétaxel [209].

L’enzalutamide : en post-docétaxel [204] et en pré-docétaxel [210].

Au stade de la résistance à la castration, les modifications de traitement hormonal avec adjonction de bicalutamide ne doivent pas faire retarder la mise en route d’une HTNG [211, 212, 213]. Il n’y a pas de démonstration de bénéfice en survie globale à associer 2 HTNG que ce soit à la progression sous une HTNG ou d’emblée [214, 215].

Les associations abiratérone+olaparib et enzalutamide+talazoparib peuvent se discuter dans cette indication selon les résultats de l’étude PROpel et de la cohorte 1 de l’étude TALAPRO-2 [131, 216].

La chimiothérapie a une place reconnue dans les CPRCm. Le docétaxel à la dose de 75 mg/m² toutes les 3 semaines associé à 10 mg/j de prednisone est la chimiothérapie standard de 1^re ligne des CPRCm, avec une amélioration de la survie globale [203]. Le moment idéal pour initier une chimiothérapie est controversé. Si son indication n’est pas discutable dans les formes métastatiques symptomatiques, il n’existe pas de preuve pour justifier de la débuter précocement chez les patients asymptomatiques. Le docétaxel à une dose de 50mg/m² toutes les 2 semaines peut être aussi proposé chez des patients jugés non éligibles au schéma classique toutes les 3 semaines [217]. Le schéma hebdomadaire n’a pas démontré de bénéfice en survie [218]. Une évaluation gériatrique est recommandée chez les patients âgés avec des comorbidités, le score G8 pouvant aider à son orientation.

Le cabazitaxel n’est pas recommandé en 1^re ligne de chimiothérapie : dans l’étude de phase III FIRSTANA [219], le cabazitaxel à la dose de 20 ou 25mg/m² n’a pas montré de supériorité par rapport au docétaxel en survie globale. En revanche, en 1^re ou 2^e ligne de chimiothérapie, il n’y a pas de différence en termes de survie globale entre la forme 20 ou 25mg/m² [220].

Parmi les critères qui vont orienter le choix entre une HTNG et une chimiothérapie, il faut considérer un certain nombre de facteurs comme le statut de performance et l’âge, la présence de métastases viscérales (en particulier hépatique), le caractère symptomatique ou pas des métastases, le caractère très indifférencié neuro-endocrine de la tumeur (selon les critères d’Aparicio), le temps entre l’initiation de la SAd et la résistance à la castration avec une limite approximative de 12 mois [221, 222]. Ainsi, chez les patients éligibles avec une différenciation neuro-endocrine, ou en présence d’un échappement rapide après hormonothérapie initiale (inférieur à un an), une chimiothérapie sera privilégiée.

Le Radium-223 peut constituer une option chez les patients ayant uniquement des métastases osseuses, symptomatiques, et non éligibles au docétaxel [115].

En raison des résistances croisées entre les HTNG, il est conseillé de réaliser une chimiothérapie par docétaxel [223, 224, 225, 226]. L’association d’un iPARP avec une HTNG a été peu évaluée dans cette indication précise (critère d’exclusion dans l’étude PROpel et seulement 6 % des patients dans l’étude TALAPRO-2 cohorte 1). Même si cette situation n’a pas été étudiée dans l’étude ALSYMPCA, l’option du Radium-223 peut être discutée chez un patient non éligible au docétaxel [115].

Une étude suggérant une plus faible efficacité du traitement de rattrapage par docétaxel, il est conseillé d’utiliser une HTNG [227]. Peuvent se discuter une association par abiratérone+olaparib ou enzalutamide+talazoparib, sachant qu’environ 20 % des patients avaient été préalablement traités par docétaxel en phase d’hormonosensibilité dans les deux études pivotales [131]. L’option du Radium-223 peut aussi être discutée.

Aucune étude ne permet de valider une séquence donnée. Peut se discuter selon des critères cliniques d’agressivité de la maladie, une chimiothérapie par cabazitaxel, un traitement par HTNG ou bien par [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 selon les critères VISION (décrits plus bas) [120].

L’association d’une HTNG et d’un iPARP est recommandée le plus précocement possible. Les 3 essais de phase III d’association d’iPARP avec HTNG (comprenant les 2 cohortes de TALAPRO-2) ont démontré un bénéfice en survie sans progression radiologique de plus grande amplitude en faveur de l’association [129, 130, 131, 132]. En l’absence de comparaison directe il n’est pas possible de recommander une association plutôt qu’une autre. En revanche, il est nécessaire de bien connaître les modalités de prescription, les toxicités et les adaptations de dose de toutes les molécules en n’omettant pas d’associer la cortisone à toute association à base d’abiratérone.

L’iPARP seul (olaparib ou rucaparib) n’est pas recommandé dans cette indication du fait que les patients n’ont pas été préalablement exposés à une HTNG.

L’association par iPARP+HTNG peut être proposée cependant, seuls environ 3 % des patients dans l’étude MAGNITUDE [130] et de 6 (cohorte 1) à 8 % (cohorte 2) (des patients dans l’étude TALAPRO-2 étaient préalablement traités par une HTNG [131, 132]. Ces patients n’étaient pas inclus dans l’étude PROpel. Si l’on opte pour une combinaison, il paraît dans ce cas plus justifié de changer d’HTNG (par rapport à celle utilisée en phase hormonosensible). L’étude PROfound a montré un bénéfice en survie globale en faveur de l’olaparib comparé à une HTNG, chez des patients préalablement exposés à au moins une HTNG : l’olaparib en monothérapie peut donc être recommandé dans cette indication [125].

Une analyse post hoc de l’étude PROfound a suggéré une plus grande amplitude du bénéfice en survie sans progression radiologique d’un traitement par olaparib avant docétaxel vs après docétaxel. De plus, dans l’essai TRITON-3 (le seul à fournir une comparaison directe d’un iPARP au docétaxel), le rucaparib a montré sa supériorité en termes de survie sans progression radiologique comparé au docétaxel. Ainsi, ces données suggèrent qu’un traitement par iPARP doit être envisagé avant le docétaxel [127].

Environ un patient sur 5 avait été pré-traité par docétaxel dans les essais d’association d’iPARP avec HTNG. Les 3 associations (abiratérone+olaparib, enzalutamide+talazoparib, ou par abiratérone+niraparib) peuvent être proposées. En l’absence de comparaison directe, il n’est pas possible de recommander une association plutôt qu’une autre. L’olaparib en monothérapie n’est pas indiqué car les patients n’ont pas été préalablement traités par une HTNG.

L’olaparib en monothérapie est probablement le traitement de choix ou bien un traitement par [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 selon les critères VISION (décrits plus bas) [120, 125].

Quel que soit le scénario en phase de sensibilité à la castration, il n’y a pas de place pour l’olaparib en monothérapie selon l’AMM en France (restreinte aux altérations BRCA). En revanche, une association à base d’olaparib+abiratérone peut être proposée [129]. Plus précisément, la cohorte 2 de l’étude TALAPRO-2 fournit des analyses en sous-groupes définis par une altération génique autre que BRCA. Les sous-groupes caractérisés par une altération de PALB2 ou CDK12 suggèrent un bénéfice en survie sans progression radiologique en faveur de l’association talazoparib+enzalutamide [132]. Ces données ont été confirmées par une analyse poolée [228].

Pour le traitement de 2^e ligne, il faut également tenir compte des résistances croisées entre HTNG, et du statut BRCA (Recommandation 8 ; Figure 2).

Après échec du docétaxel, le cabazitaxel, est le traitement standard de chimiothérapie de deuxième ligne. Il a montré, comparé à la mitoxantrone une amélioration de la survie globale dans l’étude de phase III TROPIC [229]. De plus, avec l’arrivée des HTNG, l’essai CARD s’est intéressé aux patients ayant une progression de leur maladie dans les 12 mois après mise sous HTNG qu’elle soit prescrite en pré- ou post-docétaxel, en randomisant la 3^e ligne entre une nouvelle HTNG ou le cabazitaxel [230]. L’essai démontre un bénéfice significatif en survie sans progression radiologique et en survie globale en faveur du cabazitaxel, confirmant les hypothèses de résistance croisée lorsqu’on enchaîne 2 HTNG dans la séquence thérapeutique. Ainsi ces patients, s’ils sont éligibles à une chimiothérapie, doivent recevoir le cabazitaxel en 3^e ligne. Plus récemment l’essai de phase III CABASTY a permis de montrer significativement moins de neutropénie fébrile chez les patients de plus de 65 ans suivant un schéma de 16mg/m² toutes les 2 semaines (avec G-CSF) vs un schéma de 25mg/m² toutes les 3 semaines avec des résultats d’efficacité similaires [231].

L’essai VISION est une étude industrielle de phase III randomisée comparant un bras expérimental composé du [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 dispensé en 4 à 6 perfusions intraveineuses de 7,4 GBq toutes les 6 semaines associé au meilleur traitement standard (l’administration concomitante d’une HTNG était autorisée) au bras standard (=meilleur traitement standard) [120]. La chimiothérapie n’était pas autorisée. Tous les patients avaient un CPRCm avec une extension polymétastatique et des lésions suffisamment positives (intensité au moins égale à celle du foie) en imagerie TEP/TDM au [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11, en progression après au moins une HTNG et une ligne de chimiothérapie. L’objectif principal initial était la survie globale (SG). L’étude a été amendée avec un objectif alternatif de survie sans progression radiologique (SSPr), évalué sur imagerie standard (TDM et scintigraphie osseuse). Pour un suivi médian de 21,9 mois, l’essai est positif avec une réduction de 38 % du risque lié au décès (HR=0,62 IC 95 % 0,52–0,74 ; p <0,001) et de 60 % du risque lié à la progression ou au décès (HR=0,40 ; IC 99,2 % 0,29–0,57 ; p <0,001 avec un seuil de significativité=0,008) en faveur du bras expérimental. Le taux de réponse objective ainsi que le temps sans évènement osseux symptomatique étaient plus importants dans le bras expérimental. La qualité de vie était maintenue dans le bras expérimental.

Ainsi le [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 devient un nouveau traitement standard dans le CPRCm, efficace et bien toléré, sans nouvel évènement indésirable décrit. Contrairement aux autres essais testant les ligands du PSMA radiomarqués au ¹⁷⁷ pour la radiothérapie interne vectorisée des patients CRPCm, la sélection des patients ne nécessitait pas une imagerie TEP/TDM au 2-[¹⁸F]FDG négatif en complément de la positivité du TEP/TDM au ligand radiomarqué du PSMA ce qui augmenta le nombre de patients éligibles, et évita un biais de sélection de patients avec un meilleur pronostic. Environ 50 % des patients ont bénéficié d’une association HTNG+[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617, nous permettant d’avoir des données rassurantes de cette association. Depuis décembre 2021, un accès précoce au [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 est mis en place en France dans le cadre du programme compassionnel de l’ANSM (ATU). L’essai de phase II, en ouvert, académique THERAP a comparé le [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 au cabazitaxel chez des patients ayant un CPRCm pour lesquels le cabazitaxel était indiqué [232]. Si l’essai montre un avantage en faveur du [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 en termes de réponse biologique (66 % vs 37 % en ITT différence 29 %, IC 95 % 16–42 ; p <0,0001) et de critères secondaires de toxicité (Grade 3–4 : 33 % versus 53 %), il n’a pas été construit pour démontrer une différence en survie globale. Les résultats actualisés de l’étude, montrent une survie globale (objectif secondaire) comparable : 19,1 versus 19,6 mois [233]. Ainsi le [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 devient une option tout aussi intéressante que le cabazitaxel dès la 3^e ligne d’un cancer de prostate avancé, même si dans cette étude, la population répondant aux critères de CARD n’a pas été spécifiquement investiguée.

Ce traitement constitue une option chez les patients n’ayant que des métastases osseuses, symptomatiques, et pré-traités par docétaxel [115].

Les résultats de l’étude PROfound comparant l’olaparib à une nouvelle ligne par HTNG ont montré un bénéifce en survie globale malgré 66 % de patients ayant bénéficié d’un cross over [125]. Si le patient n’a pas bénéficié préalablement d’une association par iPARP et HTNG, il est recommandé de proposer un traitement par olaparib et plutôt avant docétaxel selon les arguments cités dans le paragraphe « Séquence proposée chez les patients avec altération BRCA : particularité des iPARP ».

Dans un contexte de CPRCm, il n’y a pas d’indication à réaliser (en dehors du contexte symptomatique ou d’essai clinique) de traitement de la tumeur primitive. Les études sont non comparatives et de faible niveau de preuve [234].

Dans un contexte de CPRCm, une seule étude de phase II ARTO a randomisé l’ajout de la radiothérapie stéréotaxique à l’abiratérone [235]. Chez les 157 patients inclus dans l’étude, une réponse biochimique a été observée chez 79,6 % des patients (92 % vs 68,3 % dans le bras expérimental vs le bras témoin, respectivement), avec un odds ratio de 5,34 (IC à 95 %, 2,05 à 13,88 ; p <0,001) en faveur du bras expérimental. La radiothérapie stéréotaxique a significativement amélioré la survie sans progression avec un hazard ratio de 0,35 (IC à 95 %, 0,21 à 0,57 ; p <0,001) dans le bras expérimental par rapport au bras témoin [234]. L’intérêt potentiel (effet abscopal) de combinaison de cette radiothérapie avec des traitements systémiques (immunothérapie ou autres) est à l’étude. Malgré ces résultats encourageants, il n’y a actuellement pas d’indication à réaliser (en dehors du contexte symptomatique ou d’essai clinique) de traitement stéréotaxique à visée oncologique des sites métastatiques.

Dans les CaP résistant à la castration avec métastases osseuses, il est recommandé de prévenir l’apparition d’évènements osseux liés aux métastases osseuses par la prescription d’un traitement anti-résorptif. Le denosumab est supérieur à l’acide zolédronique dans cette indication [110, 111]. Le traitement sera initié au diagnostic de CPRC avec métastases osseuses pour une durée, selon la tolérance, de 24 mois.

Les principales options thérapeutiques et recommandations sont illustrées dans la Figure 2 et la Recommandation 8.

	CaP du sujet âgé et des sujets à risque

Avant toute mise en place d’hormonothérapie, il est important d’avoir une connaissance complète des traitements de patients souvent âgés et polymédiqués, afin de dépister des interactions médicamenteuses ou des traitements ayant des effets agonistes sur le RA (Recommandation 9).

La prise en charge d’un patient âgé (de plus de 70 ans) atteint d’un CaP, doit être menée de façon conjointe avec des gériatres, tout au long des soins (Tableau XIII).

Évaluation : la détection de fragilité des patients doit être réalisée au moyen du score G8 et un dépistage concomitant d’un trouble cognitif doit être réalisé à l’aide du mini-CogTM [236], mais le dépistage systématique d’un trouble cognitif ne semble pas pertinent. Les patients dont le score G8 est inférieur à 14 ou qui paraissent vulnérables au clinicien justifient d’une évaluation gériatrique (EG) [237]. Les patients âgés sont le plus souvent polymédiqués et les traitements utilisés pour le CaP peuvent être pourvoyeurs d’interactions médicamenteuses, ainsi une conciliation médicamenteuse réalisée idéalement par un pharmacien est recommandée.

Diagnostic : les modalités diagnostiques n’ont pas de spécificité chez le sujet âgé. La probabilité que le diagnostic d’un CaP se fasse sous une forme agressive augmente avec l’âge [238]. Or, quel que soit l’âge du patient, pour un grade ISUP 4-5, le risque de décès spécifique est très élevé dans les 10 ans et même les 5 ans suivant le diagnostic [239, 240].

Traitement : la mortalité spécifique du CaP, comme des cancers en général, augmente avec l’âge au diagnostic [241, 242]. Pour les cancers à haut risque, le risque de décès est porté essentiellement par les décès spécifiques pendant environ 5 à 10 ans en cas de faible comorbidité, pendant plus de 5 ans en cas de comorbidité intermédiaire et encore pendant 3 à 5 ans en cas de comorbidité élevée [243]. Cette « surmortalité » spécifique chez les patients âgés trouve son explication par la combinaison d’un diagnostic sous forme de moins bon pronostic et par un « sous-traitement » [238, 244, 245].

Il n’existe que des études rétrospectives et observationnelles concernant le CaP du patient âgé, tant localisé, que métastatique sensible à la castration et résistant à la castration ; à l’exception de l’étude CABASTY consacrée aux patients de plus de 65 ans, aucune étude prospective randomisée n’a été publiée [231]. Si l’efficacité des traitements semble constante avec l’augmentation de l’âge des patients, les complications de tous les traitements augmentent avec l’âge des patients.

	Déclaration de liens d’intérêts

Guillaume Ploussard : Astellas ; IPSEN ; FERRING ; Astra Zeneca ; ACCORD ; JANSSEN ; BOUCHARA ; KOELIS ; INTUITIVE.

Michael Baboudjian : Pierre Fabre ; Coloplast ; Accord healthcare ; Photocure ; Prostalund.

Eric Barret : Angiodynamics ; Accord healthcare ; Bayer ; Astellas.

Laurent Brureau : Janssen ; Bayer ; MSD.

Gaelle Fiard : AAA ; Astellas ; Bayer ; BMS ; Ipsen ; Janssen ; MSD.

Pierre-Fabre Gaelle Fromont : Astra zeneca ; Astellas ; Bouchara Recordati.

Jonathan Olivier : IPSEN ; Janssen ; Bayer ; Astellas ; Accord-Helthcare ; Bouchara ; Novartis.

Charles Dariane : Ipsen ; Jansen ; Besins ; Bayer.

Romain Mathieu : AAA ; Accord ; Astellas ; Astra Zeneca ; Bayer ; Ferring ; Ipsen ; Intuitive ; Janssen ; MSD ; Pfizer ; Viatris.

François Rozet : Astellas ; Bayer  ; Ipsen ; Janssen ; Pfizer ; MSD ; Viatris.

Guilhem Roubaud : AAA ; Astellas ; Astra-Zeneca ; Bayer ; Janssen ; Ipsen ; Novartis ; MSD ; Pfizer.

Raphaele Renard-Penna : Incepto ; IPSEN ; Janssen ; Astellas ; Bracco.

Paul Sargos : Expert ; Consultant ; Astellas ; Bayer ; Janssen ; Sanofi ; Ipsen ; Ferring ; Takeda ; Recordati ; Astra Zeneca.

Stéphane Supiot : Astra-Zeneca ; BMS ; MSD ; Astellas ; Janssen ; Ferring ; Bayer ; Ipsen ; Adacap ; Curium.

Léa Turpin : Novartis ; Curium ; Viatris.

Morgan Rouprêt : Bayer ; Ipsen ; Astra zeneca ; Pfizer ; Janssen ; Astellas.

Arthur Peyrottes déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.