Identifier les critères d’adressage en oncogénétique (Recommandation 2)

L’identification précoce d’une forme héréditaire de CaP est indispensable. La démarche comporte deux temps : premièrement le repérage des formes suspectes par l’urologue, deuxièmement la consultation d’oncogénétique qui pourra donner lieu à un test génétique de confirmation [19]. Le repérage d’une forme suspecte est axé sur la recherche de formes associées à des mutations de gènes de la réparation de l’ADN [20]. Des mutations germinales des gènes de réparation de l’ADN ont été décrites dans 11,8 % des patients ayant un CaP d’emblée métastatique quelles que soient les histoires familiales des patients [21].

Plusieurs situations doivent conduire à proposer une consultation d’oncogénétique :

•	patient ayant un CaP agressif (ISUP>2) ou métastatique avant 50 ans ;
•	plusieurs cas familiaux à raison de : ∘ cas de CaP dans la même branche parentale et survenue chez des apparentés de 1er degré (ou au 2e degré par une femme), dont un cas avant 55 ans, ∘ 2 cas de CaP dans la même branche parentale et survenue chez des apparentés de 1er degré (ou au 2e degré par une femme), dont un cas avant 50 ans ;
•	histoire familiale évocatrice de syndrome sein-ovaire ou de syndrome de Lynch ;
•	analyse BRCA 1/2 somatique positive.

	Gestion des patients mutés

Patients mutés ayant un CaP diagnostiqué

Il n’y a pas de prise en charge spécifique actuellement validée pour les patients ayant un CaP héréditaire. Il semble cependant que les patients porteurs d’une mutation de BRCA2 soient des candidats à haut risque de reclassification s’ils sont mis en surveillance active [22]. L’indication d’une mise en surveillance active de ces patients ayant un risque spécifiquement élevé de formes agressives doit être mûrement pesée. Une surveillance très rapprochée est recommandée pour ces patients.

Patients mutés n’ayant de CaP diagnostiqué

Les hommes de familles de cancer du sein et de l’ovaire doivent se voir proposer un génotypage. Certains s’avèrent porteurs d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 [23, 24]. L’étude IMPACT a évalué le dépistage du CaP dans ce groupe de patients [23]. Les patients de 40 à 69 ans se sont vus proposer de façon annuelle un toucher rectal et un dosage du PSA. Les biopsies systématisées (sans IRM préalable) étaient indiquées devant un toucher rectal suspect ou un PSA supérieur à 3ng/mL. Les patients avec une mutation de BRCA2 ont eu une incidence de CaP significativement supérieure à celle des patients sans mutation (19,4 contre 12 cas par 1000 patients/année). Le taux de cancers cliniquement significatifs (groupes de D’Amico intermédiaire et haut risque et cT3-4) était significativement supérieur chez les patients avec mutation de BRCA2 par rapport aux patients sans mutation (77 % contre 40 %). Les résultats de cette étude n’étaient pas concluants pour les patients porteurs d’une mutation de BRCA1. Un diagnostic individuel précoce associant toucher rectal et PSA total semble donc logique chez les patients ayant une mutation de BRCA2 pour identifier les cancers de la prostate cliniquement significatifs. Nous ne disposons pas actuellement de données sur les conséquences d’un tel dépistage ciblé en survie spécifique, en survie globale, ni en qualité de vie. Cependant, les hommes porteurs d’une mutation BRCA1 doivent être informés de leur sur-risque spécifique de présenter un CaP. Les hommes porteurs d’une mutation de BRCA2 doivent être informés de leur sur-risque spécifique de présenter un CaP, et une forme de mauvais pronostic. Les modalités de ce diagnostic sont résumées dans le Tableau II. Il a été montré par Segal et al. dans cette population, un bénéfice à une détection précoce basée sur l’IRM et le dosage du PSA avec deux stratégies distinctes en fonction de l’âge : pour les hommes<55 ans, un bénéfice à la réalisation de l’IRM indépendamment du dosage du PSA (rôle négligeable du PSA) et après 55 ans, la réalisation de l’IRM motivée par une augmentation du taux de PSA>3ng/mL [25].

Les recommandations de dépistage sont listées dans les Recommandation 3, Recommandation 4.

	Génétique des formes métastatiques

Le CaP métastatique présente des altérations génomiques complexes, parfois prédictives de l’efficacité de certaines thérapies ciblées. Des mutations somatiques des gènes de réparation de l’ADN sont observées dans plus de 20 % des CaP métastatiques, la majorité d’entre elles concernant BRCA2 et ATM [26]. Ces mutations au sein du tissu tumoral sont fréquemment associées à des mutations germinales [27].

Ces mutations peuvent avoir un rôle pronostique, mais aussi prédictif de l’efficacité de certains traitements ciblés. Les conditions pratiques de recherche de mutations somatiques des gènes de réparation de l’ADN ont fait l’objet d’une mise au point dédiée du CCAFU [19].

Les gènes suppresseurs de tumeur tels que PTEN sont aussi impliqués dans le développement du CaP. L’inactivation de PTEN par délétion ou mutation est identifiée jusqu’à 50 % des tumeurs résistantes à la castration. La perte de la fonction de l’homologue de la phosphatase et de la tensine (PTEN) entraîne l’activation de la voie PI3K-AKT (phosphoinositide 3-kinase-RAC-alpha sérine/thréonine-protéine kinase).

Environ 3 à 5 % des CaP localement avancés T4 ou N1 ou M1a présentent une instabilité microsatellite (MSI) en rapport avec des mutations somatiques des gènes de réparation des mésappariements (MSH2, MSH6). La moitié des patients avec une MSI semblent répondre favorablement à un traitement par anti-PD-1/PD-L1 [28].

	Dépistage et détection précoce

Le dépistage organisé du CaP consisterait à rechercher la maladie de façon systématique dans une population asymptomatique. Les termes synonymes sont « dispositif de dépistage » ou « dépistage de masse ». Son évaluation se fonde sur l’analyse de l’état de santé de l’ensemble de cette population avec pour objectif la réduction de la mortalité spécifique et le maintien, ou l’amélioration de la qualité de vie de la population dépistée, éventuellement ajustée aux coûts de la démarche. Cette démarche doit démontrer son efficacité et son innocuité à l’échelle de la population concernée.

La détection précoce du CaP consiste à rechercher la maladie chez un patient asymptomatique considéré individuellement. Son évaluation se fonde sur l’analyse de l’état de santé de cet individu avec un objectif spécifique individuel. Il s’agit d’une pratique médicale réalisant la synthèse de données scientifiques et des objectifs de santé propres à ce patient, issue d’un colloque singulier entre un médecin et ce patient.

	Dépistage organisé

Parmi les essais randomisés de dépistage avec un suivi longitudinal, l’ERSPC est l’étude la plus solide, représentative d’une application clinique sur la population européenne. Elle a prouvé qu’un dépistage organisé, pratiqué de 50 à 69 ans par un dosage du PSA total, (proposition biopsie si PSA≥3ng/mL) apporte un gain de survie spécifique de 21 % à 16 ans [29]. Avec l’augmentation du suivi de l’étude, on observe non seulement une diminution persistante de la mortalité, mais surtout, une diminution du nombre de patients à dépister (570) et à traiter [18] pour obtenir ce résultat.

Nous restons dépourvus de données interprétables sur les conséquences du dépistage sur la qualité de vie des patients [30, 31, 32].

Deux essais de dépistage organisé Suédois ont été publiés récemment, dont les résultats permettent d’apprécier l’utilité de l’IRM et des biopsies ciblées dans la stratégie de dépistage, afin de réduire le nombre de biopsies inutiles et la détection de cancers non significatifs. L’adhésion des hommes sollicités aux programmes de dépistage était variable (26 %–46 %) [33, 34]. L’adhésion potentielle des hommes à un tel programme de dépistage n’a pas été évaluée en France. Ces données ont amené la Commission Européenne à soutenir au sein de ses États membres l’évaluation de stratégies de dépistage organisé du CaP incluant l’IRM (ip_22_7548).

Le toucher rectal a montré une faible performance pour le dépistage des cancers de la prostate dans l’étude Probase ainsi que dans la méta-analyse de Matsukawa et al. [35, 36]. De plus, il convient de noter que le toucher rectal a été peu utilisé dans l’étude ERSPC, étant réalisé uniquement dans les cohortes néerlandaise et belge jusqu’en 1997 avant d’être abandonné.

Dans la population générale, le bénéfice d’un dépistage organisé n’a pas été strictement prouvé. Il n’est pas recommandé.

	Détection précoce (Recommandation 5)

Du fait d’une mortalité élevée, de modalités diagnostiques disponibles et de thérapeutiques curatives validées, nous recommandons une détection précoce des CaP à haut risque.

À qui proposer une détection précoce ?

Ce bénéfice semble restreint aux hommes ayant une probabilité de survie prolongée d’au moins 10 ans [37]. La difficulté majeure consiste à estimer cette probabilité individuellement par la combinaison de l’âge chronologique, des morbidités compétitives et surtout de l’état fonctionnel. Il est nécessaire d’informer les patients des bénéfices, mais aussi des incertitudes et des effets néfastes potentiels de la démarche. Il faut s’assurer que la démarche de détection précoce et ses conséquences éventuelles correspondent aux attentes du patient. La détection précoce peut donc être proposée aux hommes chez lesquels l’incidence de la maladie est significativement élevée [38, 39, 40]. Chez les hommes porteurs d’une mutation germinale BRCA2 ou HOXB13, une détection précoce est recommandée, devant le risque élevé de CaP agressifs.

Quels moyens utiliser pour réaliser une détection précoce ?

La démarche de détection précoce s’effectue en deux étapes.

La première repose sur le toucher rectal et le PSA total, ainsi que la recherche d’antécédents familiaux et ethniques.

En fonction du risque de CaP significatif estimé à cette première étape, l’évaluation du risque individuel sera éventuellement complétée.

En cas de risque jugé faible, le rythme de surveillance sera prévu.

En cas de risque jugé élevé, une évaluation plus complète du risque individuel par un calculateur de risque (nomogrammes), le calcul de la densité du PSA, et/ou une IRM multiparamétrique pourra être proposée.

Quand et à quelle fréquence réaliser une détection précoce (Tableau III) ?

L’initiation de la procédure se fait, de façon consensuelle, à 50 ans pour la population générale [41]. En cas d’origine Africaine ou Afro-Caribéenne l’initiation peut se faire à 40 ou 45 ans [38, 39]. Pour les hommes ayant des antécédents familiaux de CaP, on recommande habituellement une initiation à 40 ou 45 ans, mais on peut discuter une détection plus précoce, 10 ans avant le cas le plus jeune diagnostiqué dans la famille [39].

Le conseil d’interrompre la procédure est guidé par l’estimation d’une survie inférieure à 10 ans pour la population générale, sachant qu’il n’y a pas de données solides au-delà de 70 ans [37].

L’établissement de la fréquence de détection dans la population générale peut reposer sur les données de l’étude ERSPC, c’est-à-dire tous les 2 à 4 ans [29]. Il n’y a pas d’argument en faveur d’une détection annuelle. L’intervalle de 2 ans, souvent proposé, semble être suffisant, notamment en cas de risque jugé élevé, mais avec une IRM normale ou bien positive avec des biopsies négatives [42].

On peut discuter une adaptation individuelle de cette fréquence en fonction de la valeur du PSA total [43, 44, 45].

Van Poppel et al. ont ainsi proposé un arbre décisionnel, basé sur un avis d’experts, pour adapter le rythme de la détection précoce au risque individuel [46]. L’arbre décisionnel adapte la fréquence des consultations et des tests PSA selon le taux initial, et intègre l’IRM dans la prise de décision en cas de risque jugé élevé sur les données cliniques et biologiques. Le seuil de 3ng/mL est retenu dans cet arbre décisionnel pour enclencher une stratification du risque. En cas de risque élevé, une IRM est demandée. En cas de risque faible, un suivi clinique est suffisant. En cas de PSA < 1ng/mL, un contrôle à 5 ans est demandé.

Les résultats de l’étude PROBASE évaluant une stratégie de dépistage à l’âge de 45 ans suggèrent d’augmenter ce seuil à 1,5ng/mL [47].

	Diagnostic

	TR

Le TR est indispensable dans la démarche de diagnostic préalablement à la prescription du dosage du PSA total [48]. Un TR suspect est une indication à la réalisation d’une IRM prostatique pour guider des biopsies prostatiques, même en cas de PSA « normal » (<4ng/mL) puisqu’il a été montré qu’on pouvait observer près de 15 % de cancer de prostate dont une proportion significative de lésions à haut risque [49]. En matière de pronostic, la classification TNM clinique garde un intérêt [50].

	Biomarqueurs

PSA

Le PSA est caractéristique de l’épithélium prostatique et non du CaP.

La mesure du PSA peut avoir des variations intra individuelles significatives, ce qui justifie, avant de retenir une valeur de PSA de confirmer la valeur après un délai d’une à deux semaines au minimum. Sur le long terme, ces variations sont minimes et une modification de plus de 30 % de la valeur doit induire une démarche diagnostique si la variation à la hausse est confirmée [51].

Un épisode de rétention aiguë d’urine, une prostatite bactérienne, un sondage ou une intervention endoscopique, les biopsies ou toute manœuvre amenant à une manipulation à proximité de la prostate peuvent artificiellement augmenter le dosage du PSA et font suggérer de contrôler le dosage à distance (minimum deux semaines, voire plus à distance). Le risque de CaP augmente avec la valeur du PSA total. Bien qu’il n’existe pas de consensus formel, les résultats issus des deux essais randomisés sur le dépistage de masse et les données issues de PCPT indiquent qu’il paraît adapté de conseiller une consultation en urologie pour évaluer l’intérêt d’une démarche de diagnostic individuel précoce à partir d’un taux de PSA de 3ng/mL [29, 49, 52].

Dérivés du PSA

La densité du PSA est le taux de PSA divisé par le volume de la prostate (enmL). Cette formule permet de prendre en compte la sécrétion de PSA par les cellules d’une hypertrophie bénigne de la prostate. Bien que les données de haut niveau de preuve sur ce sujet soient insuffisantes, il est admis (accord d’experts) que cet élément doit entrer en jeu dans la réflexion sur la démarche diagnostique vis-à-vis d’un éventuel diagnostic de la prostate [53]. Il est également évoqué son intérêt dans la réflexion autour de la surveillance active [54]. L’étude des variations du PSA (temps de doublement, cinétique du PSA) semble avoir un intérêt essentiellement après diagnostic et traitement. Comme indiqué dans le chapitre précédent, une variation confirmée brutale de plus de 30 % doit amener à envisager une démarche diagnostique [51]. Le PSA libre n’a plus d’intérêt diagnostique.

Autres biomarqueurs dans la démarche diagnostique avant IRM

De rares études de faible valeur méthodologique, ont comparé les valeurs diagnostiques de biomarqueurs (index PHI, PCA3, Select MDX, nomogrammes) à l’IRM. Au total, seuls le PSA et les variables cliniques intégrées dans les nomogrammes semblent permettre de prédire une IRM négative mais le faible niveau de preuve de ces études ne permet pas, actuellement, de retenir d’autres biomarqueurs sériques a ce stade de la prise en charge. Les biomarqueurs urinaires pourraient avoir un intérêt dans des cas sélectionnés de patients avec une première série de biopsies négatives. Cet intérêt doit cependant être analysé avec la modification de la démarche diagnostique proposée aujourd’hui incluant l’IRM [55, 56].

	Nomogrammes et calculateurs de risque

Différents calculateurs de risque ont été proposés ces dernières années (PCPT, ERSPC, 4Kscore, S3M…). Ces calculateurs permettent de déterminer le risque individuel de CaP et sont pour la plupart disponibles en ligne. Ces calculateurs de risque incluent des marqueurs cliniques, biologiques et radiologiques (IRM) standards ainsi que pour certains de nouveaux biomarqueurs. Ils pourraient être utiles dans la décision de réalisation des biopsies en les combinant notamment aux résultats de l’imagerie. Le choix du calculateur et son utilisation sont à la discrétion du praticien car aucun n’a fait la preuve de sa supériorité.

	Imagerie

Échographie

L’échographie est peu sensible et peu spécifique pour la détection du CaP, la valeur ajoutée des biopsies ciblées sur les lésions hypo-échogènes est négligeable [57]. Elle est utilisée pour l’évaluation du volume, de la forme prostatique, du résidu postmictionnel dans le cadre de troubles fonctionnels urinaires ainsi que pour le guidage des biopsies. De nouvelles modalités d’échographie comme l’échographie de contraste, l’élastographie, le micro Doppler ont été proposées pour sensibiliser les prélèvements et augmenter la rentabilité de l’échographie, soit seules, soit combinées entre elles, on parle alors de « échographie multi-paramétrique ». L’essai CADMUS qui comparait la performance de l’IRM et de l’échographie multiparamétriques chez 306 patients a montré que l’échographie multiparamétrique détectait 4,3 % de cancer cliniquement significatif en moins et conduisait à une augmentation du nombre de biopsies de 11,1 % [58]. Cependant l’échographie multiparamètrique pourrait être une alternative à l’IRM pour les patients ayant une contre-indication.

L’échographie ultrasensible à haute résolution, système à haute fréquence (29MHz versus 8–12MHz pour la conventionnelle), aussi appelée micro-échographie, pourrait avoir un intérêt pour le diagnostic initial du CaP, notamment en permettant d’effectuer des biopsies sous contrôle direct de la lésion [59]. [L’interprétation des images nécessite une courbe d’apprentissage et est maintenant mieux codifiée à l’aide du score PRI-MUS [60]. Une récente revue systématique de la littérature avec méta-analyse montre des taux de détection comparables des biopsies ciblées par micro-échographie comparées aux biopsies ciblées guidées par IRM [61]. Cependant, ces résultats doivent être pondérés par les limites de cette étude, en particulier le fait que l’opérateur échographiste n’était pas en aveugle des résultats de l’IRM dans la plupart des études sélectionnées dont le design était par ailleurs principalement rétrospectif et non randomisé.

Une étude prospective a comparé l’efficacité des biopsies ciblées guidées par l’IRM et par l’échographie ultra-sensible pour la détection d’un CaP significatif. 203 patients ont été inclus dans 3 institutions, les biopsies guidées par l’échographie étaient en aveugle des données de l’IRM. Un CaP significatif était retrouvé pour 58 (73 %) et 60 (76 %) des 79 cas respectivement en MicroDoppler et en IRM. Les biopsies guidées par l’IRM détectaient 7 CaP significatifs non détectés en échographie (dont 3 antérieurs) et la micro-échographie trouvait 5 CaP significatifs non détectés en IRM (dont 3 à l’apex). Les résultats de cette étude pourraient suggérer que ces deux techniques sont complémentaires [62].

IRM

Technique

Les critères d’acquisition doivent répondre aux critères PIRADS [63, 64]. L’examen peut être effectué à 1,5 ou à 3T, et doit être multiparamétrique avec des séquences morphologiques T2W (dans plusieurs plans de l’espace) une séquence de perfusion (DCE) à haute résolution temporelle et une séquence de diffusion (DWI) avec une haute valeur de b au moins≥1400 acquise ou calculée. Compte tenu de la faible valeur ajoutée de l’injection de produit de contraste pour la détection tumorale et en l’absence de tout traitement antérieur, les protocoles sans injection de produit de contraste dits biparamétriques sont à l’étude, uniquement dans le cadre d’une détection tumorale [63]. L’imagerie biparamétrique pourrait être une solution séduisante pour répondre à la demande croissante d’IRM prostatique (réduction du coût et du temps d’examen, réduction des potentiels risques liés à l’injection de produit de contraste). Les avantages et inconvénients doivent être pris en compte et adaptés au niveau de risque des patients. Dans tous les cas, cette imagerie nécessite des critères qualités et d’interprétation optimaux au risque d’une baisse de performance diagnostique en routine clinique. Des études prospectives comparatives sont encore nécessaires pour valider définitivement la place de l’imagerie bi paramétrique et en particulier pour quel groupe de patient elle serait bénéfique [65, 66]. L’étude PRIME, étude internationale, multicentrique (22 centres), réalisée sur plus de 500 hommes adressés pour une suspicion clinique de cancer de prostate, montre une non-infériorité (différence 0,4 % (95 %CI : 0,4–1,2)) des protocoles biparamétriques (bp) comparativement aux protocoles multiparamétriques (mp) pour la détection des cancers significatifs de la prostate (ISUP 2), sans augmentation du nombre de biopsies et sans différence en termes de spécificité (61,1 % (bp) vs 59,9 % (mp), p =0,481).

Le compte rendu de l’IRM doit être détaillé avec :

•	l’évaluation des critères qualité de l’examen (PI-QUAL) ;
•	la mesure du volume prostatique et le calcul de la densité de PSA associée ;
•	l’évaluation de la morphologie prostatique, la présence d’un lobe médian ;
•	la description de chacune des zones suspectes (ou cibles) identifiée et analysée avec la dernière version du score PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System) disponible (actuellement V2,1) comprenant la dimension ou le volume, la localisation, le score PI-RADS par lésion ;
•	le bilan d’extension locorégional ;
•	un schéma standardisé reprenant les cibles avec leur localisation et leur score de suspicion ;
•	une planche résumée avec les images clefs nécessaire pour les biopsies ciblées.

Performance de l’IRM pour la détection du CaP en fonction du grade ISUP

Pour la détection des ISUP≥2

Dans la revue Cochrane qui compare la performance de l’IRM prostatique aux biopsies de saturation (n ≥20 carottes biopsiques) dans une population de patients naïfs de toute biopsie ou dans le cadre d’une deuxième série de biopsies, la sensibilité et la spécificité de l’IRM étaient respectivement de 0,91 (95 % CI : 0,83–0,95) et de 0,37 (95 % CI : 0,29–0,46) pour la détection d’un cancer ISUP grade≥2 [67]. Pour la détection d’un cancer ISUP grade≥3 la sensibilité et la spécificité était de 0,95 (95 % CI : 0,87–0,99) et de 0,35 (95 % CI : 0,26–0,46) respectivement.

Pour la détection des ISUP 1

Les cancers de petit volume < 1 cm³ et bien différenciés ISUP 1 sont plus difficiles à détecter. Comparativement aux biopsies de saturation, la sensibilité et la spécificité de l’IRM pour la détection des ISUP 1 sont de 0,70 (95 % CI : 0,59–0,80) et de 0,27 (95 % CI : 0,19–0,37) [68, 69].

Performance des biopsies ciblées par l’IRM comparativement aux biopsies systématisées pour la détection d’un cancer ISUP grade≥2

La comparaison des données de 25 études de la récente méta-analyse Cochrane a montré un bénéfice de détection entre les biopsies ciblées et les biopsies systématisées en faveur des biopsies ciblées : 1,12 (95 % CI : 1,02–1,23) pour ISUP grade>2 et 1,20 (95 % CI : 1,06–1,36) pour ISUP grade>3 [67].

Trois études multicentriques ont évalué la performance de l’IRM prostatique dans une population de patients naïfs de toute biopsie.

L’étude PRECISION a comparé un bras avec biopsies standards sans IRM (n=248) et un bras IRM, avec biopsies ciblées si IRM positive (PI-RADS≥3) et sans biopsie en cas d’IRM négative (n=252). Le taux de détection des cancers du groupe ISUP grade≥2 était significativement plus élevé dans le bras avec IRM (95/252, 38 % versus 64/246, 26 %, p =0,005) [70]. Cette étude, qui a ensuite été confirmée par d’autres études randomisées, valide la stratégie IRM avant biopsie pour la recherche d’un cancer significatif [71].

L’étude « MRI first » est une étude prospective multicentrique incluant 251 patients [72]. Tous les patients inclus bénéficiaient d’une IRM et de biopsies systématisées en cas d’IRM négative et de biopsies systématisées et ciblées en cas d’IRM Positive (PI-RADS≥3). Les biopsies ciblées détectaient davantage de cancer ISUP grade>2 que les biopsies systématisées, mais la différence n’était pas significative ; (32,3 % vs. 29,9 %, p =0,38 ; ratio de détection : 1,08). Le taux de détection des cancers ISUP grade>3 était lui significativement supérieur avec les biopsies ciblées (19,9 % vs. 15,1 %, p =0,0095 ; détection ratio : 1,32). Le taux de détection des CaP significatifs était supérieur avec une approche combinée (biopsies systématisées associées à des biopsies ciblées).

L’étude 4M incluait 626 patients naïfs de biopsie [73]. Tous les patients avaient des biopsies systématisées et ceux avec des IRM positives (définies par un score PIRADS≥3, 4, 5) bénéficiaient de biopsies ciblées sous IRM. Le ratio de détection des biopsies ciblées vs systématisées pour la détection d’un cancer ISUP grade>2 était de 1,09.

Dans un essai prospectif randomisé et dans une population bénéficiant d’un dépistage systématique du cancer de prostate, il a été montré la non-infériorité d’une stratégie basée sur l’image avec l’IRM comme outil de triage en cas de PSA >= 3ng/mL (biopsies prostatiques standards et ciblées uniquement en cas de positivité de l’IRM) comparativement à la stratégie standard de biopsies systématisées d’emblée pour la détection d’un cancer cliniquement significatif [33, 74].

Réduction du taux de détection des cancers non significatifs de la prostate par les biopsies prostatiques seules non associées aux biopsies systématisées

Comparativement aux biopsies systématisées, une stratégie diagnostique basée sur les biopsies ciblées seules guidées par l’IRM réduit de 37 % le taux de détection des cancers non significatifs ISUP 1 dans une population naïve et permet d’éviter jusqu’à 1/3 des biopsies. Dans l’étude PRECISION, le nombre de patients avec un cancer cliniquement non significatif était significativement plus faible dans le groupe IRM (n=23 (9 %) vs n=55 (22 %), p <0,001) [75].

Indication de l’IRM avant biopsies (Recommandation 6)

L’IRM permet d’augmenter l’identification de CaP significatifs et de guider les biopsies prostatiques. Son indication est posée par le spécialiste après une évaluation individuelle du risque de cancer de prostate et avant toute première série de biopsie prostatique (Figure 1). Dans une méta-analyse basée sur plus de 3000 patients naïfs de toutes biopsies, une évaluation du risque associant PIRADS 1, 2 et 3 d’une part, 4 et 5 d’autre part, et la densité de PSA divisée en 4 catégories (<0,10, 0,10–0,15, 0,15–0,20 et>0,20), permettait d’adapter la décision de biopsie. Pour exemple le taux de détection d’un CsPCA (ISUP≥2) avec une densité de PSA<0,10 était de 4 % (Tableau III) [76]. Une IRM normale (PIRADS 1–2) ou équivoque (PIRADS 3) avec une faible densité du PSA est associée à un faible taux de détection de cancers ISUP≥2 permettant en l’absence de facteurs de risque, dans le cadre d’une décision médicale partagée, de surseoir à la réalisation immédiate de biopsies prostatiques (Tableau II ; Figure 1). Une nouvelle IRM doit être réalisée avant toute nouvelle série de biopsies prostatiques.

Tomographie par émission de positons couplée à l’IRM (TEP/IRM)

Aucune donnée suffisante n’est disponible à ce jour pour recommander l’imagerie TEP/TDM quel que soit le radiopharmaceutique, pour la détection précoce du CaP. Quelques données suggèrent cependant certaines situations où ces examens pourraient être utiles.

La réalisation de la TEP/TDM-PSMA en plus de l’IRM prostatique permettrait dans l’étude PRIMARY de réduire le nombre de faux négatifs et d’améliorer la sensibilité et la valeur prédictive négative pour la détection d’un cancer prostatique cliniquement significatif (ISUP≥2) [77]. En cas de suspicion élevée de cancer prostatique avec IRM et/ou dont les biopsies négatives, la TEP/TDM-PSMA pourrait détecter un cancer prostatique cliniquement significatif chez environ la moitié des patients. Dans cette situation, la TEP/TDM-PSMA pourrait guider la biopsie de deuxième intention.

La TEP/TDM-PSMA semble être une alternative acceptable à l’IRM pour le ciblage des biopsies chez les patients présentant des contre-indications à l’IRM telles que la claustrophobie, les implants magnétiques etc.

La TEP/IRM PSMA n’a pas sa place en routine en raison de l’insuffisance de données et d’accessibilité. Cependant elle suscite un grand intérêt, notamment en raison de sa sensibilité supérieure à celle de l’IRM seule pour l’évaluation de l’extension extraprostatique (78,7 % contre 52,9 %) et pour l’évaluation de l’invasion des vésicules séminales (66,7 % contre 51,0 %) [78].

	Biopsies

Précaution prébiopsies

Cette étape a un double objectif : informer le patient et diminuer le risque de complications. L’information du patient doit être préalable à la réalisation des biopsies et doit préciser l’objectif, les modalités de réalisation et les complications éventuelles des biopsies. La recherche de facteurs de risque de complications allergiques (latex, Lidocaïne®, antiseptiques, antibiotiques), hémorragiques (troubles innés ou acquis de la coagulation par prise d’anticoagulants ou d’antiagrégants plaquettaires) ou infectieuses (antécédents de prostatites, infection symptomatique de l’appareil urinaire ou génital, facteurs de risque de résistance aux quinolones) repose sur l’interrogatoire. Il est recommandé d’éliminer, par un interrogatoire ciblé, une possible infection urinaire. En dehors d’une situation clinique pouvant faire évoquer une infection urinaire masculine, devant faire préférer le report des biopsies, il n’est pas recommandé de réaliser un ECBU avant biopsies de la prostate (Avis d’experts) [79].

Gestion du risque hémorragique (Tableau IV)

Il est recommandé d’informer le patient du risque thrombotique et hémorragique et de lui expliquer la stratégie thérapeutique envisagée. La présentation par le patient d’un document précisant la pathologie à l’origine de la prescription du traitement antiagrégant ou anticoagulant, le type de stents dont il est porteur, et les traitements prescrits facilite l’évaluation et lui permet de participer à la décision. En raison de l’absence de démonstration de son efficacité, la transfusion prophylactique systématique de concentrés plaquettaires n’est pas recommandée.

Antiagrégants plaquettaires

Les biopsies prostatiques sont un geste à risque hémorragique faible à modéré. L’interrogatoire ciblé est l’outil à privilégier pour évaluer le risque hémorragique d’un patient sous antiagrégant plaquettaire, un bilan d’hémostase systématique n’est pas utile.

Les biopsies prostatiques peuvent être réalisées sous aspirine. La réalisation de biopsies prostatiques n’est pas recommandée sous clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor. En cas de traitement par clopidogrel seul, il est recommandé d’effectuer un relais par aspirine (Avis d’expert).

En cas de bithérapie aspirine+autre antiagrégant (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor), l’aspirine doit être poursuivie, et la durée d’arrêt du second antiagrégant la plus courte possible (Avis d’expert).

Le délai d’interruption des traitements est précisé dans le Tableau IV (antiagregants-plaquettaires-prise-en-compte-des-risques-thrombotique-et-hemorragique-en-cas-de-geste-endoscopique-chez-le-coronarien).

Anticoagulants

Le risque hémorragique lié au traitement anticoagulant par anti-vitamine K peut être considéré comme élevé. Le délai d’interruption et relais éventuel dépend de la nature de l’anti-vitamine K, de son indication et de l’INR mesuré 7 à 10jours avant et la veille de l’intervention.

La gestion des anticoagulants oraux directs (AOD) dépend du type de traitement et de la fonction rénale. Le Tableau IV résume les recommandations d’arrêt et relais des principaux traitements. Il n’y a plus de place pour les relais anticoagulants ni pour la mesure des concentrations d’AOD sauf situations exceptionnelles. La reprise de l’anticoagulation à dose curative doit être envisagée dès que l’hémostase le permet (24-72h), et à dose prophylactique 6heures après en cas de nécessité de thromboprophylaxie veineuse [80].

Antibioprophylaxie

Une antibioprophylaxie est recommandée avant la réalisation de biopsies prostatiques par voie transrectale. La molécule recommandée est la fosfomycine-trométamol, une dose unique de 3g per os au moins 2h avant le geste et à distance des repas (Grade fort). En cas d’allergie, l’option alternative est la ciprofloxacine, une dose unique de 500mg per os (Grade faible) (antibioprophylaxie-en-chirurgie-et-medecine-interventionnelle/). Compte tenu de l’absence de comparaison à grande échelle entre l’antibioprophylaxie probabiliste et celle adaptée à l’écouvillonnage rectal (antibioprophylaxie ciblée), sa réalisation n’est pas recommandée en routine [81]. Il n’est pas nécessaire d’ajouter à cette antibioprophylaxie une éventuelle prophylaxie de l’endocardite infectieuse. Il est recommandé de ne pas traiter par antibiotiques plusieurs jours un patient ayant une biopsie de prostate, devant un risque majoré d’infection [82]. En cas de réalisation de biopsies par voie transpérinéale, il est recommandé de ne pas réaliser d’antibioprophylaxie (Grade fort) [83].

Anesthésie

L’anesthésie recommandée est l’anesthésie locale (avis d’expert).

Par voie transrectale, une anesthésie locale par bloc périprostatique de lidocaïne à 1 % est recommandée. La voie transrectale échoguidée avec l’utilisation d’une aiguille 22 G est la technique de choix. L’instillation intrarectale de gel anesthésiant est moins efficace que le bloc périprostatique. L’analgésie au MEOPA est possible, avec un personnel soignant formé et une salle équipée, dans un environnement médicalisé.

Les biopsies par voie transpérinéale peuvent également être réalisées sous anesthésie locale après injection d’anesthésique local en sous cutané et en périprostatique, en superficie et en profondeur au niveau du noyau périnéal [84]. Une anesthésie générale ou locorégionale peut être réalisée en cas de mauvaise tolérance de l’anesthésie locale, de sténose anale, d’antécédents de chirurgie ou de pathologie anorectale.

Préparation rectale

La préparation du rectum par un lavement évacuateur préopératoire n’est pas recommandée.

Antiseptie cutanéomuqueuse

Une préparation rectale à la povidone iodée a montré son intérêt lors de la réalisation de biopsies par voie transrectale pour réduire le risque infectieux. La préparation cutanée du périnée est recommandée lors de la réalisation de biopsies transpérinéales [85, 86]. Le Recommandation 7 résume les précautions prébiopsies selon la voie d’abord utilisée.

Voie transpérinéale vs transrectale

Trois essais randomisés récents ont comparé les résultats des biopsies transpérinéales aux biopsies transrectales, en termes de risque infectieux et de performances diagnostiques (Tableau V) [87, 88, 89]. Le taux de détection des cancers significatifs est similaire avec la voie transpérinéale. Le taux de rétention urinaire n’est pas supérieur avec la voie transpérinéale dès lors que le nombre de biopsies réalisées est similaire. Les résultats de l’essai PERFECT suggèrent un taux de détection supérieur des biopsies transrectales pour les lésions postérieures (p =0,0443), et un taux de détection supérieur des biopsies transpérinéales pour les lésions antérieures (40,6 % vs 26,5 %, p =0,2228) [87].

La voie transpérinéale confirme dans ces essais un risque infectieux identique ou inférieur sans utilisation d’antibioprophylaxie, et doit être privilégiée chaque fois qu’elle est techniquement possible (Grade Faible).

Stratégie biopsique (Recommandation 8)

Biopsies initiales : biopsies systématisées et ciblées

Le schéma standard recommandé pour les biopsies systématisées par voie transrectale correspond à 12 prélèvements. Pour chaque lobe, les prélèvements consistent à échantillonner les zones médiale et latérale, de la base à l’apex. Par voie transpérinéale, le template MUSIC peut être proposé comme schéma standard à 12 biopsies (avis d’expert). MUSIC-TP-Biopsy-Template-Final.pdf. Ce nombre peut être adapté en fonction du nombre de biopsies ciblées réalisées et de leur localisation (avis d’expert).

En cas d’IRM positive avec un score PI-RADS 4–5, des biopsies ciblées (au nombre de 3–4 par cible) sont associées à des biopsies systématisées. L’augmentation du nombre de biopsies ciblées par lésion permet d’améliorer la détection des cancers significatifs et la prédiction du grade, surtout en cas de lésion cible de petite taille, et permet de réduire le risque d’erreur de ciblage [90, 91, 92]. L’augmentation du nombre de biopsies ciblées réalisées par voie transpérinéale de 4 à 9 n’a pas montré d’amélioration du taux de détection des cancers significatifs dans un essai randomisé [93]. Les biopsies ciblées peuvent être réalisées par un guidage visuel (repérage cognitif), ou en utilisant des techniques de fusion d’images IRM-échographie. Les biopsies ciblées sous IRM (in-bore) ont également fait la preuve de leur précision, mais nécessitent un plateau technique dédié et sont moins accessibles en pratique. Une étude randomisée et une méta-analyse n’ont pas montré, dans des centres experts, de supériorité d’une technique par rapport à l’autre [94, 95].

En cas d’IRM positive avec une lésion PIRADS 3, le taux de détection d’un cancer significatif est faible (15–20 %), et parmi les cancers détectés, la majorité (50–70 %) sont des cancers non significatifs [72, 73, 75]. Il est donc possible, chez des hommes à faible risque ayant une densité de PSA (PSA/Volume IRM) < 0,15ng/mL/mL de surseoir à la réalisation immédiate de biopsies prostatiques, et proposer une surveillance. La surveillance se base sur le toucher rectal, le PSA, et la répétition de l’IRM en cas de cinétique croissante du PSA. En cas de facteurs de risque ou de densité de PSA>0,15ng/mL/mL, la réalisation de biopsies associant biopsies systématisées et ciblées est recommandée.

En cas d’IRM non suspecte (PIRADS 1–2), l’indication des biopsies prostatiques doit être discutée dans le cadre d’une décision médicale partagée avec le patient après évaluation du risque individuel de CaP à partir des données cliniques (antécédents familiaux), biologiques (densité de PSA) et de calculateurs de risque. La densité de PSA est à ce jour le marqueur le plus évalué associé au risque de détection d’un cancer cliniquement significatif en cas d’IRM non suspecte [96].

Chez des patients sans facteurs de risque avec une densité de PSA<0,15ng/mL/mL et une IRM non suspecte ou équivoque (PIRADS 1–3), il est recommandé de surseoir à la réalisation de biopsies prostatiques et de poursuivre une surveillance clinique (TR) et biologique (PSA) [97, 98].

En cas de stade métastatique avec cancer localement avancé et étendu à l’ensemble de la glande, un schéma complet n’est pas forcément nécessaire pour le diagnostic. Néanmoins, un minimum de 6 prélèvements est recommandé afin de disposer d’une quantité de matériel tumoral suffisant pour de futures analyses moléculaires (avis d’expert).

Indications de rebiopsies

En cas de suspicion persistante de CaP après une série de biopsies négatives, notamment en cas de discordance entre biopsies et imagerie, une nouvelle série de biopsies peut être indiquée. La faible valeur-ajoutée des biopsies systématisées dans cette indication, il est possible de proposer uniquement la réalisation de biopsies ciblées [67, 99]. La présence sur les précédentes biopsies de lésions de PIN ne justifient pas à elle-seule la réalisation de nouvelles biopsies (grade faible) [100].

Biopsies de saturation

Les biopsies de saturation ne sont pas recommandées, notamment du fait de leur risque de complications et du faible rendement diagnostique pour les lésions antérieures.

Biopsies des vésicules séminales

Les indications de biopsies des vésicules séminales sont réduites du fait de la performance de l’IRM pour le bilan local. Elles peuvent être réalisées en cas de cible IRM si le résultat est susceptible de modifier l’attitude thérapeutique.

RTUP à visée diagnostique

La RTUP n’est pas recommandée comme méthode diagnostique pour le CaP (Grade fort).

Complications

L’hémospermie et l’hématurie représentent les complications les plus fréquentes. Une dysfonction érectile transitoire (diminution du score IIEF-5 durant 1 à 6 mois), ainsi qu’une majoration des symptômes du bas appareil urinaire peuvent survenir dans environ 25 % des cas. Les infections urinaires symptomatiques constituent le premier motif d’hospitalisation après biopsies prostatiques par voie transrectale. Leur fréquence est d’environ 5 %, avec 3 % d’infections fébriles [82]. La prise en charge repose sur une bi-antibiothérapie par voie parentérale associant une céphalosporine de troisième génération et un aminoside. Une hospitalisation doit être envisagée. Les essais randomisés récents ont montré qu’à nombre de biopsies équivalentes, il n’y avait pas de sur-risque de rétention urinaire avec la voie transpérinéale [87, 89, 101].

	Anatomie pathologique

Données cliniques minimales

Les prélèvements (biopsies et pièces opératoires) doivent être adressés avec le taux de PSA sérique, les résultats de l’IRM, les traitements antérieurs (radiothérapie, traitement focal, traitement hormonal,), ainsi que :

•	pour les biopsies : les données du TR, la notion de biopsies antérieures et leurs résultats, la cartographie des zones biopsiées ;
•	pour les pièces de prostatectomies : les résultats des biopsies, la présence d’artéfacts chirurgicaux (incisions capsulaires).

Score de Gleason modifié (grade groupe ISUP ou score ISUP)

La classification définie par Gleason en 1966 comportait 5 grades architecturaux allant de 1 à 5, dont la somme définissait 9 scores de 2 à 10. Ce système a été revu lors des conférences de consensus de l’ISUP (International Society of Urological Pathology), en 2005, puis en 2014, avec certaines précisions apportées récemment [102, 103] (Recommandation 9).

Pour une meilleure reproductibilité et une corrélation optimale avec les données pronostiques actuelles, il a été recommandé en 2005 de ne plus utiliser de score de Gleason 2 (1+1) et d’éviter les scores de Gleason3 et 4. La définition du grade 4, limité dans le système initial aux glandes fusionnées, a été étendue aux petites glandes mal formées à lumière difficilement visible, aux lésions cribriformes (initialement classées grade 3), et aux lésions gloméruloïdes.

Plusieurs défauts persistaient dans cette classification. Tout d’abord, la presque totalité des cancers de la prostate diagnostiqués actuellement ont un score minimal de 6, correspondant à des cancers très bien différenciés. Il est de ce fait difficile pour les patients de comprendre qu’ils ont un cancer indolent, alors que leur score se situe dans la médiane de l’échelle de Gleason. De plus, le score de Gleason stricto sensu ne fait pas de différence entre les scores 7 (3 majoritaires) et 7 (4 majoritaires). Une nouvelle classification a donc été proposée par l’ISUP, avec les groupes pronostiques suivants (Tableau VI) [104] :

La valeur pronostique de cette classification en 5 groupes a été validée rétrospectivement par des études multi-institutionnelles, et améliore la concordance entre les résultats des biopsies et ceux de la prostatectomie [105, 106]. L’association des grades sur biopsies et pièce opératoire a été récemment précisée [102, 103]. Il a été montré que le grade 4 d’architecture cribriforme est associé à un pronostic péjoratif par rapport aux autres formes de grade 4 [107, 108].

Analyse histopathologique des biopsies (Tableau VII, Tableau VIII)

Concernant les biopsies systématisées, le score ISUP doit être résumé pour chaque site (sextant). Concernant les biopsies ciblées, un score ISUP global doit être précisé pour chaque cible, quel que soit le nombre de biopsies ciblées [102].

Sur les biopsies systématisées, la longueur tumorale calculée en comptant dans la mesure le tissu sain intermédiaire entre les foyers tumoraux (par rapport à l’addition de longueur des foyers tumoraux) est davantage corrélée au volume tumoral sur les pièces de prostatectomie [109].

Sur les biopsies, le score ISUP s’obtient en tenant compte du grade le plus représenté et du grade secondaire le plus élevé, quel qu’en soit le pourcentage. En cas de grade 3 très minoritaire (<5 %), il n’entre pas dans le calcul du score Il est également recommandé de préciser le pourcentage de haut grade, bien que la faisabilité soit parfois limitée par la taille du foyer.

Le carcinome intraductal est une prolifération tumorale intracanalaire correspondant dans la majorité des cas à la colonisation de canaux prostatiques par un adénocarcinome invasif situé à proximité. La présence d’une composante intraductale est associée à des caractéristiques pathologiques défavorables, et constitue de plus un facteur de mauvais pronostic indépendant des autres paramètres, quel que soit le traitement [108]. Le carcinome intraductal est de plus associé à un taux élevé d’altérations génomiques, concernant notamment les gènes de réparation de l’ADN. Cet aspect doit être impérativement rapporté sur les comptes rendus, et constitue une contre-indication à la surveillance active. Sur biopsies, la composante intraductale est le plus souvent associée à une composante infiltrante, mais peut rarement se présenter sous forme isolée. Dans ce cas, il est recommandé soit de traiter les patients, soit de répéter immédiatement les biopsies [110]. En cas de carcinome intraductal associé à un carcinome infiltrant, il n’existe pas de consensus pour inclure ou non cette composante dans le score ISUP.

En cas de PIN de haut grade ou de foyer suspect, une analyse immunohistochimique et une double lecture sont recommandées. Il peut être difficile de distinguer les lésions de PIN de haut grade du carcinome intraductal, dans ce cas l’appellation de « prolifération intraductale atypique » peut être utilisée, et doit inciter à rebiopsier s’il s’agit d’une lésion isolée [111].

Sous-types (ou variants) d’adénocarcinome prostatique : l’adénocarcinome de type ductal, développé aux dépens des canaux prostatiques, est retrouvé dans environ 5 % des cas de biopsies positives, souvent associé à un adénocarcinome acinaire standard. Cette forme variante est associée à un pronostic plus défavorable que les formes acinaires de score ISUP identique. À l’inverse, d’autres sous-types, comme l’adénocarcinome mucineux, ne sont pas associés à un pronostic différent [108].

De nombreux biomarqueurs ont été développés pour affiner la stratification sur matériel biopsique. Les tests tissulaires disponibles commercialement sont résumés dans le Tableau IX. Malgré un intérêt potentiel indéniable, ces tests présentent des limitations. Avant toute recommandation en pratique clinique, il est nécessaire de les évaluer prospectivement, dans le contexte actuel de l’apport de l’IRM. Leur évaluation est en cours (Groupe de travail AFU biomarqueurs).

Analyse histopathologique des pièces de prostatectomie et curage ganglionnaire

Prostate (Tableau X, Tableau XI)

Le score ISUP sur les prostatectomies s’établit en tenant compte du grade le plus représenté, et du grade secondaire le plus élevé s’il correspond au moins à 5 % du foyer [102, 103]. Si le foyer est constitué de 3 grades (3, 4, et 5), et si le grade 5 correspond à moins de 5 % du foyer, il faut le mentionner en tant que grade tertiaire, mais ne pas l’inclure dans le calcul. En cas de grade 3 très minoritaire (<5 %), on n’en tient pas compte.

Il n’y a aucun consensus sur le fait de rapporter le statut des marges en tissu glandulaire non tumoral, ainsi que le score ISUP à la marge.

Curage ganglionnaire

Prise en charge : Il est recommandé pour les pathologistes d’inclure en totalité soit l’ensemble du produit de curage (ganglions et tissu adipeux), soit la totalité des ganglions identifiables macroscopiquement [112].

Résultats anatomopathologiques : préciser le nombre de ganglions prélevés, le nombre de ganglions métastatiques, et le diamètre maximal de la métastase la plus volumineuse.

Analyse histopathologique [113] après traitement (Tableau XII)

Radiothérapie

La radiothérapie induit des modifications dans le tissu tumoral et non tumoral, à type de vacuolisation cytoplasmique, d’augmentation de la taille des noyaux, et d’altérations architecturales. Ces modifications peuvent être associées à une diminution de taille ou une disparition des nucléoles dans les cellules cancéreuses, avec une difficulté supplémentaire pour diagnostiquer les foyers tumoraux. La radiothérapie, comme les autres traitements, n’affecte pas l’immunomarquage p63/p504, ce qui permet de redresser le diagnostic si besoin. Les effets du traitement doivent être évalués dans le tissu non tumoral, et théoriquement le score ISUP n’est réalisable sur les foyers tumoraux que lorsque les modifications liées à la radiothérapie sont minimes [113]. La radiothérapie n’étant pas susceptible de faire baisser artificiellement le score ISUP, il peut être licite en cas de score ISUP faible (1 ou 2) de le préciser.

Thérapies focales

Ces traitements induisent tout d’abord une nécrose de coagulation, puis des foyers de fibrose, mais l’architecture glandulaire du tissu résiduel est intacte, et en cas de persistance de foyers tumoraux viables, il est théoriquement possible d’établir un score ISUP [114].

Traitement hormonal

Il a été montré que l’administration prolongée d’inhibiteurs de la 5-alpha-réductase ne modifie pas l’architecture glandulaire, permettant l’établissement d’un score ISUP [113, 115]. Les traitements par suppression androgénique ou les hormonothérapies de nouvelle génération sont susceptibles d’induire une perte d’architecture glandulaire et une surévaluation du score ISUP, sans modifier l’immunomarquage p63/p504. De ce fait, il n’est pas recommandé, sauf exception, d’assigner un score ISUP après hormonothérapie [113, 116].

Biopsies des métastases, biopsies liquides et CTC

Les biopsies sur les sites métastatiques sont effectuées dans deux types de circonstances : soit en cas de doute diagnostique (taux de PSA bas et/ou métastase viscérale), soit quand il est nécessaire d’obtenir du matériel tumoral supplémentaire pour analyse moléculaire dans le cadre de tests avant thérapie ciblée. Dans le premier cas, la tumeur est fréquemment indifférenciée, et une analyse immunohistochimique est souvent nécessaire pour confirmer l’origine prostatique et/ou rechercher une différenciation neuroendocrine [117]. Le recours aux biopsies liquides et la mise en évidence de cellules tumorales circulantes (CTC) sont actuellement du domaine de la recherche, et ne sont pas encore effectués en pratique clinique.

	Stadification

	Classifications

TNM

Les classifications TNM 2016 et pTNM sont présentées dans les Tableau XIII, Tableau XIV (Recommandation 9).

D’AMICO

La classification de risque la plus connue et la plus utilisée est la classification de d’Amico (Tableau XV).

Score CAPRA

Le Score CAPRA (Cancer of the Prostate Risk Assessment) est utilisé pour prédire le risque de récidive après traitement, de développement de métastases et de mortalité spécifique. Ce score est basé sur l’âge, la valeur de PSA, le stade de la tumeur au toucher rectal, le score de Gleason, et le pourcentage de biopsies positives. À chacun de ces paramètres est associé un score allant de 0 à 4, dont la somme, comprise entre 0 et 10, correspond au score total. Un score de Capra compris entre 0 et 2 correspond à un risque faible ; entre 3 et 5, à un risque intermédiaire ; supérieur ou égal à 6, à un risque élevé. Ses performances prédictives pourraient être supérieures à celles de la classification de D’Amico [118].

Score STAR-CAP

Le score STAR-CAP a été développé à partir d’une cohorte multicentrique internationale de patients cT1-4N0-1M0 opérés ou irradiés, pour prédire le risque de mortalité spécifique par CaP [119]. Ce score est basé sur l’âge, la valeur de PSA, le stade de la tumeur au toucher rectal (cT), la présence de ganglions (cN), les grades primaire et secondaire de Gleason et le pourcentage de biopsies positives. À chacun de ces paramètres est associée une valeur allant de 0 à 8, dont la somme comprise entre 0 et 27 correspond au score total. La multitude des paramètres du score a abouti à une répartition des patients en 9 catégories, à la différence du score de d’Amico et du score CAPRA subdivisés en 3 catégories. Ses performances prédictives dans cette population semblaient supérieures à celles du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et du score CAPRA. Le calcul du score STAR-CAP se fait via le lien suivant : www.star-cap.org/.

	Extension locorégionale

L’IRM est l’examen de référence pour le bilan d’extension locorégionale du CaP. Le bilan d’extension se fait dans le même temps que la détection. L’IRM prostatique de détection demandée avant biopsies doit donc être une IRM pelvienne permettant l’évaluation ganglionnaire. Les résultats de la méta-analyse de Rooij et al. montraient une sensibilité et une spécificité respectivement pour la détection des stades T3a, T3b et tout stade T3 de 0,57 (95 % CI : 0,49–0,64) et 0,91 (95 % CI : 0,88–0,93), 0,58 (95 % CI : 0,47–0,68) et 0,96 (95 % CI : 0,95–0,97), et 0,61 (95 % CI : 0,54–0,67) et 0,88 (95 % CI : 0,85–0,91) [120]. L’IRM ne détecte pas les extensions microscopiques et sa performance augmente avec la mesure radiaire de l’extension avec une sensibilité allant de 14 à 100 % pour les extensions de < 1 mm et > 3mm [121]. L’imagerie multiparamétrique (séquences de perfusion et de diffusion) augmente la performance de l’examen (sensibilité : 89 % et spécificité : 92 %) et la reproductibilité interobservateur [122, 123]. La performance de l’examen est meilleure à 3T avec une performance qui varie de 67 à 93 %. La variabilité interlecteur est forte (kappa de 0,41 à 0,68) [122]. L’association de l’IRM aux données cliniques permet d’augmenter la prédiction d’une extension extraprostatique [124]. Il n’existe pas de standardisation des critères de lecture pour le bilan d’extension locorégional en IRM. Cependant, la mesure du contact capsulaire entre la lésion et la surface prostatique est un des signes sémiologiques les plus reproductibles. Mesuré à plus de 15 mm, il est associé à un risque d’extension à l’EPP avec une VPP de 42 % et une VPN de 89 %. Mehralivand et al. ont proposé un score de lecture (ou EEP grade) basé sur 4 signes sémiologiques aisément identifiables ; le contact capsulaire, l’irrégularité, le bombement capsulaire et la franche brèche. Le risque d’extension à l’EPP, en fonction des grades 1, 2, 3 était respectivement de 24,3 %, 38,2 % et 66,1 % [125].

	Ganglionnaire

Marqueurs et données biopsiques

Le nombre de biopsies positives et le pourcentage d’envahissement tumoral des biopsies sont des facteurs prédictifs indépendants d’envahissement ganglionnaire [126]. Le score ISUP sur les biopsies est également un facteur prédictif puissant avec un Odds Ratio de 3 pour les scores ISUP 5 comparativement aux scores ISUP 4 (IC à 95 % 1,3–7,6).

Le taux de PSA total combiné au stade clinique et au score ISUP sur les biopsies permet de prédire le risque d’extension ganglionnaire en utilisant les tables de Partin, Briganti, Roach, et Gandaglia [126, 127, 128].

Imagerie

Scanner

Le scanner est inutile, si une l’IRM prostatique avec acquisition ganglionnaire est disponible. Il est indiqué en cas de contre-indication à l’IRM [129].

IRM

Les critères sémiologiques principaux sont les mêmes qu’en tomodensitométrie avec une sensibilité de 39 % et une spécificité de 82 % [129]. Ces critères principaux sont la taille (8 mm pour les ganglions obturateurs, 10 mm en lombo-aortique) et la forme (arrondie plutôt qu’ovalaire). Les envahissements microscopiques sont indétectables. Un nomogramme associant les données de l’IRM (stade clinique IRM et diamètre maximum de la lésion), des données biologiques (taux de PSA) et les données histologiques des biopsies systématisées et ciblées permet de prédire le risque d’extension ganglionnaire et pourrait éviter jusqu’à 60 % des curages ganglionnaires [128].

Tomographie par émission de positons couplée à la tomodensitométrie (TEP/TDM)

TEP/TDM au [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)

La TEP/TDM FDG n’est généralement pas préconisée dans la stadification initiale du CaP, du fait de la faible activité glycolytique de la majorité des cancers prostatiques. La sensibilité de cet examen pour la détection du cancer primitif prostatique est faible, autour de 37 % dans les plus grandes cohortes [130]. Il faut signaler que les tumeurs primitives prostatiques particulièrement agressives, notamment en cas d’ISUP>3, ont tendance à présenter un hypermétabolisme significatif en TEP/TDM FDG. Cependant, l’apport de la TEP/TDM-FDG dans ce contexte clinique n’a pas été étudié à ce jour. La découverte fortuite d’une fixation intraprostatique lors d’un TEP/TDM-FDG réalisé dans un contexte non urologique doit cependant faire conduire à un bilan urologique habituel.

TEP/TDM à la [18F]flurorocholine (FCH)

La [¹⁸F]flurorocholine (FCH), disponible en France depuis 2010, possède une autorisation de mise sur le marché pour la stadification initiale des cancers de la prostate à haut risque. Concernant ses performances pour la détection des ganglions métastatiques pelviens, une méta-analyse publiée en 2013 a mis en évidence des sensibilités et spécificité variant de 42 à 56 % et de 94 à 99 %, respectivement [131]. Il existe un risque de faux négatifs pour des ganglions de taille inférieure à 5 mm. Les performances sont également moins bonnes en cas d’ISUP faible (1–2).

Une étude rétrospective incluant 252 patients atteints de cancers prostatiques à risque intermédiaire ou élevé a mis en évidence qu’une atteinte ganglionnaire métastatique n’était histologiquement prouvée que dans 36 % des cas de TEP/TDM à la FCH retrouvant des ganglions suspects (Se 43 %, Sp 70 %, VPP 36 % et VPN 75 %) [132].

Le rôle de cet examen pour la stadification ganglionnaire initiale est donc limité du fait de sa sensibilité médiocre, notamment depuis l’arrivée de la TEP/TDM-PSMA. Il n’existe pas d’études prospectives comparant directement les performances de ces deux examens pour la stadification ganglionnaire initiale.

TEP/TDM aux ligands radiomarqués de l’antigène membranaire spécifique de la prostate (Prostate Specific Membran Antigen ou PSMA)

Depuis 2021, plusieurs ligands du PSMA radiomarqués soit avec du gallium-68 (PSMA-11) ou du fluor-18 (DCFPyl ; PSMA-1007) ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché et sont commercialisés en France.

Malgré quelques différences de biodistribution et d’interprétation des images, on considère aujourd’hui que ces radiotraceurs ont des performances diagnostiques globalement équivalentes. La commercialisation de radiotraceurs prêts à l’emploi a permis d’améliorer l’accès à cet examen qui est cependant un outil de diagnostic relativement coûteux et dont la disponibilité est hétérogène sur le territoire français.

L’étude prospective randomisée proPSMA, a démontré une supériorité des performances de la TEP/TDM-PSMA comparativement à celles du bilan conventionnel (TDM TAP et scintigraphie osseuse planaire) pour le bilan d’extension des cancers de la prostate à haut risque. Elle a mis en évidence une sensibilité, spécificité et exactitude pour la détection des ganglions pelviens de 83 %, 99 % et 95 % respectivement pour la TEP/TDM-PSMA versus de 23 %, 96 % et 77 % pour l’imagerie conventionnelle) [133].

Aucun essai similaire n’a été mené pour l’évaluation initiale des cancers de risque intermédiaire.

Deux autres études multicentriques de phase II/III ont mis en évidence une excellente spécificité (>à 95 %) de la TEP/TDM-PSMA pour la détection des métastases ganglionnaires pelviennes chez les patients atteints de cancers prostatiques de risque intermédiaire ou élevé [134, 135]. Cet examen permet une stadification ganglionnaire correcte dans 73,5 % des cas [136]. L’identification par TEP/TDM-PSMA de métastases ganglionnaires en dehors du territoire de curage semble être une donnée particulièrement pertinente pour la sélection des patients candidats à un curage extensif ou pour l’adaptation des champs de radiothérapie.

Cependant, certaines études comparant les résultats de la TEP/TDM-PSMA préopératoire à l’analyse histologique du curage chez des patients traités par prostatectomie, ont mis en évidence une sensibilité plus faible que les précédentes études, d’environ 40 %. Malgré un biais lié à la population étudiée (patients candidats à une prostatectomie radicale, un certain nombre de patients présentant des lésions ganglionnaires suspectes sur la TEP/TDM-PSMA étant déjà exclus), ce chiffre souligne qu’une TEP/TDM-PSMA négative ne permet pas formellement d’exclure la présence de micrométastases ganglionnaires. Les faux négatifs de la TEP/TDM-PSMA sont principalement des métastases ganglionnaires pelviennes de taille médiane de 1,5mm ou des métastases ganglionnaires dont les cellules n’expriment pas le PSMA [137].

Malgré ces limites inhérentes à la technologie actuelle, l’intégration des données de la TEP/TDM-PSMA aux facteurs cliniques de risque d’envahissement ganglionnaire pourrait permettre d’affiner la sélection des patients candidats au curage ganglionnaire. En effet, une TEP/TDM-PSMA préopératoire négative associée à un grade ISUP<5 et à un score PI-RADS<5, ou à un ISUP de grade 5 et un score PI-RADS<4, semblent être associés à risque de métastases ganglionnaires inférieur à 5 % [138]. Des études prospectives supplémentaires sont nécessaires pour corroborer ces résultats.

Curage ganglionnaire

Le curage ganglionnaire du CaP améliore la stadification ganglionnaire des patients à risques intermédiaire et élevé. Il est considéré comme la méthode de stadification ganglionnaire de référence. Quand il est indiqué, il est recommandé de le réaliser au cours de la prostatectomie totale. Le curage ganglionnaire de stadification seul n’est indiqué que si le résultat modifie la prise en charge. L’examen extemporané n’est plus recommandé. La technique du ganglion sentinelle (prélèvement des premiers relais ganglionnaires drainant la prostate) est difficilement accessible, et est en évaluation [139, 140, 141].

	Métastatique

Biologie

Le PSA total est corrélé au risque métastatique, notamment au-delà de 20ng/mL.

Imagerie

Imageries de médecine nucléaire

Scintigraphie osseuse avec acquisition tomoscintigraphique couplée à la TDM

La scintigraphie, associée au scanner thoraco-abdomino-pelvien, a été utilisée comme examen de référence pour la stratification des patients atteints d’un cancer de prostate hormonosensible dans la plupart des essais cliniques tels que CHAARTED ou LATITUDE, sur lesquels sont actuellement basées les stratégies thérapeutiques.

Ses performances varient selon la concentration sérique des PSA et le score ISUP (5,6 % si ISUP ≤ 3 et 29,9 % si ISUP>3) [142].

La réalisation d’acquisitions volumétriques dites tomoscintigraphiques couplées à une tomodensitométrie (TEMP/TDM), améliore les performances en permettant une meilleure caractérisation des lésions équivoques et en diminuant le taux de faux positifs [143]. En effet, une étude rétrospective multicentrique portant sur 167 patients au stade initial rapporte que 57 % des patients considérés comme métastatiques osseux sur la scintigraphie osseuse planaire étaient des faux positifs à la lumière de la TEP/TDM-PSMA [144]. Cela souligne la faible spécificité de la scintigraphie osseuse et l’importance de réaliser des acquisitions tomoscintigraphiques pour limiter le surdiagnostic.

TEP/TDM à la fluorocholine (FCH)

La TEP/TDM à la FCH présente plusieurs avantages par rapport à la scintigraphie osseuse, notamment lorsque la concentration de PSA est inférieure à 10ng/mL. D’une part, elle permet la détection dans le même temps, des métastases ganglionnaires, viscérales et des lésions osseuses. D’autre part, elle est plus sensible et surtout plus spécifique que la scintigraphie osseuse et le scanner pour la détection précoce des lésions osseuses [145]. En effet, elle permet la visualisation de lésions osseuses infraradiologiques intramédullaires ou ostéolytiques. Les sensibilité et spécificité de la TEP/TDM-FCH pour la détection des métastases osseuses chez les patients à haut risque sont de 85–91 % et 91–96 % respectivement [145, 146]. Il n’existe pas de données pertinentes sur les performances de la détection des lésions métastatiques extra-osseuses par TEP/TDM-FCH.

TEP/TDM aux ligands radiomarqués du PSMA

Dans les essais prospectifs proPSMA et PROSTAGE, la TEP/TDM-PSMA a de bonnes performances pour la détection des lésions osseuses avec une sensibilité de 92 à 100 % et une spécificité de 90 à 99 % [133, 147].

Il n’existe actuellement pas de données pertinentes sur les performances de la détection des lésions métastatiques extra-osseuses.

Impact thérapeutique de l’imagerie de médecine nucléaire en situation de stadification initiale et implications

L’intégration d’un examen d’imagerie métabolique dans le cadre du bilan d’extension initial est à l’origine de modifications thérapeutique majeures de la stratégie thérapeutique : 11 % de modifications majeures pour la scintigraphie osseuse, 14,3 % pour la TEP/TDM FCH et 28 % de modifications dont 18 % de modifications majeures pour la TEP/TDM-PSMA [133]. Il convient de souligner que les données des essais actuels ne permettent pas d’apprécier l’impact des modifications thérapeutiques induites par la TEP/TDM, quel que soit le radiotraceur, sur les indicateurs de survie.

L’amélioration de la sensibilité et de la spécificité de détection des métastases osseuses apportée par la TEP/TDM-PSMA implique des migrations de stades. En effet, une grande proportion de patients considérés comme métastatiques à faible volume selon les critères STAMPEDE présente en fait une maladie localisée sur la TEP/TDM-PSMA [144]. Cela questionne la possibilité d’appliquer les résultats des essais dont les critères de quantification de la charge tumorale sont basés sur l’imagerie conventionnelle, à des patients imagés avec des techniques plus sensibles, telles que la TEP/TDM-PSMA. L’incorporation de la TEP/TDM-PSMA dans les essais cliniques prospectifs est donc nécessaire afin d’adapter les stratégies thérapeutiques aux nouvelles informations apportées par cet examen.

IRM corps entier

L’IRM de diffusion corps entier permet une évaluation globale du squelette et des chaînes ganglionnaires de façon non irradiante et sans produit de contraste [148]. Ses performances sont supérieures à la scintigraphie osseuse couplée aux radiographies standard pour la recherche de métastases osseuses et identiques au scanner pour l’évaluation ganglionnaire [148, 149]. Une méta-analyse a montré que l’IRM de diffusion corps entier était supérieure à la TEP/TDM à la choline (FCH et radiomarquée au carbone-11) pour la détection des lésions osseuses mais avec une moindre spécificité [146].

Tomodensitométrie

En cas de maladie localement avancée ou de métastases ganglionnaires ou osseuses, le scanner thoraco-abdominopelvien est utile pour détecter des métastases viscérales [145].

Synthèse sur le bilan d’extension (Recommandation 10)

	Moyens thérapeutiques

	Abstention surveillance (watchful waiting )

L’abstention-surveillance ou watchful waiting fait référence à une prise en charge compassionnelle des patients ayant un CaP localisé inaptes à recevoir un traitement curatif du fait de leur âge ou comorbidités. La surveillance est exclusivement clinique et consiste à dépister le développement d’une progression locale ou systémique associée à des plaintes imminentes liées à la maladie, stade auquel ils sont alors traités de manière palliative en fonction de leurs symptômes afin de maintenir leur qualité de vie. L’abstention-surveillance s’adresse aux patients ayant un CaP localisé, quel que soit le groupe à risque, dès lors que l’espérance de vie estimée est inférieure à 10 ans. Cette recommandation repose sur plusieurs essais cliniques randomisés ayant comparé une simple observation à un traitement radical chez des patients présentant un CaP localisé et ayant démontré l’absence ou faible gain en survie d’un traitement curatif avant 10 ans de suivi (Tableau XVI).

Dans un essai clinique mené par le Veteran's Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG), 111 patients ont été randomisés entre chirurgie et observation avant l’ère du PSA [150]. Aucune différence significative n’a été rapportée en termes de survie entre les deux groupes après un suivi médian de 15 ans.

Dans l’essai SPCG4 (348 patients surveillés vs 347 patients opérés), les patients inclus avaient moins de 75 ans, une espérance de vie estimée de plus de 10 ans, et un CaP localisé essentiellement détecté cliniquement, l’étude ayant débutée avant l’ère du PSA [151]. Un faible bénéfice en survie globale a été observé après un suivi médian de 23 ans en faveur de la chirurgie, avec un gain moyen de 2,3 ans chez les patients opérés.

Dans l’essai PIVOT (367 patients surveillés vs 364 opérés), la majorité des patients étaient inclus à l’ère de la détection précoce par le PSA. Aucun avantage en survie globale chez les patients opérés n’était rapporté après 10 ans [3] et 12,7 ans [4] de suivi. Un faible avantage en survie globale était rapporté seulement après un suivi médian de 18,6 ans [5], avec un gain en survie estimé à un an dans le groupe chirurgie [152, 153].

	Surveillance active

Rationnel

Le diagnostic, le traitement et les résultats des patients atteints d’un CaP ont radicalement changé au cours des trois dernières décennies en raison de l’utilisation généralisée du PSA dans la stratégie de détection précoce. Ainsi, de nombreux CaP nouvellement diagnostiqués ont une croissance lente et présentent généralement un comportement clinique indolent avec des risques de progression métastatique relativement faibles. Une meilleure compréhension de l’histoire naturelle du cancer détecté à l’ère du PSA et des toxicités associées aux traitements a conduit à un intérêt croissant pour la surveillance active, qui contrairement à l’abstention-surveillance, est une option thérapeutique curative. La surveillance active a pour objectif d’éviter, ou de retarder, un traitement radical, et par conséquent des effets secondaires induits, chez les hommes présentant un cancer cliniquement localisé et une espérance de vie supérieure à 10 ans, tout en restant dans la fenêtre de curabilité de la maladie en cas de progression sur des critères définis. Les patients sont sous surveillance étroite grâce à des programmes de surveillance structurés avec un suivi régulier comprenant un dosage du PSA, un examen clinique, une IRM et des biopsies répétées de la prostate. Un éventuel traitement curatif est indiqué par des seuils prédéfinis indiquant une maladie en progression, à un stade où elle serait toujours curable.

Aucun essai clinique comparant un traitement curatif à la surveillance active comme pratiquée actuellement n’est disponible. L’essai ProtecT est le seul essai clinique randomisé ayant comparé un traitement curatif à un protocole d’active monitoring [154]. De 1999 à 2009, 82 429 hommes ont eu un dosage de PSA dans le cadre d’un programme de dépistage. Un CaP a été diagnostiqué chez 2264 patients, et 1643 ont accepté d’être randomisés entre chirurgie, radiothérapie et surveillance. Il est important de souligner que le bras surveillance dans cet essai correspondait à une stratégie de surveillance active allégée par rapport aux protocoles actuellement utilisés et reposait sur le dosage répété du PSA seul. L’IRM n’était pas utilisée, que ce soit à l’inclusion ou au cours du suivi, et le protocole ne prévoyait pas non plus de biopsies de surveillance. À l’inclusion, l’âge moyen était de 62 ans, 66 % des patients avaient un cancer à faible risque, et 34 % à risque intermédiaire ou élevé [155]. Il convient de souligner que 61 % des patients inclus dans le bras surveillance avaient finalement eu un traitement radical secondaire. Après un suivi médian de 15 ans, la survie globale et spécifique au cancer était statistiquement non différente entre les trois bras de l’étude [156]. Le risque de métastase était en revanche significativement augmenté dans le bras surveillance (9,4 % vs 4,7 % bras chirurgie vs 5 % bras radiothérapie). Au total, bien que le protocole de surveillance utilisé dans cette étude ne corresponde plus aux standards actuels, cette étude est très informative. En utilisant un protocole allégé, la surveillance a démontré sa capacité à maintenir une survie similaire en comparaison aux traitements radicaux et doit donc être considérée comme un standard dans le CaP à faible risque. De plus, ayant inclus 34 % de patients à risque intermédiaire ou élevé sans différences de résultats par rapport aux faibles risques, cette étude suggère fortement que les critères d’inclusion de la surveillance active peuvent s’étendre chez certains patients sélectionnés n’étant pas à faible risque.

Le Tableau XVII résume les principaux résultats des plus larges séries de surveillance active dans le CaP localisé, à risque faible et intermédiaire [157, 158, 159, 160, 161]. Les résultats oncologiques à long terme sont excellents comme en témoigne la survie spécifique au cancer. Il convient tout de même de noter que plus d’1/3 des patients nécessiteront un traitement secondaire.

Critères de sélection

Critères cliniques, biologiques et pathologiques

Aucun essai randomisé ni aucune comparaison directe entre les protocoles de surveillance active utilisés n’a été publié. Les critères de sélection des patients éligibles à la surveillance active sont généralement basés sur l’examen clinique incluant l’évaluation de l’espérance de vie et le toucher rectal, le PSA total, le score ISUP et la charge tumorale sur les biopsies (nombre de biopsies positives, pourcentage d’envahissement par carotte). La densité du PSA a été suggérée par l’étude PRIAS européenne qui préconise de limiter la surveillance active aux patients ayant une densité du PSA < 0,20, mais ce critère n’est pas communément admis [162].

Les critères d’inclusion à la surveillance active ont largement évolué au cours des 20 dernières années. Initialement réservée aux patients à très faible risque (c.-à.-d, PSA < 10ng/mL, ISUP 1, stade clinique T1c ou T2a, < 3 biopsies positives), elle est désormais considérée comme le traitement de référence pour tous les patients à faible risque, au vu de ces excellents résultats oncologiques à long terme (Tableau XVII). À l’ère des biopsies ciblées, dans une conférence de consensus impliquant des experts dans le CaP localisé, aucune limite en termes de nombre de biopsies positives n’a été définie pour l’inclusion des patients à faible risque en surveillance active [163]. De même, bien que la présence d’antécédents familiaux de CaP ou de cancer du spectre BRCA a été associée à un risque plus élevé de reclassification de la maladie, les résultats oncologiques sont indentiques chez ces patients et ne doivent donc pas être exclus de la surveillance active [164]. Aucune étude de haut niveau de preuve n’a évalué les résultats de la surveillance active chez des patients mutés, incluant les mutations BRCA. Ces patients-là ne doivent pas être exclus d’une surveillance active sur la base de la mutation seule si la maladie présente par ailleurs des caractéristiques favorables. Sur la base d’un consensus d’experts, la présence d’un carcinome intraductal ou cribriforme doit faire exclure les hommes de la surveillance active [163].

Il existe un intérêt croissant pour l’extension de la surveillance active aux patients qui ne répondent pas aux critères stricts de faible risque, car de nombreuses tumeurs ne répondant pas à ces critères présentent également de faibles risques absolus de progression locale ou à distance. Dans l’essai ProtecT, où 34 % des patients randomisés présentaient une maladie à risque intermédiaire ou élevé, il n’y avait en effet pas de différence statistiquement significative dans la survie spécifique au cancer à 10 ans [154]. Les résultats de la surveillance active dans le CaP à risque intermédiaire ont été évalués dans une récente revue systématique de la littérature et méta-analyse [165]. La revue, incluant 25 études et un total de 29 673 patients à risque intermédiaire, a montré en comparaison aux patients à faible risque, des résultats similaires en termes de survie sans traitement à 10 ans (RR : 1,16, IC à 95 % : 0,99–1,36), mais un risque augmenté de survenue de métastases (RR : 5,79, IC à 95 % : 4,61–7,29), et de décès par CaP (RR : 3,93, IC à 95 % : 2,93–5,27). Il convient de noter que les patients inclus dans cette revue de la littérature n’étaient pas sélectionnés par IRM pour la plupart, et certains patients présentaient des maladies agressives (par exemple, inclusion des tumeurs ISUP 3). Dans une analyse en sous-groupe limitée aux patients présentant les caractéristiques d’une maladie à risque intermédiaire favorable, la survie sans traitement et sans métastase étaient similaires à ceux ayant une maladie à faible risque. Les auteurs concluaient ainsi que la surveillance active peut être proposée à des patients avec un CaP à risque intermédiaire favorable, mais des données de plus haut niveau de preuve sont nécessaires.

IRM et biopsies

La réalisation d’une IRM et de biopsies ciblées doit être systématique et leurs résultats doivent être pris en compte avant inclusion en surveillance active. L’IRM permet d’améliorer l’évaluation pathologique du cancer, notamment en cas d’utilisation de biopsies ciblées, et limite de façon significative le risque de mauvaise classification pronostique initiale. L’inclusion de l’IRM et des biopsies ciblées permet de mieux sélectionner les patients à faible risque, sans restreindre la population éligible [166]. La présence d’une lésion classée PI-RADS 5 est associée à un risque significatif de sous-évaluation du grade tumoral et un risque de reclassification ultérieur plus élevé [167]. La présence d’une lésion PI-RADS 5 sans signes d’extension extracapsulaire chez un patient ayant des caractéristiques tumorales favorables par ailleurs ne doit pas être un critère d’exclusion à la surveillance active, mais le patient doit être informé de la nécessité d’un suivi rapproché d’un risque de traitement définitif ultérieur élevé.

Biomarqueurs

Les biomarqueurs (PCA3, kallikréines, PHI) et les scores génomiques comme outils de sélection n’ont pas encore leur place en pratique clinique courante malgré leur intérêt potentiel [56].

Biopsie de confirmation

À l’ère de l’IRM et des biopsies ciblées, les biopsies immédiates de confirmation n’ont plus d’indication en cas d’évaluation initiale adéquate et de concordance des différents critères quant au faible risque du cancer. Une nouvelle IRM et série de biopsie doivent être réalisées dans les 6–12 mois après le début de la surveillance active pour éliminer des erreurs d’échantillonnage à la biopsie initiale. Deux essais cliniques randomisés ont montré que l’ajout d’une biopsie ciblée par IRM à un schéma de biopsie systématique lors d’une biopsie de confirmation diminuait le risque de reclassification de la maladie et d’arrêt de la surveillance active [168]. La biopsie de confirmation doit donc être précédée d’une IRM et inclure un schéma de biopsies systématisées et ciblées en cas de lésion index identifiée à l’IRM. Les biopsies de saturation ne sont pas indiquées [169]. Ce score est corrélé au risque de reclassification biopsique.

Modalités de surveillance : Dosage du PSA, IRM et Biopsies

Aucun protocole de surveillance active n’a montré sa supériorité par rapport à une autre. Les modalités de surveillance les plus communément admises ont donc été énumérées dans l’étude DETECTIVE et incluent un toucher rectal annuel, un contrôle régulier du PSA (tous les 6 mois, avec calcul du temps de doublement), et la réalisation d’IRM et de biopsies de suivi [163].

L’IRM est indispensable dans le suivi des patients en surveillance active. Elle doit, au mieux, être réalisée dans le même centre d’imagerie, et dans tous les cas, effectuée par un radiologue ayant accès à l’ensemble des imageries antérieures du patient. En 2016, les critères PRECISE (Prostate Cancer Radiological Estimation of Change in Sequential Evaluation) ont été établis pour standardiser l’évaluation de la progression tumorale sur les IRM de suivi [170]. Une stabilité de la lésion (score PRECISE 1 à 3) pourrait retarder la réalisation des biopsies de contrôle en cas de stabilité des autres critères. Un score PRECISE 4 ou 5, évocateur d’une progression, justifie la réalisation de biopsies de contrôle. L’omission de biopsie de contrôle en cas de stabilité de l’IRM a été évoquée avec pour objectif une désescalade du protocole de surveillance parfois jugé trop strict. Deux méta-analyses ont évalué l’intérêt de l’IRM pour prédire la progression histologique [171, 172]. Le taux de progression histologique groupé était de 27 % dans les deux revues. Si les biopsies étaient déclenchées uniquement par les résultats de progression de l’IRM, environ les deux tiers des biopsies seraient évitées, au prix de manquer 40 % des hommes présentant une progression histologique. Une IRM de suivi stable ne permet donc pas d’éviter les biopsies de contrôle.

Le rythme des biopsies ultérieures est à adapter au profil de risque de chaque patient. Dans une revue de littérature incluant 263 protocoles de surveillance active, le schéma le plus fréquemment rapporté était la réalisation de biopsies de contrôle tous les 3 ans pendant 10 ans [173]. Ces biopsies pourraient être plus rapprochées en cas de modification clinique, biologique ou radiologique évocatrices de progression de la maladie. Inversement, l’absence de cancer à une biopsie de confirmation et/ou de suivi pourrait entraîner une désescalade de la fréquence des examens de surveillance mais des données plus robustes sont nécessaires afin de recommander cette stratégie [174].

Indications de traitement différé

L’indication d’un traitement différé chez un patient en surveillance active doit prendre en compte les caractéristiques du cancer mais également les souhaits du patient ainsi que son espérance de vie. En effet, certains patients peuvent présenter une progression de la maladie, mais en raison d’une espérance de vie limitée au moment de la reclassification en raison de nouvelles comorbidités, la surveillance active peut être interrompue en faveur d’une stratégie d’abstention-surveillance plutôt qu’un traitement définitif.

L’aggravation d’un des critères de surveillance comme le PSA ou l’IRM ne doit pas être considérée en soi comme une indication à un traitement différé, mais doit orienter vers une nouvelle série de biopsies avant de décider d’un éventuel traitement définitif [163, 172, 175].

Historiquement, le critère consensuel de progression et de traitement différé était l’apparition d’un grade 4 selon Gleason (ISUP 2 ou plus). Sachant que certains patients ayant un CaP ISUP 2 sont désormais surveillés, ce critère ne semble plus autant consensuel. Dans une étude incluant 249 patients ayant eu une prostatectomie indiquée pour progression du grade au cours d’une surveillance active, la plupart des patients avaient une anatomopathologie favorable (c.-à-d.,<ISUP 3) [176]. En cas de reclassification en ISUP 2, l’indication d’un traitement différé doit donc être discutée au cas par cas. Une reclassification en ISUP≥3 est en revanche une indication formelle à un traitement différé.

Intensification systémique de la surveillance active

La modification du régime alimentaire et/ou du mode de vie n’ont pas rapporté de preuves suffisantes pour la diminution du risque de reclassification au cours de la surveillance active [177, 178, 179]. Un essai prospectif randomisé a montré un bénéfice à la prise quotidienne de dutastéride sur le taux de reclassification biopsique à 3 ans (hazard ratio 0,62 ; intervalle 0,43–0,89) [180]. Cependant, aucune différence en termes de survie n’a été rapportée et le suivi était court, ne permettant pas de recommander ce type de chimioprévention.

Dans un essai clinique de phase 2, 154 patients en surveillance active pour un CaP à risque faible ou intermédiaire ont été randomisés entre une immunovaccination ou un placebo [181]. L’essai clinique est négatif sur son critère de jugement principal qui était l’infiltration tumorale par le système immunitaire sur une biopsie de contrôle.

Dans l’essai clinique de phase 2 ENACT, 114 patients en surveillance active pour un CaP à risque faible ou intermédiaire ont été randomisés entre une prise quotidienne d’enzalutamide pendant 1 an ou un placebo [182]. La prise d’enzalutamide était associée à une réduction significative du risque de progression de la maladie (hazard ratio , 0,54 ; IC à 95 % CI, 0,33–0,89 ; p =0,02). Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par enzalutamide étaient la fatigue (55 %) et la gynécomastie (36 %). En raison de l’absence de critères d’évaluation oncologiques forts, la présence d’effets secondaires liés à la manipulation hormonale et la nature non-interventionnelle même qui a fait la force de la surveillance active, le CCAFU ne recommande pas l’ajout d’une hormonothérapie chez les patients en surveillance active.

Les recommandations de surveillance active sont rapportées dans le Recommandation 11. Le protocole de surveillance active proposé par le CCAFU est résumé dans la Figure 2.

	Prostatectomie totale (PT)

Rationnel

La PT est un des traitements de référence du CaP localisé, qui offre des garanties carcinologiques à long terme [183]. Il n’y a pas d’âge seuil pour indiquer la PT mais le bénéfice en survie globale n’est présent qu’en cas d’espérance de vie>10 ans [184]. L’âge est un facteur insuffisant pour la décision thérapeutique et l’évaluation globale des comorbidités par des scores adaptés et validés est indispensable. Après un suivi de plus de 20 ans, la PT permettait de réduire toutes les causes de mortalité (réduction de la mortalité spécifique de 44 %), l’avantage le plus marqué était noté dans le groupe<65 ans et pour les risques intermédiaires de D’Amico [183]. L’actualisation de l’étude PIVOT avec un suivi médian de plus de 18 ans retrouve également un bénéfice en faveur de la chirurgie versus une simple surveillance en termes de survie globale. Ce bénéfice est plus marqué dans les sous-groupes des hommes jeunes (< 65 ans), sans comorbidité significative (score de Charlson=0) et dans le sous-groupe à risque intermédiaire [152].

Voies d’abord

La PT peut être réalisée par voie ouverte rétropubienne (PTR), laparoscopique pure ou robot assistée (LRA). Malgré une augmentation importante de la PTLRA vs PTR en Europe et en Amérique du Nord, les différentes analyses ne mettent pas en évidence de différence nette en matière de contrôle carcinologique et de récupération de la continence ou de la fonction érectile. Elles ne montrent qu’un avantage en transfusion sanguine, en durée d’hospitalisation et taux de réhospitalisation en cas de chirurgie mini-invasive [185, 186]. Parmi tous les facteurs, la courbe d’apprentissage et le volume opératoire sont les déterminants majeurs de l’amélioration des résultats oncologiques et fonctionnels [187, 188].

Préparation à la chirurgie

La préhabilitation améliore les résultats fonctionnels après la chirurgie [189, 190]. Elle peut comprendre des séances de kinésithérapie périnéale préopératoire, afin d’améliorer le retour à une continence urinaire précoce [191]. L’antibioprophylaxie périopératoire n’est pas recommandée (avis d’expert ; antibioprophylaxie-en-chirurgie-et-medecine-interventionnelle/).

Préservation nerveuse

Elle doit être discutée avec les patients présentant un désir de conservation de leur fonction érectile en cas de cancer localisé en leur expliquant qu’il s’agit d’un facteur indépendant de récupération des érections mais également un facteur de risque de marges chirurgicales [192]. L’IRM multiparamétrique et les nomogrammes préopératoires permettent d’évaluer le risque de franchissement capsulaire et d’adapter le geste chirurgical [193]. La préservation de l’espace de Retzius et la préservation du col vésical en l’absence de lobe médian permettraient une récupération précoce de la continence en tenant du risque de marges chirurgicales [194].

Complications

Les complications de la PT sont peu fréquentes et ont diminué avec l’évolution des techniques. L’utilisation de différentes techniques a entraîné une variation du type et de l’incidence globale des complications [195]. Les complications sont dominées par l’anéjaculation, le saignement périopératoire, le risque de transfusion, les fuites anastomotiques, l’hématome pelvien et les lymphocèles. Les complications peropératoires sont rares et représentées par des plaies rectales, urétérales ou vasculaires. Les complications médicales sont le plus souvent infectieuses et thromboemboliques.

Curage ganglionnaire (Recommandation 12)

Le curage ganglionnaire du CaP comprend l’exérèse des ganglions ilio-obturateurs, iliaques internes et iliaques externes bilatéraux jusqu’à la bifurcation iliaque [196]. Un tel curage lymphonodal améliore la qualité de l’évaluation ganglionnaire pour les patients de risques intermédiaire et élevé [197]. Le curage ganglionnaire est le meilleur moyen de stadification quand il est réalisé de façon étendue. Aucun examen d’imagerie n’offre cette qualité.

Concernant son indication, un calcul du risque d’envahissement ganglionnaire peut être réalisé en se basant sur des calculateurs (Briganti, Gandaglia, MSKCC ou formule de Roach, voir paragraphe Bilan ganglionnaire) [128]. L’examen extemporané n’est pas recommandé. La technique du ganglion sentinelle est expérimentale et n’est pas recommandée. Le taux de complications est augmenté en cas de curage extensif (de l’ordre de 20 %) avec une proportion plus importante de lymphocèle en cas d’approche extrapéritonéale [198]. Une revue systématique récente a démontré que la réalisation d’un curage ganglionnaire pendant la PT n’a pas amélioré les résultats oncologiques, y compris la survie [199]. Deux essais randomisés n’ont pas démontré de bénéfice en survie sans récidive du curage étendu versus curage limité [200, 201].

Résultats oncologiques

Les résultats des études actuellement disponibles ne retrouvent pas d’influence de la voie d’abord sur les résultats oncologiques [185]. L’actualisation récente des études PIVOT et SPCGS-4 montre un bénéfice en survie globale, spécifique et sans métastase en faveur de la chirurgie versus la surveillance simple. Dans l’étude SPCGS-4, les survies globales, spécifique et sans métastase étaient respectivement de 28,1 %, 80,4 % et 73,4 % dans le groupe chirurgie et 16,2 %, 68,7 % et 56,7 % dans le groupe surveillance. Dans l’étude PIVOT, on observait une diminution du risque de décès global de 12 % après chirurgie [151, 152].

Résultats fonctionnels

Les complications postopératoires les plus fréquentes sont la dysfonction érectile, l’incontinence urinaire à long terme et l’anéjaculation [202, 203, 204]. Les revues systématisées ont mis en évidence des taux moyens de continence à 12 mois de 89 à 100 % pour les patients traités par PTLRA et de 80 à 97 % pour les patients traités par PTR. Après une prostatectomie par voie robot-assistée, les taux de maintien de la fonction érectile varient entre 54 % et 90 % à 12 mois et entre 63 % et 94 % à 24 mois [205]. Les résultats fonctionnels après 12 ans de suivi dans l’étude Protect indiquaient une incontinence urinaire chez 24 % des patients (comparativement à 8 % pour la radiothérapie) et une dysfonction érectile chez 87 % d’entre eux (contre 83 % pour la radiothérapie) [206]. Les principales recommandations sont listées dans le Recommandation 13.

	Radiothérapie (RT)

Curiethérapie

On distingue la curiethérapie exclusive des associations radiothérapie externe-curiethérapie.

Curiethérapie interstitielle exclusive

Deux techniques sont actuellement réalisées :

•	la curiethérapie interstitielle de prostate consiste en l’implantation permanente de grains le plus souvent en France d’Iode 125 (Curiethérapie LDR) ;
•	la curiethérapie interstitielle à haut débit de dose par Iridium 192 en monothérapie (Curiethérapie HDR) consiste en l’implantation d’aiguilles dans la prostate, ultérieurement branchées sur un projecteur de source.

La curiethérapie est une option thérapeutique pour les tumeurs de la prostate à risque ou intermédiaire [207, 208, 209]. Le contrôle biochimique à 10 ans avoisine 90 % [208]. Par exemple, dans une étude prospective de phase II, le taux de contrôle biochimique à 5 ans est de 97,3 % [210]. Les contre-indications relatives à la technique sont : un volume prostatique > 50–60 mL, l’existence d’un lobe médian, un antécédent de résection endoscopique de prostate, des troubles mictionnels préexistants. Le jeune âge ne doit pas être une contre-indication à la curiethérapie, les résultats étant comparables chez les patients de moins de 60 ans et les patients plus âgés. L’administration néoadjuvante d’une suppression androgénique néoadjuvante n’est pas recommandée.

La curiethérapie interstitielle à bas débit expose à des complications urinaires immédiates et retardées, le plus souvent de grade inférieur ou égal à 2. Elle semble être une des meilleures techniques de radiothérapie pour préserver la fonction érectile [211, 212].

La curiethérapie HDR en monothérapie ne peut être proposée en routine compte tenu du faible nombre de patients inclus ainsi que du recul limité de ces études [213].

Curiethérapie en association avec la RT externe

La radiothérapie externe combinée à un complément de dose par curiethérapie, notamment avec des implants permanents d’Iode 125 ou une curiethérapie à haut débit de dose, est utilisée pour accroître la dose prostatique chez les patients de risque intermédiaire défavorables ou à haut risque [214, 215]. Trois essais randomisés ont comparé la radiothérapie externe seule à celle avec un boost par curiethérapie, démontrant dans un seul essai (ASCENDE-RT) une amélioration du contrôle biochimique (86 % vs 75 %, p <0,001), sans bénéfice en survie sans métastase, mais au prix d’une toxicité urinaire nettement accrue [216, 217, 218]. Dans cette indication, la curiethérapie HDR semble montrer des résultats comparables à ceux de la curiethérapie LDR [219].

Radiothérapie externe (RTE) (Recommandation 14)

RTE : technique

La RT doit utiliser une technique conformationnelle tridimensionnelle si possible en modulation d’intensité (RCMI) ou « intensity modulated radiation therapy » (IMRT), et être guidée par l’image (IGRT) ou bien des marqueurs fiduciaires si la dose dépasse 74Gy. La RCMI permet de réduire la toxicité tardive par rapport à la RT conventionnelle à dose équivalente et d’augmenter la dose délivrée à la tumeur sans augmenter significativement la toxicité. Les modalités de la RT sont fixées par le guide des procédures RECORAD [220]. L’assurance-qualité impliquant tous les professionnels (physiciens médicaux, manipulateurs électro-radiologistes, dosimétristes…) est cruciale. L’utilisation de la radiothérapie guidée par IRM, type IRM Linac, est encore en cours d’investigation [221].

Dose de RT

En comparaison avec des doses faibles (65–70Gy), l’augmentation de dose (de 74 à 80Gy) délivrée par photons, protons ou curiethérapie a montré une amélioration significative du contrôle biochimique, de la survie sans récidive clinique, de la survie spécifique, de la survie sans métastase et surtout plus récemment de la survie globale, principalement pour les tumeurs à risques élevés ou intermédiaires (Tableau XVIII). Cependant, l’intérêt de cette augmentation de dose en association avec une suppression androgénique courte ou longue n’est pas formellement établi, bien que certains éléments indirects suggèrent l’association des deux pour des doses élevées de radiothérapie [222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229].

Une méta-analyse recherchant les bénéfices respectifs de la majoration de la dose de radiothérapie et/ou de l’ajout d’hormonothérapie a montré que la radiothérapie à forte dose, seule ou en présence d’hormonothérapie n’améliore pas la survie sans métastase, tandis que l’ajout d’une hormonothérapie courte ou longue à la radiothérapie seule, indépendamment du niveau de dose de radiothérapie, améliore systématiquement la survie sans métastase [230]. La majoration de la dose de radiothérapie permet néanmoins d’améliorer la survie sans récidive biochimique et ainsi représenter la stratégie de traitement optimale lorsqu’elle est utilisée en association avec l’hormonothérapie, d’autant plus que la RCMI et l’IGRT sont utilisées.

Hypofractionnement

L’hypofractionnement consiste à délivrer des doses par fraction plus élevées que 2Gy, permettant de diminuer le nombre de séances. On distingue l’hypofractionnement modéré (entre 2,5 et 6Gy/fraction) et l’hypofractionnement extrême (Dose/fraction≥6Gy).

Plusieurs essais randomisés de phase III ont examiné l’hypofractionnement modéré par rapport au fractionnement conventionnel, sans montrer de supériorité de cette approche [231, 232]. Cependant, trois essais de non-infériorité ont démontré que des traitements hypofractionnés, avec des doses par fraction de 2,5 à 3Gy, permettent un contrôle biochimique équivalent sans augmentation de la toxicité, bien qu’une étude ait signalé une toxicité rectale et urinaire plus élevée, en particulier en l’absence d’utilisation de la RCMI [233, 234, 235]. L’hypofractionnement est maintenant considéré comme une norme thérapeutique, nécessitant une technique rigoureuse et un contrôle quotidien du positionnement de la prostate. Les recommandations du GETUG incluent un schéma de 60Gy en 20 fractions, largement accepté [236].

L’hypofractionnement extrême ou ultrahypofractionné a été étudié dans deux essais de non-infériorité recrutant principalement des patients des groupes de risque favorable et intermédiaire et montrant une bonne tolérance à long terme, notamment au niveau urinaire. L’étude HYPO-RT-PC est un essai comparant deux schémas d’irradiation (78Gy en 39 fractions vs. 42,7Gy en 7 fractions selon une technique de RCMI et non de radiothérapie stéréotaxique) chez 1054 patients qui n’a montré aucune différence significative en termes de contrôle biochimique et/ou clinique sur une période de suivi médian de 5 ans, concluant à la non-infériorité des deux schémas [237].

L’étude PACE-B est un essai comparant deux schémas d’irradiation (78Gy en 39 fractions ou 62Gy en 20 fractions vs. 36,25Gy en 5 fractions selon une technique de radiothérapie stéréotaxique) chez 874 patients qui n’a montré aucune différence significative en termes de contrôle biochimique et/ou clinique sur une période de suivi médian de 6 ans, concluant à la non-infériorité des deux schémas avec une toxicité similaire entre les deux groupes [238]. Ces études renforcent le message d’une méta-analyse de données prospectives non randomisées qui permettent de valider la RT ultrahypofractionnée comme option thérapeutique chez les patients atteints de CaP à faible risque ou à risque intermédiaire favorable, sous réserve d’un contrôle rigoureux du positionnement et de la dosimétrie décrit dans les recommandations du GETUG [239].

Volume d’irradiation

Le volume initial comprend la prostate. Il est habituel d’y inclure également les vésicules séminales en totalité ou partiellement pour les groupes intermédiaires défavorables et à haut risque. L’irradiation des aires ganglionnaires a montré des résultats discordants avec un bénéfice non démontré dans les deux essais de phase III évaluant spécifiquement leur intérêt [240, 241]. Les essais randomisés démontrant l’intérêt de la radiothérapie dans les tumeurs à haut risque ou localement avancées ont néanmoins tous inclus une irradiation ganglionnaire [242]. L’irradiation ganglionnaire a démontré un bénéfice en survie sans métastases uniquement chez des patients présentant un risque ganglionnaire≥20 % dans l’essai de phase III monocentrique POP-RT utilisant un schéma modérément hypofractionné [243]. La place définitive de l’irradiation pelvienne et la sélection de patients pouvant le plus en bénéficier est en attente de résultats dans deux larges essais de phase III (RTOG 0924 et PEACE 2).

Complications et qualité de vie

La qualité de la radiothérapie conditionne le risque de toxicité. La radiothérapie guidée par l’image réduit le risque de toxicité aiguë en recourant à des contrôles quotidiens (scanner ou IRM embarqué, échographie, transpondeurs ou marqueurs fiduciaires intraprostatiques) de la position de la prostate par imagerie [244]. L’urologue est fréquemment impliqué dans la mise en place de marqueurs fiduciaires (grains d’or) dans la prostate de façon à faciliter notamment une technique de radiothérapie ultrahypofractionnée [245, 246]. L’urologue peut aussi être impliqué dans la mise en place d’un gel espaceur positionné entre le rectum et la prostate qui permet de réduire la toxicité digestive grade 2 [246].

L’insertion d’espaceurs biodégradables pour écarter le rectum de la prostate a montré des avantages dosimétriques dans une méta-analyse et une réduction de la toxicité digestive dans un essai de phase III randomisé [247]. Une courbe d’apprentissage est nécessaire pour cette technique et son rôle est encore à démontrer. Elle peut être proposée dans des centres expérimentés et dans des essais cliniques.

Sous réserve d’une qualité technique irréprochable, la toxicité grade 3 de la radiothérapie est de moins de 5 %, tant sur le plan urinaire que digestif. La toxicité de la radiothérapie et de la prostatectomie a été comparée dans l’étude PROTECT [206]. Il a été mis en évidence que la radiothérapie était associée à une plus grande prévalence de troubles intestinaux à court terme, tels que la diarrhée ou les rectorragies, par rapport à la chirurgie. À l’inverse, les patients recevant une radiothérapie avaient une meilleure continence urinaire et moins d’impuissance que ceux traités par chirurgie. Les patients ayant des symptômes du bas appareil avant irradiation sont plus à risque d’avoir une toxicité urinaire après irradiation [232, 233, 234, 237].

Contre-indications

Une maladie inflammatoire rectale active et la sclérodermie constituent des contre-indications à la RT externe. L’existence de symptômes obstructifs urinaires sévères augmente le risque de rétention vésicale pendant la RT et de complications ultérieures. Un traitement chirurgical de l’adénome de la prostate avant de débuter la RT est possible (accord d’experts). Après ce traitement chirurgical, la RT doit être différée de 8 à 12 semaines pour réduire le risque de complication urinaire et notamment de sténose urétrale. La présence de prothèse de hanche (en particulier bilatérale) ne constitue pas une contre-indication à la RT mais nécessite une technique et une dosimétrie adaptée notamment en cas d’hypofractionnement.

Qualité de vie des traitements de référence du CaP localisé

L’évaluation des PRO (patient reported outcomes ) permet une analyse des effets indésirables en fonction des stades de la maladie et des traitements par les patients [153]. À 6 mois, l’effet de la radiothérapie (associé à une déprivation androgénique) sur la fonction sexuelle, en particulier la fonction érectile, n’était que légèrement inférieur à celui de la prostatectomie ; les troubles intestinaux et urinaires étaient majorés dans le groupe radiothérapie, avec une bonne récupération dans les mois suivants. La plupart des troubles urinaires, intestinaux, sexuels s’amélioraient à 5 ans. La prostatectomie était associée à un risque d’incontinence urinaire par rapport aux autres options pour les hommes présentant un CaP de risque favorable et défavorable.

Alternatives thérapeutiques

L’utilisation de différentes sources d’énergie pour détruire le parenchyme prostatique a été évaluée comme une alternative aux traitements de référence.

	HIFU

Indications

L’HIFU est une thérapeutique non chirurgicale développée depuis 20 ans pour traiter des patients sélectionnés présentant un CaP localisé. Ce procédé ne permet pas de traiter les formes extraprostatiques et en l’absence de consensus, le traitement des cancers de la prostate à haut risque ou à risque intermédiaire défavorable est déconseillé. Les trois grandes séries publiées de traitement total mettent en évidence un taux d’échec plus élevé selon le risque [248, 249, 250]. Par ailleurs, le traitement des lésions de l’extrême apex n’est pas recommandé en raison de la nécessité de préserver une zone de sécurité par rapport au sphincter urinaire pour éviter l’incontinence [251].

Technique

L’HIFU est un procédé thermique de destruction tissulaire. Des ultrasons de haute intensité sont émis par un transducteur piézoélectrique transrectal ou transurethral, générant à leur point de convergence une élévation locale de la température à 60–70°C à l’origine d’une nécrose de coagulation. Deux mécanismes prédominent à la lésion tissulaire, l’effet thermique et la cavitation. Le traitement est réalisé sous contrôle échographique avec possibilité de fusion IRM ou directement sous IRM. Le volume prostatique doit être limité à 50 cm³ avec, dans certains cas, une indication à une réduction chirurgicale préalable du volume. Il est possible de réaliser une ablation totale ou partielle de la prostate.

Résultats oncologiques

Une revue de la littérature publiée en 2015 portant sur 4000 patients retrouve une survie sans récidive biologique à un an moins bonne avec l’HIFU par rapport à la radiothérapie, cette différence disparaissant à 5 ans. Néanmoins, jusqu’à récemment, l’absence de données prospectives et de résultats oncologiques à long terme ne permettaient pas de considérer l’HIFU total comme un traitement standard curatif du CaP [252]. Les résultats de l’étude nationale HIFI, soutenue par le forfait innovation du Ministère de la Santé et l’Association Française d’urologie, ont récemment montré l’absence de différence significative entre PT et HIFU total/sub-total, pour le traitement des CaP de risque faible ou intermédiaire favorable, sur un critère oncologique de survie sans traitement de rattrapage (Rischmann PJ, et al. Journal of Urology 2024;211(5S2):e4). Il s’agit d’une étude multicentrique, non randomisée, de non-infériorité, qui a inclus uniquement des hommes de plus de 70 ans dans le bras HIFU, en accord avec les recommandations de l’époque. Au total, 3328 patients ont été inclus (1967 dans le bras HIFU) et suivis pendant au moins 2 ans et demi. La survie sans traitement de rattrapage à 30 mois était équivalente dans les bras (critère de jugement principal). Après ajustement sur l’âge, aucune différence de survie globale n’était rapportée entre PT et HIFU. Un bénéfice en termes de continence urinaire était rapporté dans le bras HIFU. Cette étude a permis à la Haute Autorité de Santé d’émettre un avis favorable au remboursement de l’HIFU dans ces indications.

Morbidité

Le risque de fistule prostatorectale est de 0 à 3 % [253]. Le taux de complications augmente avec le nombre de séances. Le taux d’incontinence urinaire varie selon les séries de 1 à 25 %, selon la gravité et l’outil de mesure. L’obstruction du bas appareil urinaire varie de 10 à 30 %. Environ 20 à 50 % des patients ayant des rapports sexuels sans aide médicamenteuse avant traitement gardent cette fonction indemne.

	Cryothérapie

Indications

La cryothérapie peut être réalisée en première intention ou en traitement de rattrapage lors de récidives locales documentées après irradiation. Les indications de traitement de première intention sont principalement les patients ayant un CaP de risque intermédiaire (stade clinique<T2c, PSA<20ng/mL, un grade ISUP<3) [254]. Le volume de la prostate est un facteur de sélection et il est déconseillé, pour des raisons techniques, de traiter les patients dont la glande a un volume supérieur à 60 cm³.

Technique

Le mode d’action repose sur l’alternance de cycles de congélation–réchauffement du tissu. Le principe physiologique selon lequel la cryothérapie provoque la destruction cellulaire est basé sur l’effet Joule-Thomson. Des cryosondes sont positionnées au niveau du parenchyme prostatique, sous contrôle échographique et par voie transpérinéale. L’objectif sera d’atteindre localement des températures<−40°C. À proximité des cryosondes les températures extrêmes vont déclencher la mort cellulaire. Plus à distance, la formation de microthromboses vasculaires, à l’origine d’une interruption du flux sanguin éliminant les sources d’oxygénation et de nutrition des tissus cibles, provoque la dénaturation des protéines et l’apparition d’une nécrose ischémique.

Résultats oncologiques

En 2015, Elshafei et al. a montré dans une étude rétrospective de la Cryo On-Line Database de 2242 patients hormono-naïfs, composée de 21,1 % 36,7 % et 42,2 % de risque faible, intermédiaire et élevé, une survie sans récidive biologique (Phoenix) à 5 ans respectivement de 82,6 %, 71,1 %, et 57,8 % [255]. Levy et al. en 2009 a rapporté sur une étude rétrospective à partir de la Cryo On-Line Database, les résultats de 2427 patients [256]. Le taux d’échec (Phoenix) était respectivement de 29,6 %, 38 % et 74,8 % selon le risque. Ramsay et al. dans une revue portant sur 3995 patients répartis en 19 études, notait que si le taux de survie sans récidive biologique à 1 an était inférieur après la cryothérapie comparativement à la chirurgie ou à l’irradiation, aucune différence significative n’était retrouvée à plus long terme [252].

Morbidité

Le taux de complications a diminué significativement avec les améliorations techniques. La dysfonction érectile est la complication la plus fréquente après cryothérapie avec des taux d’impuissance allant jusqu’à 90 %, ce qui n’encourage pas à proposer cette technique aux patients qui souhaitent une préservation de leur sexualité [257]. L’incontinence urinaire varie selon les séries de 1 à 8 % et l’obstruction de 4 à 10 %. Le risque de fistule prostatorectale, complication la plus redoutée, est devenu exceptionnel avec des taux<1 %.

	Traitement focal

Rationnel

La thérapie focale est un concept innovant de traitement du CaP localisé visant à ne traiter que la lésion index. Les données ne sont pas encore matures sur des critères de jugement solides, pour établir des recommandations en dehors de protocoles ou d’études cliniques.

Ce concept s’appuie sur :

•	la létalité de la tumeur index, même s’il existe un certain débat ;
•	les améliorations de la qualité des IRM ;
•	les biopsies ciblées avec fusion d’images permettant de mieux localiser et caractériser la tumeur index [258, 259].

Les critères d’éligibilité varient selon les équipes et les critères d’évaluation ne sont pas clairement identifiés. Dans les différents essais en cours, l’espérance de vie doit être supérieure à 10 ans (sans âge minimum), le PSA généralement retenu est inférieur à 15, le score ISUP≤3 et le TNM T1–T2, N0, M0 [260]. Les données d’IRM sont fondamentales pour la sélection des patients. La lésion index doit être traitée et le choix de la technique sera fonction de l’expérience de l’opérateur, et de la localisation de la lésion index. Certaines localisations comme l’apex semblent contre indiquer certaines techniques (HIFU notamment). L’hémi-ablation est une option intéressante en première intention et le traitement de rattrapage après échec de traitement focal est possible.

Technique

Différentes sources d’énergie ont été proposées : l’HIFU, la cryothérapie, l’électroporation irréversible, le laser interstitiel, les micro-ondes, la radiofréquence, la photothérapie dynamique, ou la curiethérapie. Les énergies les mieux évaluées sont l’HIFU, la cryothérapie voire l’électroporation irréversible.

Surveillance après traitement focal

Le PSA après traitement focal est d’interprétation difficile, d’autant plus qu’il n’existe pas de consensus sur une valeur attendue post-traitement ni de définition de la récidive biologique. Le suivi oncologique repose essentiellement sur les biopsies pratiquées à 12 mois (zone traitée et zone non traitée), et l’IRM dont l’interprétation, parfois complexe, est préférentiellement basée sur l’étude des séquences de perfusion [261].

Résultats oncologiques et fonctionnels

La thérapie focale ne peut faire l’objet de recommandations compte tenu de l’absence de résultats oncologiques publiés à long terme [262].

Néanmoins, certaines techniques méritent d’être détaillées.

HIFU

•

Une étude prospective analyse les données de 111 patients à risque faible ou intermédiaire et traités par une hémi-ablation [263]. Le suivi était de 30,4 mois. Les lésions de l’apex étaient un critère d’exclusion. Les biopsies de contrôle entre 6 et 12 mois étaient négatives dans 67 % des cas, positives dans le lobe non traité dans 19 % des cas, dans le lobe traité dans 12 % des cas et dans les 2 lobes dans 2 % des cas. Au total, 12 traitements radicaux de rattrapage (prostatectomie ou radiothérapie) et 11 retraitements par HIFU unilatéral ou total ont été effectués.

•

Une étude rétrospective portant sur 1032 patients (19,7 % de score ISUP1, 63,4 % ISUP 2, 15,4 % ISUP3 et 1,6 % ISUP 4) a montré un taux de survie sans récidive significative (définie par l’absence de score ISUP 2 sur les biopsies de suivi) égal à 84 %, 64 % et 54 % à 24, 60 et 96 mois de suivi. Dans ces délais, les taux de survie sans traitement de rattrapage étaient respectivement de 85, 59 et 46 %. Les résultats étaient moins bons pour les patients ISUP 3 [264]. Par ailleurs, il a montré que sur le plan fonctionnel, les patients traités par HIFU focal étaient continents dans 98 % des cas, qu’ils avaient des troubles obstructifs dans 9,6 % et une dysfonction érectile dans 12,8 % [265].

Cryothérapie

La principale publication est celle de Ward et al. avec 1160 patients (75 % de faibles risque) [266]. Parmi les patients (14 %) ayant des biopsies de suivi, 26 % avaient une récidive ; 98,4 % étaient sans protection, 58,1 % ont conservé leurs érections, 1 fistule était décrite. L’analyse de la littérature montre une grande hétérogénéité des séries essentiellement rétrospectives.

Laser VTP

Une étude randomisée portant sur 413 patients a comparé le laser VTP à la surveillance active [267]. Avec un suivi de 24 mois, les sujets inclus étaient à faible risque et risque intermédiaire favorable. Le taux de biopsies négatives à 24 mois était de 49 % vs 14 % (SA) et une progression a été observée dans 28 % vs 58 %, en faveur du traitement focal. Un traitement radical a été nécessaire dans 6 % vs 29 % des cas.

L’électroporation irréversible

L’électroporation irréversible est une technique d’ablation tissulaire athermique qui utilise les impulsions d’un courant électrique continu à haut voltage et de faible énergie pour provoquer l’ouverture de pores transmembranaires et déclencher la mort cellulaire [268]. Cette technique percutanée est pratiquée par un abord transperinéal sous contrôle échographique endorectal. Quelques séries publiées avec des effectifs très restreints décrivent des taux de récidive de 0 à 33 % et peu d’impact fonctionnel (incontinence urinaire : 0–10 %, dysfonction érectile : 0–20 %) [269].

Place du traitement focal

L’absence de résultats oncologiques à long terme et de consensus sur les modalités de sélection, de traitement et de surveillance des patients ne permet pas de classer le traitement focal comme un traitement de référence validé. Les patients doivent être informés du fait que le traitement focal n’est pas sans morbidité et qu’en cas de nécessité de retraitement, les résultats peuvent être impactés par le traitement initial [270].

La thérapie focale doit être considérée comme une technique en cours d’évaluation et donc proposée uniquement dans le cadre d’essais thérapeutiques ou de registres prospectifs.

	Indications thérapeutiques

	CaP localisé de faible risque (Recommandation 15)

La prise en charge tient compte des polypathologies associées influençant la probabilité de survie, de l’information donnée au patient, et de ses préférences. Cette information comprend une présentation des bénéfices et des risques de chaque traitement. Elle tient compte de l’âge au diagnostic, de l’espérance de vie, des troubles fonctionnels, des facteurs de morbidité compétitive, des diverses contre-indications et des préférences du patient. Les cancers à faible risque évolutif relèvent habituellement de la surveillance active ou d’un traitement curatif (prostatectomie totale, radiothérapie externe ou curiethérapie interstitielle) qui donnent les mêmes résultats carcinologiques à long terme [154].

L’HIFU et la cryothérapie sont en cours d’évaluation, notamment dans le cadre des thérapies focales.

	CaP localisé de risque intermédiaire (Recommandation 16)

Le groupe à risque intermédiaire est un groupe hétérogène, avec des pronostics très différents. Il a été montré que les patients du groupe intermédiaire avec un seul facteur de risque intermédiaire, ISUP 2 et moins de 50 % de biopsies randomisées positives avaient un excellent pronostic, qu’ils soient traités par chirurgie ou radiothérapie [271]. Ainsi, les patients à risque intermédiaire dit « favorable » ont un pronostic se rapprochant des risques faibles, alors que ceux à risque défavorable se rapprochent des risques élevés [272].

Surveillance active

Les séries de SA ne comportent qu’un nombre limité de patients avec un CaP de risque intermédiaire [273]. Dans la principale série, le risque de survenue de métastases dans ce groupe comparé aux patients de bon pronostic était multiplié par 3 [274]. Dans l’essai du groupe ProtecT, plus de 20 % des patients étaient à risque intermédiaire ou haut risque [275]. Si aucune différence n’a été observée en termes de survie spécifique à 10 ans, il existait une augmentation du risque de progression clinique ou de métastases dans le groupe surveillance. La SA dans le groupe des patients à risque intermédiaire doit se limiter à des patients sélectionnés et informés des risques à long terme. Parmi les critères de sélection, la majorité des groupes de consensus s’accorde sur un faible pourcentage de grade 4 (<10 %), un nombre de biopsies positives avec ISUP 2 limité (le plus souvent 2 maximum), et un PSA<10ng/mL. Les données d’IRM orientent également la décision thérapeutique sans pouvoir définir actuellement des critères de sélection et de suivi stricts [163].

Traitement chirurgical

La PT est un des traitements de référence du CaP localisé, de risque intermédiaire [276].

Les essais randomisés montrent une réduction significative de la mortalité globale et de la mortalité spécifique dans le groupe PT vs surveillance. Dans l’étude SPCG-4, avec un suivi de 29 ans, le risque de décès par CaP était de 19,6 % après prostatectomie et de 31,3 % en cas de watchful waiting [277]. Les principaux facteurs de risque de décès spécifique étaient les marges positives, l’extension extra-capsulaire et surtout un score ISUP≥3. Les survies globales, spécifiques et sans métastase étaient respectivement de 28,1 %, 80,4 % et 73,4 %. Dans l’étude PIVOT, une diminution du risque de décès global de 12 % est observée dans le bras chirurgie [152]. Concernant la technique chirurgicale, une préservation des BVN peut être réalisée en fonction du statut érectile préopératoire du patient, en l’absence de franchissement capsulaire sur l’IRM. De nouveaux calculateurs basés sur les données IRM et les biopsies ciblées permettent de guider la planimétrie chirurgicale. Le risque d’envahissement ganglionnaire varie de 4 à 20 % dans ce groupe [127]. Le curage étendu doit être réalisé en cas de risque significatif par l’évaluation du nomogramme (seuil variable selon le nomogramme utilisé.

Curiethérapie

La curiethérapie exclusive à bas débit de dose peut être proposée aux patients du groupe intermédiaire s’ils ne présentent qu’un facteur de mauvais pronostic : PSA ≤ 15ng/mL ou ISUP<3, à condition de disposer d’une IRM ne montrant pas d’extension extraprostatique.

Radiothérapie

La RT est un des traitements de référence des CaP des patients du groupe intermédiaire. L’essai PROTECT, avec plus de 20 % des patients présentant un stade intermédiaire au diagnostic, confirme l’absence de différence à 15 ans en matière de survie spécifique entre une chirurgie et une radiothérapie de 74Gy combinée à 6 mois d’hormonothérapie [156]. La radiothérapie est délivrée à fortes doses selon un fractionnement conventionnel (76–80Gy, ex : 78Gy en 39 fractions), ou un schéma hypofractionné (ex : 60Gy en 20 f) ou un schéma ultrahypofractionné (35 à 42,7Gy en 5 à 7 séances), sans qu’il n’ait été mis en évidence de plus grande efficacité ou de moindre toxicité d’un schéma par rapport à un autre.

La place de l’hormonothérapie courte combinée à la radiothérapie est débattue pour les patients avec CaP de risque intermédiaire. L’indication de cette suppression androgénique doit tenir compte des comorbidités cardiovasculaires associées dans une évaluation du risque compétitif. Une courte hormonothérapie de 6 mois associée à radiothérapie à dose faible de 64 à 70Gy permet d’améliorer la survie globale de patients atteints d’un CaP intermédiaire mais ce bénéfice est perdu chez les patients avec comorbidités associées de gravité moyenne ou sévère [278, 279, 280, 281]. Cependant, une courte hormonothérapie de 6 mois n’a pas démontré de bénéfice en termes de survie globale chez les patients atteints d’un CaP intermédiaire lorsqu’une dose de radiothérapie de 74–80Gy était administrée, mais seulement un bénéfice en termes de survie sans récidive clinique, de survie sans événement, et une tendance à l’amélioration de la survie sans métastases [229, 282].

En revanche, une méta-analyse de données individuelles regroupant l’ensemble des études a mis en évidence un bénéfice significatif en survie sans métastase de 9 % et en survie globale de 7 % à 10 ans à l’ajout d’une hormonothérapie quelle que soit la dose d’irradiation [283]. La durée recommandée est de 4 à 6 mois puisque la prolongation de la durée d’hormonothérapie néoadjuvante n’a pas démontré de bénéfice en survie globale ou en termes de réduction des métastases à distance dans cette population à risque intermédiaire selon un schéma concomitant et adjuvant en l’absence d’irradiation pelvienne et 2 mois en néoadjuvant et concomitant lorsqu’une irradiation pelvienne est proposée [284]. Il importe de différencier au sein du groupe intermédiaire les tumeurs de risque intermédiaires défavorables qui bénéficieraient d’une hormonothérapie associée alors que les intermédiaires favorables (1 seul facteur de risque, ISUP 2 et avec < 50 % de biopsies randomisées envahies) pourraient être traités par RT exclusive avec une dose minimale de 76Gy [277] sans démonstration par des études randomisées spécifiques. Une analyse rétrospective de données d’études prospectives randomisées a montré que la discrimination du pronostic des patients à l’aide de données de pathomique permettait de prédire le bénéfice de l’ajout d’une hormonothérapie [285].

L’association radiothérapie externe et curiethérapie semble supérieure à la radiothérapie externe seule 78Gy avec une réduction des rechutes biochimiques de moitié mais au prix d’une toxicité génito-urinaire significativement augmentée (18 % de grade 3 vs 5 %) [216].

HIFU, cryothérapie et thérapie focale

Les études concernant l’HIFU, la cryothérapie et la thérapie focale, quelle que soit l’énergie utilisée, dans les CaP de risque intermédiaire, correspondent à des études observationnelles ou avec un suivi limité. Elles ne permettent pas de conclure à leur efficacité oncologique à long terme. Ces techniques ne pourront donc être proposées qu’aux patients non éligibles à une chirurgie ou une radiothérapie, ou dans le cadre d’un essai ou d’un registre prospectif.

	CaP localisé à haut risque (Recommandation 17)

Le groupe des tumeurs à haut risque est hétérogène. En se basant sur le nombre de facteurs défavorables (PSA>20ng/mL ; Stade clinique T3–T4 ; ISUP≥4), les survies spécifiques après chirurgie ou RT varient de 80 à 95 % [286, 287]. Le risque évolutif de ces tumeurs est non seulement local, mais aussi et surtout métastatique.

Radiohormonothérapie longue

L’hormonothérapie agit en synergie avec la radiothérapie, par des mécanismes impliquant la réparation de l’ADN et l’amélioration de l’oxygénation tumorale. La radiothérapie seule ne suffit pas car l’association RT+HT améliore significativement et nettement le contrôle local, la survie sans métastases et surtout la survie globale avec un bénéfice net de 9 à 18 % à 10 ans, en comparaison avec la radiothérapie seule [288, 289]. De même, une hormonothérapie seule ne suffit pas car l’association à la radiothérapie améliore significativement et nettement la survie sans métastase et la survie globale avec un bénéfice de 10 % à 10 ans, en comparaison avec l’hormonothérapie seule [290, 291]. L’adjonction d’un traitement local est indispensable pour la prise en charge de ces tumeurs localement avancées sans métastase à distance.

L’hormonothérapie doit être administrée pour une durée prolongée de 2 à 3 ans. L’hormonothérapie prolongée est supérieure à une hormonothérapie courte (4 ou 6 mois) en termes de survie sans métastase, survie spécifique et survie globale même en cas de doses d’irradiation de plus de 74Gy [223, 283, 292, 293]. Une hormonothérapie de 36 mois n’est pas supérieure à une hormonothérapie de 18 mois [286]. Les comorbidités du patient peuvent faire discuter la durée optimale de l’hormonothérapie.

La radiothérapie normofractionnée est le standard et l’hypofractionnement modéré doit être réservé en option pour des patients sélectionnés. La radiothérapie ultrahypofractionnée est en cours d’évaluation dans cette population à haut risque.

La dose de radiothérapie peut être majorée sur l’ensemble de la prostate ou sur la lésion prostatique dominante décelée en IRM. Une combinaison de radiothérapie externe et de curiethérapie à bas débit de doses améliore la survie sans rechute biochimique sans améliorer ni la survie sans métastase ni la survie globale au prix d’une toxicité majorée [294]. De même, une augmentation de dose de la lésion dominante intraprostatique par radiothérapie externe réduit le risque de rechute locale et biochimique, mais pas le risque de métastase ou de décès [295].

La question de l’irradiation ganglionnaire pelvienne en plus de l’irradiation prostatique n’est pas résolue. Dans le cadre des essais randomisés comparant la radiothérapie à la radiohormonothérapie, une irradiation pelvienne était systématique avec une dose délivrée à la prostate de 70Gy, mais le bénéfice réel de cette irradiation pelvienne est discuté.

Traitement chirurgical

La PT peut être réalisée chez des patients sélectionnés, porteurs d’un CaP à haut risque dont le bilan d’extension est négatif. En cas de facteurs pathologiques défavorables sur la pièce opératoire, elle doit être envisagée dans le cadre d’un traitement multimodal. Le patient doit être prévenu de cette possibilité en préopératoire.

La présentation des tumeurs à haut risque a évolué. Les tumeurs à haut risque représentent 20 à 25 % des nouveaux diagnostics de CaP selon la définition utilisée. Les résultats carcinologiques de la PT pour les maladies à haut risque sont hétérogènes et d’interprétation difficile en raison des multiples définitions utilisées et de l’association variable à un traitement adjuvant ou de rattrapage. Le taux de pT2 est élevé (35–44 %) dans les séries récentes. La survie spécifique à 10 ans varie de 85 à 98 %. Il n’existe pas d’étude randomisée comparant la PT avec la radiothérapie et la radiohormonothérapie. Plusieurs séries rétrospectives comparatives et une méta-analyse ont suggéré que la PT serait au moins équivalente à la radio hormonothérapie, et pourrait offrir un avantage en survie spécifique par rapport à la radiothérapie [296, 297, 298]. À l’inverse une équivalence voire une supériorité de la combinaison RT/curiethérapie/hormonothérapie sur la chirurgie a été montrée sur d’autres séries plus récentes [235, 299]. Soulignons que ces études sont grevées par de nombreux biais et ne permettent pas de conclure sur la supériorité d ‘une approche sur l’autre. Un essai randomisé (SPCG-15) est en cours, comparant chirurgie et radiohormonothérapie dans les CaP à haut risque.

Techniquement, un curage ganglionnaire étendu et une ablation large de la prostate doivent être réalisés. L’objectif de la chirurgie est une exérèse en marges saines. La planimétrie chirurgicale peut être adaptée dans des cas sélectionnés, afin de proposer une préservation nerveuse unilatérale [193].

Il n’y a actuellement pas de bénéfice démontré à l’ajout d’un traitement systémique en néoadjuvant ou en adjuvant à la PT (en l’absence d’atteinte ganglionnaire). La SAd classique n’a pas montré d’impact oncologique fort, hormis une réduction des marges chirurgicales. Plusieurs essais ont étudié l’intérêt d’une hormonothérapie de première génération néoadjuvante et ont montré une réduction du taux de cancers de la prostate classés pT3, de taux de marges chirurgicales positives et du taux de métastases ganglionnaires. Cependant, ils n’ont pas démontré d’amélioration de la récidive biochimique ou de la mortalité spécifique [300].

Les traitements néoadjuvants ne sont pas recommandés en dehors d’essais cliniques.

Place de la chimiothérapie

Celle-ci a été essentiellement évaluée en association avec la radiohormonothérapie :

•	l’essai GETUG12 a comparé une SAd longue (3 ans) seule ou associée à 4 cycles de docétaxel/estramustine [301]. Les patients pouvaient être opérés, mais seuls 5 % des patients ont eu une PT. Avec un recul de 8 ans, la survie sans récidive biologique est meilleure dans le groupe avec chimiothérapie (62 vs 50 %, p =0,017) mais sans avantages publiés sur la survie sans métastases ni la survie globale ;
•	l’essai STAMPEDE est une étude randomisée, multibras, multi-étapes qui incluait des patients métastatiques mais aussi à haut risque [302]. Ceux-ci devaient avoir au moins deux des caractéristiques suivantes : cT3-T4, score ISUP≥4 et PSA≥ 40ng/mL. Dans le bras évaluant le docétaxel en adjuvant, dans le sous-groupe des patients non métastatiques (1145 patients dont 62 % ont reçu une irradiation), la chimiothérapie améliore la survie sans récidive biologique (HR : 0,6 ; p =0,0002), sans améliorer les autres paramètres ;
•	l’essai NRG/RTOG0521 a évalué, en combinaison avec une SAd longue (2 ans) et une irradiation (72,0 à 75,6Gy), un traitement adjuvant par docétaxel [303]. Chez 563 patients à haut risque, le docétaxel améliore la survie globale (à 6 ans, 86,0 % vs 80,6 % ; avec un test du log-rank unilatéral, p =0,034). Cependant, il y avait plus de décès intercurrents dans le bras sans docétaxel (36 vs 21) sans bénéfice sur la survie spécifique. La survie sans récidive biologique est similaire dans les deux bras, et il existe une légère amélioration du taux de métastases à 6 ans (14 % vs 9,1 % ; p =0,044), suggérant un simple retard à l’apparition des métastases. Ces diverses considérations méthodologiques ne permettent pas de conclure définitivement sur l’intérêt du docétaxel adjuvant.

L’essai CALGB 90203 Alliance a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie par docétaxel associée à la SAd, en situation néoadjuvante à la chirurgie [304]. Malgré un bénéfice significatif en termes de survie globale et sans métastases, le critère de jugement principal (survie sans récidive à 3 ans) n’était pas atteint, rendant cet essai négatif. Récemment, une méta-analyse des différents essais randomisés a souligné le bénéfice de l’association SAd et docétaxel au traitement local, pour les maladies à haut risque, avec des HR à 0,82 pour la survie globale et sans métastase, et 0,68 pour la survie spécifique [305]. La toxicité importante du docétaxel limite cependant l’utilisation de ce régime en pratique clinique. La chimiothérapie n’est donc pas indiquée en routine.

Hormonothérapie de nouvelle génération

L’étude STAMPEDE M0, qui est en fait une méta-analyse sur données individuelles de deux essais randomisés, a montré l’intérêt de l’ajout pendant 2 ans de l’acétate d’abiratérone, chez des patients à haut risque non métastatique recevant une SAd [306]. Il est important de noter que les patients inclus devaient avoir au moins deux critères de haut risque parmi un stade T3-T4 définir en IRM, un PSA >40ng/mL et un ISUP 4–5, ou avoir une maladie cN1 (39 % de la population globale) sur un bilan d’imagerie conventionnelle. Au total, 85 % de ces patients ont reçu une RT prostatique. Dans l’ensemble de cette population d’étude, l’ajout d’abiratérone (avec ou sans enzalutamide) permettait d’améliorer significativement la survie globale (HR 0,60 ; 0,48–0,73) et la survie sans métastases (HR 0,53 ; 0,44–0,64). Les bénéfices en survie spécifique et sans progression étaient également significatifs (p <0,001) en faisant un nouveau standard dans cette population. Les résultats des 2 essais de phase III ATLAS et ENZARAD sont attendus pour confirmer la place d’une HTNG en combinaison à une radiohormonothérapie avec escalade de dose chez des patients à haut risque. Le bénéfice de cette combinaison chez des patients ayant une TEP/TDM négative au diagnostic est également à démontrer.

Des essais de phase II évaluant les hormonothérapies de nouvelle génération autour de la chirurgie ont été publiés. Une étude randomisée portant sur des patients atteints d’un CaP à haut risque a démontré une diminution du volume tumoral chez les participants ayant reçu un traitement néoadjuvant combinant le degarelix à l’apalutamide [276]. Des résultats à long terme d’étude de phase 3 sont nécessaires.

SAd isolée

La SAd seule est inférieure à la radiohormonothérapie sur le contrôle biologique, la survie sans métastase et la survie globale chez des patients sans polypathologie sévère associée [290, 291, 307]. La SAd en monothérapie ne doit être proposée qu’en dernier recours chez des patients non éligibles à une radiothérapie avec des polypathologies sévères.

cN1 (Recommandation 18)

Plusieurs séries récentes ont montré le bénéfice du traitement local associé à la SAd [308, 309, 310]. Ce bénéfice de l’ajout d’un traitement local a été évalué dans diverses études rétrospectives, résumées dans une revue systématique [308]. Ces études montrent un bénéfice en survie globale et en survie spécifique de l’association d’une SAd à un traitement local (RT ou PT) avec des HR variant de 0,30 à 0,70 selon les études. C’est en particulier le cas de l’étude STAMPEDE [311]. Pour les patients non métastatiques incluant les patients cN1 et M0, le choix était laissé au clinicien de proposer ou non une irradiation prostatique avec ou sans irradiation pelvienne. Les deux groupes étaient comparables. La survie sans récidive à 2 ans était de 89 % dans le groupe irradié contre 64 % sans irradiation (HR : 0,35, IC : 0,19–0,65). Il s’agit d’une analyse rétrospective, non randomisée non stratifiée. Le bénéfice de la PT chez les patients cN1 a ensuite été évalué dans une autre étude rétrospective qui a confirmé le bénéfice en survie pour les patients opérés [312]. Le type de traitement local (PR versus RT) ne semble pas influencer les résultats oncologiques.

Sur la base de ces études, un traitement local est recommandé chez les patients atteints de la maladie cN1 au moment du diagnostic. C’est en particulier le cas si l’atteinte ganglionnaire n’est détectée que sur la TEP/TDM. En cas de suspicion d’atteinte ganglionnaire pendant la chirurgie, la PT doit être poursuivie. Le curage étendu est la référence dans cette situation.

L’étude STAMPEDE a évalué l’ajout de docétaxel et d’abiratérone, mais dans une sous-population non métastatique, incluant à la fois les patients cN0 et cN1 [302, 313]. L’acétate d’abiratérone a été associé chez ces patients cN0/1M0 à une amélioration non significative de la survie globale avec des données de survie encore immatures. L’ajout de docétaxel, et/ou d’acide zolédronique n’a procuré en revanche aucun avantage en matière de survie globale chez ces patients non métastatiques traités par SAd. On doit rappeler néanmoins que la dernière publication de la même étude STAMPEDE a démontré un bénéfice en survie globale à l’ajout de l’acétate d’abiratérone chez les cN1 diagnostiqués sur un scanner ou une IRM, niveau de preuve le plus élevé dans cette population (voir paragraphe ci-dessus) [306].

	Déclaration de liens d’intérêts

Guillaume Ploussard: - Astellas - IPSEN - FERRING - Astra Zeneca - ACCORD - JANSSEN - BOUCHARA - KOELIS - INTUITIVE. Michael Baboudjian: - Pierre Fabre - Coloplast - Accord healthcare - Photocure - Prostalund. Eric Barret: - Angiodynamics - Accord healthcare - Bayer - Astellas. Laurent Brureau: - Janssen - Bayer - MSD. Gaelle Fiard: - AAA - Astellas - Bayer - BMS- Ipsen - Janssen - MSD - Pierre-Fabre. Gaelle Fromont: - Astra zeneca - Astellas - Bouchara - Recordati. Jonathan Olivier: - IPSEN - Janssen - Bayer - Astellas - Accord-Helthcare - Bouchara - Novartis. Charles Dariane: - Ipsen - Jansen - Besins - Bayer. Romain Mathieu: - AAA - Accord - Astellas - Astra Zeneca - Bayer - Ferring - Ipsen - Intuitive - Janssen - MSD - Pfizer - Viatris. François Rozet: - Astellas - Bayer - Ipsen- Janssen - Pfizer - MSD - Viatris. Guilhem Roubaud: - AAA - Astellas - Astra-Zeneca - Bayer - Janssen - Ipsen - Novartis - MSD - Pfizer. Raphaele Renard-Penna: - Incepto - IPSEN - Janssen - Astellas - Bracco. Paul Sargos: - Expert, Consultant - Astellas - Bayer - Janssen - Sanofi - Ipsen - Ferring - Takeda - Recordati - Astra Zeneca. Stéphane Supiot: - Astra-Zeneca - BMS - MSD - Astellas - Janssen - Ferring - Bayer- Ipsen - Adacap - Curium Léa Turpin: - Novartis - Curium - Viatris. Morgan Rouprêt: - Bayer - Ipsen - Astra zeneca - Pfizer - Janssen - Astellas. Arthur Peyrottes déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.