TGT : tumeur germinale testiculaire
TGS : tumeur germinale séminomateuse
TGNS : tumeur germinale non séminomateuse
TGm : tumeur germinale métastatique
NGIS : néoplasie germinale in situ
TDM : tomodensitométrie
IRM : imagerie par résonance magnétique
AFP : alpha foeto protéine
LDH : lactico-deshydrogénase
hCGt : gonadotrophine chorionique humaine totale
TEP-18FDG : tomographie à émission de positons au 18-fluoro desoxy glucose
IGCCCG : international germ cell collaborative consensus group
Les grades des niveaux de preuve des recommandations sont désormais symbolisés par un code couleur comme expliqué ci-dessous :
Les tumeurs malignes du testicule sont dans 98 % des cas des tumeurs germinales (TG), réparties en TG séminomateuse pure (TGS) et TG non séminomateuse (TGNS) dans 55 et 45 % des cas [1].
Les tumeurs germinales (TG) sont rares avec 2317 nouveaux cas en France en 2012 [2]. Une augmentation supplémentaire estimée de 28 % est attendue d’ici 2025 [3].
Le pic d’incidence se situe entre 30 et 34 ans [2], les séminomes se déclarant plus tardivement, vers 39ans en moyenne.
Certains facteurs de risque de TG sont consensuels [4] : syndrome de dysgénésie testiculaire (cryptorchidie, hypospadias, hypo- ou infertilité), antécédent personnel ou familial (1er degré) de TG, atrophie testiculaire (<12mL). D’autres sont discutés comme la consommation intense de cannabis [5], les pesticides, les solvants organiques, la morphométrie.
Les microlithiases testiculaires ne doivent pas être considérées comme un facteur de risque, mais leur association à des facteurs de risque connus peut conduire à une surveillance échographique semestrielle ou annuelle et aboutir à une confrontation histologique en cas de lésion focale [6].
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Diagnostic et évaluation pré-thérapeutique |
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| Symptômes et contexte clinique |
Les TG sont le plus souvent diagnostiquées devant des symptômes locaux : palpation d’une masse scrotale, dure, asymptomatique, parfois au décours d’un épisode douloureux. Il n’y a pas de latéralité préférentielle. L’atteinte bilatérale synchrone est exceptionnelle. La maladie est localisée dans 60–70 % des cas.
Dans moins de 5 % des cas, le diagnostic sera évoqué devant des symptômes régionaux ou généraux : douleur ou masse abdominale, détresse respiratoire, gynécomastie, ganglion de Troisier [7].
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Marqueurs tumoraux sériques |
Le dosage de 3 marqueurs sériques est recommandé systématiquement avant et après orchidectomie pour leurs valeurs respectivement diagnostique et pronostique. Des marqueurs négatifs n’éliminent pas le diagnostic. C’est leur valeur postopératoire qui est à la base des classifications pronostiques.
L’interprétation de leur cinétique nécessite la connaissance de leur demi-vie :
• | l’alpha-foeto-protéine (AFP) est principalement produite par les tumeurs vitellines et le carcinome embryonnaire. Elle n’est pas sécrétée par le séminome ou le choriocarcinome. Sa demi-vie est de 5–7jours. Elle n’est pas spécifique et peut être retrouvée en oncologie digestive (carcinome hépatocellulaire, pancréas, estomac) et dans certaines hépatopathies non tumorales ;
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• | la gonadotrophine chorionique humaine totale (hCGt) est systématiquement sécrétée par le choriocarcinome mais peut être retrouvée dans certains carcinomes embryonnaires et dans 10–20 % des séminomes. Sa demi-vie est de 24–36heures. Son dosage peut apparaître élevé en cas d’élévation de la sous-unité β de la LH ou de production pituitaire de βhCG. Les classifications pronostiques reposent sur la valeur du dosage des hCG totales ;
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• | les lactates déshydrogénases (LDH) sont non spécifiques et corrélées au turn-over cellulaire et au volume tumoral.
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La persistance de marqueurs élevés après orchidectomie sans lésion décelable au scanner peut indiquer la présence d’une maladie micro-métastatique et nécessite une évaluation de la cinétique des marqueurs et une réévaluation scannographique avant décision d’une chimiothérapie.
Lorsqu’une chimiothérapie est indiquée pour métastase, l’évaluation des marqueurs en début de traitement est indispensable à une classification précise selon l’IGCCCG.
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Autres examens biologiques |
Suivant le contexte, des dosages hormonaux (dont la testostéronémie, l’estradiolémie, les dosages sériques de FSH et LH) peuvent être proposés.
De nouveaux biomarqueurs prometteurs sont en cours d’évaluation, comme les dosages sériques de micro-ARN (notamment miR-371a-3p [8]) lorsque le plateau technique s’y prête (PCR).
L’échographie scrotale est recommandée systématiquement, permettant de distinguer les lésions intra- et extra-testiculaires, et d’évoquer certaines lésions bénignes, avec une sensibilité>95 % lorsqu’elle est couplée à l’examen clinique [9]. L’aspect échographique peut être évocateur de TGNS, volontiers plus hétérogène que les TGS [10].
L’IRM scrotale peut être utile dans les cas d’échographie équivoque, pour aider à déterminer la malignité avec une sensibilité, spécificité, précision respectivement de 100 %, 87,5 %, 92,8 %. Il s’agit habituellement d’une lésion hypo-intense en T2 avec un isosignal T1 [11].
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Imagerie abdomino-pelvienne et thoracique |
Le scanner abdomino-pelvien est systématiquement recommandé pour l’évaluation du stade ganglionnaire rétro-péritonéal. Sa sensibilité est de 70–80 % pour une cible seuil définie à 8–10mm. Il permet également la détection d’éventuelles métastases viscérales [9, 11].
L’IRM abdominale peut être réalisée pour l’évaluation ganglionnaire en cas de contre-indication au scanner injecté ou de refus du patient de l’irradiation [12], avec un résultat équivalent au scanner dans une équipe entraînée.
Le scanner thoracique est l’examen le plus sensible pour la détection des métastases pulmonaires ou des adénopathies médiastinales. Sa spécificité est réduite par le taux de faux positifs (micronodules pulmonaires non spécifiques) [11].
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Autres modalités d’imagerie |
L’imagerie cérébrale (TDM ou IRM) est recommandée en cas de symptômes neurologiques et chez les sujets à risque : choriocarcinome, mauvais pronostic selon l’IGCCCG (10 % de lésions cérébrales), métastases pulmonaires étendues, tumeur non séminomateuse primitive du médiastin antérieur. Seuls 1–2 % des patients présenteront des métastases cérébrales mais elles sont identifiées chez 40 % des patients décédant d’une maladie évolutive [13].
La TEP-18FDG n’est pas recommandée dans le bilan de stadification initiale des TG. Ses faux-négatifs comprennent le tératome mature et les adénopathies infra-centimétriques [10, 11].
Les autres examens d’imagerie (scintigraphie osseuse, échographie hépatique…) seront proposés en fonction du contexte clinique.
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| Diagnostic anatomo-pathologique |
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Place des biopsies testiculaires |
La biopsie percutanée des TG du testicule est proscrite.
En cas de doute diagnostic, une orchidectomie partielle par voie inguinale pourra être discutée, notamment en cas de tumeur de petite taille et/ou non palpable. L’analyse extemporanée peut alors éviter l’orchidectomie totale pour tumeur bénigne [14].
Les biopsies du testicule controlatéral à la TG (réalisées par voie inguinale) ne sont pas systématiquement recommandées du fait de leur balance bénéfice-risque. La morbidité est de l’ordre de 3 %. Elles peuvent être discutées pour les patients à risque à savoir les sujets jeunes porteurs de microlithiases et présentant au moins un facteur de risque de TG (cf Introduction/Facteurs de risque) [15].
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Aspects chirurgicaux – orchidectomie |
L’orchidectomie élargie par voie inguinale est le traitement local de référence des TG du testicule. En cas de volume métastatique important et/ou symptomatique, la chimiothérapie sera le premier traitement. L’orchidectomie devra être réalisée ensuite, révélant la persistance de TG testiculaire viable dans 51,4 % des cas, composée dans 30,4 % des cas de tératome [16].
L’abord inguinal est impératif pour respecter le drainage lymphatique et permettre la ligature première du cordon à l’orifice inguinal interne. Une suture non résorbable permettra son identification en cas de curage ganglionnaire rétropéritonéal dont il est la limite inférieure.
Une prothèse testiculaire pourra être proposée dans le même temps ou à distance.
En l’absence de doute diagnostic de TG, l’orchidectomie partielle par voie inguinale ne sera recommandée qu’en cas de testicule unique ou de tumeurs bilatérales synchrones. Ses indications sont restrictives : fonction endocrine normale, volume tumoral<30 % du volume gonadique, diamètre de la tumeur<2cm. Des biopsies de pulpe en territoire sain seront pratiquées à la recherche de néoplasie germinale in situ (NGIS).
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Analyse et compte-rendu histo-pathologique |
Le diagnostic définitif repose sur l’analyse de la pièce d’orchidectomie.
Les caractéristiques macroscopiques doivent y figurer : côté, taille du testicule, plus grand axe tumoral, aspect de l’épididyme, du cordon et de la vaginale, multifocalité. L’échantillonnage doit porter sur : toutes les zones macroscopiquement suspectes (un prélèvement par cm de lésion si elle est homogène), comportant également du parenchyme sain, le hile testiculaire, l’albuginée, l’épididyme, ainsi que des sections proximales et distales du cordon.
L’analyse microscopique doit définir le type histologique selon la classification OMS 2016 [17] et préciser l’infiltration lympho-vasculaire ; l’atteinte de l’albuginée, de la vaginale, du rete testis, de l’épididyme et du cordon spermatique ; la présence de NGIS. L’analyse immunohistochimique est recommandée en cas de doute.
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Classification TNM et des marqueurs tumoraux sériques |
La classification TNM est établie à partir de l’analyse histologique et du bilan d’extension. Elle a été mise à jour en 2017 [18] (Tableau 1).
La classification des marqueurs repose sur le dosage postopératoire dans les formes localisées et à J1 du premier cycle dans les formes métastatiques (Tableau 2).
La classification AJCC [19] est une agrégation de la classification 2009 de la TNMS. Sa définition est indispensable à la prise en charge thérapeutique (Tableau 3).
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Classifications pronostiques |
Dans les stades localisés, les facteurs pronostiques sont utilisés pour définir la stratégie thérapeutique adjuvante adaptée au risque.
Dans les TGS, le grand axe tumoral>4cm et l’invasion du rete testis ont été considérés comme facteurs de risque de récidive [20] mais seule la taille tumorale a été confirmée significative lors d’une analyse ultérieure. Il n’existait pas de seuil mais un risque proportionnel à la taille de la tumeur, variant de 9 % pour 1cm à 26 % pour 9cm [21]. D’autres études prospectives ont récemment retenu les deux critères historiques, ne permettant pas d’éliminer définitivement l’atteinte du rete testis [22].
Dans les TGNS, l’invasion lymphovasculaire (ILV) est le seul facteur prédictif de récidive (jusqu’à 50 %) en analyse multivariée. Le pourcentage élevé (>50 %) de carcinome embryonnaire et l’index de prolifération peuvent être considérés comme facteurs de risque additionnels [23].
Dans les formes métastatiques, le groupe collaboratif international sur les tumeurs germinales (IGCCCG) a établi en 1997 une classification fondée sur les caractéristiques du site primitif de la tumeur, le taux des marqueurs et les sites métastatiques [24]. La classification définitive fait appel au dosage des marqueurs à J1 du premier cycle et définit le nombre de cycles de chimiothérapie.
Une nouvelle classification devrait être publiée d’ici quelques mois par le groupe collaboratif international (Tableau 4).
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Prise en charge thérapeutique |
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| Préservation de la fertilité |
Seuls 50 % des patients se présentant pour cryoconservation dans un contexte de tumeur germinale ont une concentration de spermatozoïdes normale [25]. Différentes hypothèses étiologiques sont proposées parmi : syndrome de dysgénésie testiculaire, effets systémiques, endocriniens, immuns, troubles du développement testiculaire [26].
Le nombre de cycles de chimiothérapie et la réalisation d’un curage rétropéritonéal seraient des facteurs péjoratifs pour la fertilité post-thérapeutique. Le taux d’éjaculation rétrograde rapporté étant respectivement de 1–9 %, 11–29 % et 75 % respectivement après curage de stadification, de masses résiduelles avec et sans préservation nerveuse [26]. Une étude prospective menée auprès des CECOS rapporte une altération de la numération et de la motilité spermatocytaire associée à un taux plus élevé d’aneuploïdie chez les patients traités par TG pendant 1 an après radiothérapie et 2 ans après chimiothérapie [27].
La cryoconservation de sperme au CECOS est recommandée, idéalement avant l’orchidectomie et impérativement avant toute chimiothérapie, radiothérapie, ou chirurgie rétro-péritonéale. Elle a une valeur médico-légale.
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| Concertation pluridisciplinaire |
La présentation des dossiers de TG est recommandée de façon systématique après orchidectomie, et dans certains cas douteux avant chirurgie.
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| Traitement des TG testiculaires de stade I |
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Néoplastie germinale in situ |
Le traitement de la NGIS isolée chez un patient possédant un testicule controlatéral fonctionnel et sain est l’orchidectomie [28].
Si l’orchidectomie ne peut être considérée (patient monorchide) par la RCP, la radiothérapie scrotale par 16 à 20Gy en fractions de 2Gy permet de l’éradiquer [28]. Une dose minimale de 18Gy a pu être recommandée [29]. Elle induit une infertilité et parfois un hypogonadisme [28].
En l’absence de traitement de la NGIS (totalisation d’orchidectomie ou radiothérapie scrotale), le risque de nouvelle TG à 5 ans est de l’ordre de 50 % [28]. Une présentation claire du risque encouru à moyen terme permettra au patient de peser la balance entre le bénéfice d’un traitement complémentaire différé pour désir de paternité et le risque de s’exposer à une nouvelle lésion.
Les TGS de stade I sont caractérisées par une normalisation des marqueurs tumoraux sériques (hCGt, AFP, LDH) après l’orchidectomie et par un scanner TAP ne mettant pas en évidence de lésion secondaire. Le scanner est parfois douteux pour des éléments ganglionnaires évoquant un stade II : la répétition de l’examen après 6–8 semaines aide alors au choix du traitement adjuvant.
Les études de surveillance systématique des séminomes de stade I objectivent un taux de récidive à 5 ans de 17,7 % [30]. Les récidives sont très majoritairement de bon pronostic, en situation sous-diaphragmatique. Jusqu’à 70 % des récidives sont de faible volume et peuvent être traitées par radiothérapie seule plutôt que par chimiothérapie adaptée au groupe pronostique IGCCCG [31].
Le taux de récidive des séminomes de faible risque (cf Diagnostic/Stadification/Classifications pronostiques/Stades localisés) est de l’ordre de 6 %. La surveillance semble donc de première indication, sous réserve d’une compliance parfaite du patient [32]. La survie spécifique et globale des TGS de stade I surveillés dans des centres experts est>99 % [33].
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Chimiothérapie adjuvante par carboplatine |
La chimiothérapie adjuvante repose sur un cycle unique de carboplatine AUC7 (pas d’AMM dans cette indication). Un cycle de carboplatine AUC7 n’est pas inférieur à une radiothérapie adjuvante (20Gy, lombo-aortique), en termes de taux de récidive (5 % vs 4 %), de délai de récidive et de survie spécifique avec un recul médian de 5 ans [34].
Si la toxicité aiguë est très faible, les effets secondaires à long terme de cette chimiothérapie ne sont pas encore connus.
Le protocole recommandé est une irradiation lombo-aortique exclusive à la dose de 20Gy. Il réduit le taux de récidive à 4 % [35]. La réduction du champ en para-aortique exclusif permet une diminution de la toxicité aiguë et des troubles éjaculatoires, au prix d’une faible augmentation du risque de récidive iliaque.
Le taux d’effets secondaires à long terme (<2 %) et le risque de second cancer doivent limiter les indications à des cas particulier [36]. La radiothérapie adjuvante ne doit pas être proposée en première intention chez les jeunes patients.
Une attitude de surveillance de tous les patients traités pour une TGS de stade I serait licite devant un risque global de rechute ganglionnaire de 17,7 %.
Cependant, ce risque peut augmenter jusqu’à 26 % selon la taille de la tumeur initiale [21]. Une stratégie adaptée au risque peut alors être adoptée, discutant un cycle adjuvant de carboplatine AUC7 dans les TGS de haut risque.
Quelle que soit la stratégie retenue, le taux de survie spécifique et globale est proche de 100 %.
La stratégie thérapeutique sera discutée en RCP et le patient devra recevoir l’information concernant l’ensemble des options thérapeutiques en présentant leur balance bénéfice-risque. Il s’agit d’une décision partagée avec le patient.
La surveillance systématique des TGNS de stade I s’accompagne d’un taux de survie spécifique à 15 ans de 99,1 % [37].
Néanmoins elle expose à un risque de récidive global de 19 %, variant de 14 à 44 % selon l’absence ou la présence de l’ILV [38]. Ces rechutes nécessitent une chimiothérapie associée à un curage de masses résiduelles. L’évolution survient dans 80 % des cas la première année, 12 % la seconde, 6 % la troisième, 1 % la quatrième et cinquième. Il s’agit d’une forme de bon pronostic IGCCCG dans 94 % des cas.
La chimiothérapie adjuvante par 2 cycles de BEP, introduite dans les années 90, avait montré une réduction du taux de récidive à moins de 3 % (suivi moyen 7,9 ans) pour des TGNS de stade I de haut risque [39]. La toxicité à moyen terme est faible et la fertilité des patients peu altérée. Les toxicités à très long terme ne sont pas rapportées dans la littérature.
Un cycle unique de BEP a prouvé sa supériorité par rapport au curage de stadification en termes de réduction des récidives dans une cohorte de TGNS de stade I comprenant 43 % de haut risque (Survie sans progression à 2 ans 99,4 % vs 91,8 % ; HR 7,9) [40]. Les données du SWENOTECA rapportent un taux de récidive des TGNS de stade I de haut risque après 1 BEP de 3,4 % après un suivi médian de 8,1ans [41]. Les données à long terme manquent mais les effets secondaires dose-dépendants sont limités ce qui augmente le rapport bénéfice risque de la chimiothérapie adjuvante.
En cas de décision d’une chimiothérapie adjuvante un cycle de BEP semble être la meilleure option.
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Curage rétropéritonéal de stadification |
Vingt à 30 % des patients porteurs d’une TGNS stade I présentent en fait une atteinte rétropéritonéale pathologique (stade II) parmi lesquels 30 % environ récidiveront sans chimiothérapie adjuvante. Dix pour cent des patients de stade I pathologique auront une évolution métastatique à distance [42].
Les critères de risque de récidive après curage, et donc les indications de chimiothérapie, sont aujourd’hui mal définis (emboles, carcinome embryonnaire dominant, effraction capsulaire étendue) et peu applicables en pratique clinique.
L’infériorité du curage exclusif face à un cycle unique de BEP appelle à la réduction des indications (tératome pur, contingent extra-gonadique associé). En cas de réalisation de celui-ci, la limitation de la morbidité implique l’expertise du curage rétropéritonéal, des limites du territoire de curage modifié, de la préservation des branches nerveuses sympathiques donnant naissance au plexus hypogastrique supérieur.
La surveillance systématique des TGNS de stade I peut être appliquée sous réserve de l’information complète du patient vis-à-vis du risque de récidive (jusqu’à 44 % dans les formes de haut risque) motivant des traitement complémentaires de rattrapage plus morbides que le traitement adjuvant [37].
À l’inverse, la stratégie peut être adaptée au risque lié à la présence de l’ILV (Figure 1) :
• | en cas de TGNS de stade I de faible risque, le taux de récidive de 14 % fait de la surveillance une option de choix ;
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• | en cas de TGNS de stade I de haut risque, le taux de récidive de 44 % fait privilégier la chimiothérapie adjuvante par 1 BEP.
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Figure 1.
Stratégie de prise en charge des TGNS de stade 1 adaptée au risque.
Quelle que soit la stratégie retenue, le taux de survie spécifique et globale est proche de 99 % [37, 41].
La stratégie thérapeutique sera discutée en RCP et le patient devra recevoir l’information concernant l’ensemble des options thérapeutiques en présentant leur balance bénéfice-risque.
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Traitement des TG testiculaires de stade métastatique |
Le stade IS correspond aux patients sans lésion décelable au scanner TAP, dont le taux de marqueurs ne diminue pas selon la demi-vie ou augmente après l’orchidectomie.
Cette situation est évocatrice de maladie micro-métastatique, si le testicule controlatéral est sain et qu’il n’existe pas de diagnostic différentiel à l’élévation non spécifique du marqueur. La littérature des curages systématiques de stadification rapporte un stade II pathologique dans 87 % de ces cas.
Le traitement est celui d’une TGm de bon pronostic.
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TGSm de faible volume (IIA–IIB<3cm) |
Le diagnostic d’une forme métastatique de faible volume de séminome (notamment stade IIA,≤2cm) est difficile, surtout dans un contexte de marqueurs tumoraux normaux. Le traitement ne doit être initié qu’en cas de certitude diagnostique, ce qui peut impliquer une réévaluation par scanner à 6–8 semaines ou une biopsie.
Des études de combinaisons thérapeutiques sont en cours pour limiter la morbidité dans ce contexte.
La radiothérapie est recommandée pour :
• | pour les stades IIA : 30Gy en crosse de hockey ;
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• | pour les stades IIB : 30Gy en crosse de hockey intégrant les adénopathies pathologiques avec une marge de sécurité de 1–1,5cm, et un boost de 6Gy sur la zone pathologique.
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Le taux de survie sans récidive est respectivement de 92 et 90 % [43].
La chimiothérapie (3 BEP ou 4 EP en cas de contre-indication à la Bléomycine) est une alternative, avec un profil de toxicité différente.
Une méta-analyse de qualité évoquait une efficacité comparable avec davantage de toxicités aiguës après chimiothérapie et tardives après radiothérapie (digestive, seconds cancers) [44]. Les toxicités semblaient davantage défavorables à la radiothérapie dans les stades IIB de haut volume. Aucune étude randomisée n’a comparé chimiothérapie et radiothérapie dans cette indication.
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TGSm avancées (IIB≥3cm–IIC–III) |
Les données de la littérature concernant le séminome métastatique ont des limites.
Les patients traités pour TGSm avancée du groupe bon pronostic IGCCCG doivent recevoir une chimiothérapie par 3 BEP ou 4 EP (en cas de contre-indication à la bléomycine). Le taux de survie spécifique rapporté après 4 EP dans cette situation est proche de 100 % [45].
Les patients traités pour TGSm avancée du groupe pronostic intermédiaire IGCCCG doivent recevoir une chimiothérapie par 4 BEP, par extrapolation de la pratique des TGNSm, alors qu’aucun essai randomisé n’a ciblé cette population. Le taux de survie sans récidive rapporté après 4 VIP dans cette situation est de 83 % [45].
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TGNS métastatiques (TGNSm) |
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TGNSm du groupe IGCCCG bon pronostic |
Le traitement recommandé des TGNSm du groupe bon pronostic IGCCCG repose sur 3 cycles de BEP ou 4 cycles d’EP en cas de contre-indication à la bléomycine [46]. Le mode d’administration du BEP repose sur un cycle tous les 21 jours :
(B) Bléomycine30mgJ1–J8–J15(E) Etoposide100mg/m2J1 à J5(P) Cisplatine20mg/m2J1 à J5
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| (B) Bléomycine | 30mg | J1–J8–J15 | | (E) Etoposide | 100mg/m2 | J1 à J5 | | (P) Cisplatine | 20mg/m2 | J1 à J5 |
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Dans le cas particulier des TGNSm du groupe bon pronostic IGCCCG de stade IIA, un curage ganglionnaire ou une surveillance peuvent être discutés s’il existe un doute diagnostic (absence d’élévation des marqueurs).
En cas de surveillance, la biologie et l’imagerie seront répétées à 6 semaines. La stabilité ou la croissance des cibles, associée à des marqueurs toujours normaux orientera vers le tératome et indiquera un curage [47]. Il ne faudra pas méconnaître l’exceptionnelle possibilité d’un carcinome embryonnaire pur dont l’évolution rapide nécessite une chimiothérapie première.
En cas de curage ganglionnaire, une chimiothérapie adjuvante par 2 BEP [48] doit être discutée en présence de critères histopronostiques défavorables (nombre de ganglions envahis, rupture capsulaire). Le taux de rémission complète est de 98 % [48].
Dans le cas particulier des suspicions de récidive de stade IIA à marqueurs négatifs après 2 ans du diagnostic initial, une biopsie radio-guidée doit être considérée pour affirmer le diagnostic.
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TGNSm du groupe IGCCCG pronostic intermédiaire |
Le traitement recommandé des TGNSm du groupe IGCCCG pronostic intermédiaire repose sur 4 cycles de BEP.
En cas de contre-indication à la bléomycine, les patients seront traités par 4 cycles de VIP tous les 21 jours :
(V) Etoposide75mg/m2J1 à J5(I) Ifosfamide1,2g/m2J1 à J5(P) Cisplatine20mg/m2J1 à J5Mesna1,5g/m2J1 à J5
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| (V) Etoposide | 75mg/m2 | J1 à J5 | | (I) Ifosfamide | 1,2g/m2 | J1 à J5 | | (P) Cisplatine | 20mg/m2 | J1 à J5 | | Mesna | 1,5g/m2 | J1 à J5 |
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TGNSm du groupe IGCCCG mauvais pronostic |
Les patients atteints d’une TGNSm de mauvais pronostic selon l’IGCCCG doivent recevoir un premier cycle de BEP. La décroissance des marqueurs selon leur demi-vie doit être évaluée entre le J18 et le J21 du 1er cycle. En cas de décroissance insuffisante, la survie est diminuée [49]. Un outil dédié au calcul de la décroissance est disponible : calculation-tumor/.
En cas de décroissance favorable, les patients doivent recevoir 3 cycles de chimiothérapie supplémentaire par BEP, soit 4 au total, suivis d’une éventuelle chirurgie des masses résiduelles.
En cas de décroissance défavorable, les patients doivent recevoir le protocole intensifié selon les résultats de l’étude GETUG 13 [50]. Cette étude a montré une amélioration significative de la survie sans progression (59 % vs 48 %, HR 0,66 [0,44–1,00], p =0,05) entre le bras intensifié et 4 BEP, avec une tendance à l’amélioration de la survie globale et surtout à une nette diminution du traitement de rattrapage par chimiothérapie intensive.
En cas de contre-indication à la Bléomycine, les patients recevront un traitement par 4 cycles de VIP.
Face à la rareté et la complexité de ces situations oncologiques, il est recommandé d’inclure les patients dans des essais cliniques et de les orienter vers des centres expérimentés. Le volume de malades traités dans un centre est corrélé à la survie des malades atteints d’une TGNSm de pronostic intermédiaire ou mauvais [51].
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Évaluation des TG métastatiques en traitement systémique |
Les marqueurs tumoraux sériques doivent être évalués au premier jour du premier cycle de chimiothérapie. Cette valeur sera retenue pour définir le groupe pronostic IGCCCG définitif.
En cas de délai entre l’orchidectomie et la chimiothérapie, le scanner doit être actualisé pour qu’une progression avant chimiothérapie ne soit pas mal interprétée en cas de régression insuffisante à l’évaluation en cours de chimiothérapie.
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En cours de chimiothérapie |
Les marqueurs tumoraux sériques doivent être évalués :
• | toutes les semaines en cours de chimiothérapie lorsqu’ils sont élevés ;
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• | à chaque cycle en cas de normalité.
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La cinétique des marqueurs entre J1 et J21 doit être évaluée chez les patients du groupe mauvais pronostic IGCCCG (cf Prise en charge thérapeutique/TG Testiculaire de stade métastatique/TGNSm/mauvais pronostic).
En cas d’augmentation des marqueurs sous chimiothérapie, en général après le 3e ou 4e cycle (situation rare et plus fréquente chez les patients ayant une tumeur de mauvais pronostic), les patients doivent être orientés vers un centre spécialisé pour la suite de la prise en charge.
Le scanner TAP doit être réalisé après 2 cycles de chimiothérapie en cas de forte suspicion d’une chirurgie de masses résiduelles à venir (volume initial>3cm et/ou présence de tératome dans la tumeur primitive initiale). En cas de croissance tumorale, la chimiothérapie sera tout de même conduite à son terme si l’évolution biologique est favorable.
Une réévaluation biologique et radiologique par scanner TAP doit être réalisée 3 à 4 semaines après la fin de la chimiothérapie. L’évolution des cibles à l’imagerie doit être interprétée selon les critères RECIST 1.1 [52].
Une chimiothérapie de rattrapage est le plus souvent recommandée en cas de progression de la maladie (augmentation des marqueurs et maladie diffuse) à l’issue de la chimiothérapie de 1re ligne.
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Prise en charge des masses résiduelles post chimiothérapie |
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Masses résiduelles des TGS |
La régression des masses résiduelles de TGSm est habituellement retardée. Une nouvelle évaluation biologique et radiologique par scanner TAP après 3 mois est utile pour juger la régression des cibles.
En cas de masse résiduelle<3cm, il n’est quasiment jamais observé de tumeur viable. Une surveillance attentive est recommandée, ce d’autant que les remaniements desmoplastiques rendent davantage morbide le curage des masses résiduelles dans cette situation [53].
En cas de masse≥3cm, la TEP-18FDG est recommandée. Elle doit être réalisée 6 semaines après la chimiothérapie pour réduire les faux positifs inflammatoires. L’hypermétabolisme des cibles, évocateur de tumeur viable, pose l’indication chirurgicale [54]. Les caractéristiques de la TEP-18FDG dans cette indication ont été évaluées par méta-analyse à respectivement 78 %, 86 %, 58 %, 84 % et 0,9 pour la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive, la valeur prédictive négative, la précision et l’AUC [55]. En cas de fixation douteuse il est recommandé de refaire une imagerie par TEP-18FDG ou scanner pour évaluer l’évolution de la taille des lésions ou de l’intensité de fixation.
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Masses résiduelles de TGNS |
Toute masse résiduelle de TGNSm mesurant plus d’un cm de petit axe doit faire l’objet d’une résection chirurgicale 4 à 6 semaines après la fin de la chimiothérapie. Il n’existe aucun élément préopératoire fiable de prédiction de la présence de tumeur résiduelle.
Les masses infracentimétriques contiennent de la nécrose, du tératome, un autre contingent tumoral viable dans respectivement 74,7 %, 21,4 % et 3,9 % des cas [56]. La balance bénéfice-risque n’est pas en faveur d’un traitement chirurgical systématique.
La TEP-18FDG n’a pas sa place dans l’évaluation des masses résiduelles de TGNSm du fait des faux négatifs du tératome chimio- et radio-résistant [57].
Le curage de masses résiduelles est une chirurgie régionale et ne peut se limiter à l’exérèse des masses macroscopiquement visibles. Elle doit s’envisager lorsque la maladie est stabilisée et des marqueurs en augmentation doivent plutôt faire considérer une chimiothérapie. La planification préopératoire, multidisciplinaire, est essentielle. Les gestes combinés (sacrifices d’organe de voisinage, chirurgie vasculaire) sont nécessaires dans 13,5 % des cas [58].
Le territoire standard est bilatéral (Figure 2A) pour un curage radical. La dissection doit être complète jusqu’au ligament vertébral antérieur. L’absence de ligature des vaisseaux lombaires et la persistance d’un segment de cordon spermatique sont des facteurs de risque de récidive. Une préservation nerveuse est réalisée lorsqu’elle est possible.
Figure 2.
Territoire du curage bilatéral complet (A) et modifiés (B) unilatéral droit (jaune) et gauche (violet). La limite inférieure du curage est toujours l’orifice inguinal interne.
Afin de réduire la morbidité éjaculatoire du curage, un territoire modifié a été proposé, visant à préserver au moins unilatéralement les fibres sympathiques post-ganglionnaires lombaires cheminant latéralement à l’aorte et la veine cave pour converger autour de l’origine de l’artère mésentérique inférieure et donner naissance au plexus hypogastrique supérieur.
L’approche modifiée unilatérale (territoires représentés sur la Figure 2B) ne doit se discuter que chez un patient répondant strictement aux critères suivants : (i) masse initialement≤5cm, (ii) homolatérale à la tumeur primitive, (iii) sans masse inter-aortico-cave [59].
Les patients sélectionnés pour un curage modifié doivent tout de même être avertis du risque de troubles de l’éjaculation rétrograde et une cryopréservation doit leur être proposée [53].
La voie d’abord laparoscopique éventuellement robot-assistée fait l’objet de publications par des centres experts. Si les résultats semblent intéressants dans des cas très sélectionnés de masses de faible volume, les données manquent de maturité et il faut s’assurer que les territoires de curage soient respectés. Étant donné les difficultés possibles de dissection, ces techniques doivent être réservées aux centres en ayant l’expertise.
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Masses résiduelles extra-péritonéales |
La discordance entre l’histologie des masses rétro-péritonéales et celle des masses des autres sites métastatiques dépasse 30 %. Aucune extrapolation n’est donc possible entre les différents sites. La prise en charge chirurgicale doit être discutée au sein d’équipes pluri-disciplinaires.
Sauf lésion menaçante, le rétropéritoine est le premier site à opérer. Le caractère concomitant ou séquentiel des interventions sera fonction de la morbidité attendue [60].
En cas d’atteinte pulmonaire bilatérale, il n’y a pas de nécessité d’explorer le champ controlatéral en cas de fibrose ou nécrose exclusive dans le premier champ.
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Résultat histologique du curage des masses résiduelles |
L’analyse histologique des masses résiduelles identifie :
• | pour les TGS, jusqu’à 30 % de tissu tumoral (il s’agit de patients sélectionnés par TEP-18FDG) ;
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• | pour les TGNS : du tératome dans 40 % des cas, un autre contingent tumoral actif dans 10 % des cas, et de la nécrose dans 50 % des cas [ 53]. |
La présence exclusive de tératome ou de nécrose au sein des masses résiduelles n’indique pas de chimiothérapie complémentaire.
La présence de tumeur active doit faire discuter surveillance, radiothérapie (pour les TGS) ou chimiothérapie adjuvante. Il n’existe pas de standard de recommandation. Les facteurs de risque de progression dans ce contexte sont : une résection incomplète,>10 % de cellules tumorales viables, un pronostic IGCCCG intermédiaire ou mauvais [53].
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| Récidives tumorales post-chimiothérapie ou maladie réfractaire à la chimiothérapie |
Les patients en récidive doivent être classés selon la classification internationale des patients en rechute, répartis en 5 groupes [61]. La prise en charge d’une récidive tumorale après chimiothérapie ou d’une maladie réfractaire à la chimiothérapie repose sur la chimiothérapie de rattrapage.
Plusieurs combinaisons de chimiothérapie sont recommandées :
• | 4 cycles de VIP : étoposide, ifosfamide, cisplatine ;
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• | 4 cycles de TIP : paclitaxel 250mg/m2 à J1 en continu sur 24h (hors AMM), ifosfamide 1500mg/m2 J2 à J5, cisplatine 25mg/m2 J2 à J5 ;
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• | 4 cycles de VeIP : vinblastine 0,11mg/kg J1 et J2, ifosfamide 1200mg/m2 J2 à J5, cisplatine 20mg/m2 J1 à J5.
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Ces protocoles conduisent à un taux de rémission à long terme de 15 à 80 % [62] selon des facteurs pronostiques identifiés : localisation et histologie de la tumeur primitive, réponse à la première ligne de traitement, durée de la rémission, taux des marqueurs à la récidive [61].
La chimiothérapie intensive avec support de cellules souches périphériques n’a pas prouvé de supériorité par rapport à un traitement de rattrapage dans les études de phase III mais une analyse rétrospective internationale semblerait montrer une amélioration de la survie dans tous les sous-groupes pronostiques [63].
L’étude internationale TIGER, en cours, évalue le traitement standard de rattrapage par 4 cycle de TIP versus une chimiothérapie intensive selon le protocole TICE.
La gemcitabine a prouvé une efficacité dans le traitement de maladie réfractaire par une action synergique avec le cisplatine [64].
Il est fortement recommandé en situation de rattrapage d’adresser ces rares malades dans les structures incluant dans les essais cliniques ou ayant l’expérience de la prise en charge des rechutes.
La récidive tardive est définie comme une reprise évolutive 2 ans après un traitement curatif par chimiothérapie initialement efficace sur une maladie métastatique [53]. Elle est peu fréquente, représentant 1 à 3 % des cas et favorisée par des adénopathies massives à la présentation initiale et par la présence de tératome lors du curage des masses résiduelles [65]. L’histologie se répartit en : tumeur germinale viable dans 60–70 % des cas, tératome dans 60 % des cas ou une transformation somatique maligne du tératome (sarcome, adénocarcinome) dans 20 % des cas [53, 65].
Les récidives tardives constituent une entité particulière des TG au pronostic plus sombre, et nécessitent une prise en charge optimale multidisciplinaire [65].
Le traitement est d’emblée chirurgical lorsque les marqueurs tumoraux sont normaux, dans l’hypothèse première de tératome. En cas d’élévation des marqueurs, la chirurgie sera précédée de chimiothérapie dans l’hypothèse de TG viable, ce d’autant que la récidive est multifocale ou difficilement résécable [53, 65]. La chirurgie doit être complète étant donné la forte probabilité de composante chimiorésistante.
En cas de lésion non extirpable, des biopsies doivent être réalisées afin d’orienter un traitement systémique de seconde ligne. Dans le cas du séminome, une radiothérapie peut être une alternative pour des lésions inextirpables limitées [66].
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| Surveillance des tumeurs germinales de stade I |
Le suivi des TG de stade I repose sur l’examen clinique, le dosage sérique des 3 marqueurs tumoraux et le scanner thoraco-abdomino-pelvien.
La société européenne de radiologie urogénitale (ESUR) recommande une échographie annuelle du testicule restant s’il est porteur d’au moins 5 microlithiases par champ [6].
Une seule étude randomisée a démontré l’intérêt de réduire la fréquence des examens de surveillance des TGNS de stade I, par tomodensitométrie, à 2 la première année [67]. Pour le reste, il ne s’agit que d’avis d’experts (Figure 3).
Figure 3.
Modalités de suivi des TG de stade I.
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| Surveillance des tumeurs germinales métastatique en rémission après chimiothérapie |
Le suivi des patients atteints d’une TGTm en rémission après chimiothérapie doit intégrer de multiples problématiques :
• | diagnostic de la rechute (mode, moment, site…) ;
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• | effets secondaires à long terme ;
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• | toxicité des faibles doses d’irradiation liée à la répétition des examens ( Figure 4). |
Figure 4.
Modalités de suivi des TG de stade II et III selon le risque évolutif (échelle de temps différente).
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Qualité de vie et toxicités à long terme après traitement des cancers du testicule |
Les toxicités immédiates de la chimiothérapie (asthénie, nausées, vomissements, toxicités neurologiques, acouphènes) disparaissent en général après quelques mois.
Les toxicités à long terme de la chimiothérapie adjuvante par 1 BEP sont peu décrites mais semblent néanmoins modérées ou quasi inexistantes [68].
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| Toxicité cardiovasculaire |
Il est important dans le suivi de ces patients de corriger précocement les facteurs de risque (tabac, inactivité physique, surcharge pondérale) et de surveiller la tension artérielle, les troubles lipidiques et la fonction androgénique.
Le syndrome métabolique peut associer une hypertension artérielle, une dyslipidémie et des troubles endocriniens responsables à long terme de maladie cardiovasculaire [69]. La mortalité par maladie cardiovasculaire pour les patients ayant été traités pour une tumeur germinale est plus élevée que dans la population générale [70].
Le syndrome de Raynaud est lié à une toxicité du cisplatine et/ou de la bléomycine au niveau des vaisseaux et entraîne des spasmes vasculaires lors de l’exposition au froid.
Le risque de thrombose veineuse profonde est majoré dans les TGTm avancées [71, 72]. Les facteurs prédictifs ne sont pas consensuels (LDH, stade AJCC, surface corporelle, la taille des masses ganglionnaires rétropéritonéales). Si un thromboprophylaxie semble favorable dans ces situations, les études de haut niveau de preuve manquent.
Il s’agit le plus souvent d’une neuropathie périphérique sensitive se traduisant par des paresthésies survenant aux extrémités après l’administration de cisplatine. La toxicité est observée chez 29 % des malades à des degrés variables, souvent de grade 1–2. Elle augmente à 46 % chez les patients recevant plus de 5 cycles à base de cisplatine [73].
L’ototoxicité est liée au cisplatine et se traduit le plus souvent par des acouphènes, plus rarement par une diminution de l’acuité auditive, principalement sur les hautes fréquences 4000Hz pouvant nécessiter dans certains cas un appareillage.
L’utilisation de la bléomycine peut induire des toxicités à long terme, majorées par le tabagisme. La bléomycine est responsable de 1 à 3 % des décès toxiques des patients atteints d’une TG.
Le cisplatine peut induire une toxicité rénale à long terme avec une perte de 20 à 30 % de la fonction. L’altération de la fonction rénale potentialise la toxicité d’autres produits comme la bléomycine.
La fatigue peut perdurer jusqu’à plusieurs mois après la fin de la chimiothérapie, majorée par un hypoandrogénisme. L’insuffisance de production d’androgènes se traduit par une baisse du taux de testostérone biodisponible et une augmentation de la sécrétion de LH [73].
Le risque de second cancer solide chez les patients traités pour une TG survient plus de 10 ans après la fin du traitement. Il est d’autant plus marqué que les patients sont jeunes. Le risque varie en fonction du type de traitement reçu entre chimiothérapie et radiothérapie et est majoré quand ces deux traitements sont associés. Il persiste plus de 35 ans après la fin du traitement. La radiothérapie induit des tumeurs dans la zone traitée (colon, estomac, pancréas, vessie, tractus urinaire) [74].
Le risque de leucémie est dépendant de la dose de cisplatine et d’étoposide>2g/m2 administrée. Il s’agit le plus souvent de leucémie aiguë myéloïde ou lymphoblastique. Le ratio entre une population observée et traitée est de 2,6 (IC95 % : 2,1–3,2), souvent découvertes 10 après le traitement de la TG.
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Déclaration de liens d’intérêts |
PC, LF, TM, LR et PS déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
AF : co-investigateur GETUG AFU 27.
AM : interventions Pfizer, Ferring, Ipsen, BMS.
NMJ : consultant Coloplast, Boston scientifique ; investigateur principal Soby.
PHS : BMS, Novartis, Janssen, Boston Scientific.
Pour toute information complémentaire, consultez les liens avancee et declaration-publique-d-interets?portlet=sd_700659%26text.
