Classification de D’Amico

Une distinction existerait au sein du groupe à risque intermédiaire entre les tumeurs de score de Gleason 3+4 et les tumeurs de score de Gleason 4+3 qui appartiendraient plutôt au groupe à haut risque [2,3].

	Anatomopathologie du cancer de la prostate

	Biopsies prostatiques

Par l’urologueBiopsies adressées soit en flacons remplis de fixateur, soit en cassettes.Flacons ou cassettes identifiés par site, au moins un flacon par sextant.Renseignements cliniques : PSA, données du TR, résultats de l’IRM, traitements antérieurs (radiothérapie, HIFU, traitement hormonal, inhibiteurs de la 5α-réductase), notion de biopsies antérieures et résultats.Par le pathologistePas plus de 3 biopsies par cassette, au moins 3 niveaux de coupe, coloration par l’HES (Hematoxyline Eosine Safran).En cas de doute sur un foyer tumoral, étude immunohistochimique en utilisant un anticorps dirigé contre les cellules basales (p63 ou CK 5/6 ou CK 903) et un anticorps dirigé contre les cellules tumorales (P504s), si possible en cocktail.

Par l’urologue  Biopsies adressées soit en flacons remplis de fixateur, soit en cassettes.  Flacons ou cassettes identifiés par site, au moins un flacon par sextant.  Renseignements cliniques : PSA, données du TR, résultats de l’IRM, traitements antérieurs (radiothérapie, HIFU, traitement hormonal, inhibiteurs de la 5α-réductase), notion de biopsies antérieures et résultats.  Par le pathologiste  Pas plus de 3 biopsies par cassette, au moins 3 niveaux de coupe, coloration par l’HES (Hematoxyline Eosine Safran).  En cas de doute sur un foyer tumoral, étude immunohistochimique en utilisant un anticorps dirigé contre les cellules basales (p63 ou CK 5/6 ou CK 903) et un anticorps dirigé contre les cellules tumorales (P504s), si possible en cocktail.

Pour chaque biopsie en précisant le site

En cas de cancerLongueur de la biopsie, longueur de cancer1Type histologique (acinaire, ductal, autre)Score de Gleason, en précisant le grade prédominant2Préciser si :- Extension extra-capsulaire- Infiltration périnerveuse- Invasion vasculaireEn cas d’absence de cancerLongueur de la biopsie (en mm)Préciser si :- PIN de haut grade3- Foyer atypique type ASAP4- Prostatite marquée ou granulomateuse1Il semble préférable de calculer la longueur du foyer tumoral en mesurant la distance entre tous les foyers tumoraux (en incluant dans la mesure celle du tissu sain intermédiaire) [1].2Les grades et le score de Gleason doivent être établis selon les recommandations de l’ISUP (International Society of Urological Pathology) 2005. Depuis 2005, la définition du grade 4 (initialement limité aux aspects de fusion glandulaire) s’est étendue aux glandes pauvrement formées à lumière mal visible, ainsi qu’aux lésions cribriformes ou gloméruloïdes. Sur les biopsies, le score de Gleason s’établit en additionnant le grade le plus représenté et le grade le plus péjoratif ; par convention, il n’y a pas de grade 1 ou 2 rapporté sur les biopsies (score de Gleason 6 minimum) ; en cas de grade 2 ou 3 très minoritaire (< 5 %), il est usuel de ne pas en tenir compte dans le score [2].3En cas de foyer suspect, une analyse immunohistochimique et une double lecture (par 2 pathologistes du même centre ou de centres différents) sont recommandées.

En cas de cancer  Longueur de la biopsie, longueur de cancer1  Type histologique (acinaire, ductal, autre)  Score de Gleason, en précisant le grade prédominant2  Préciser si :  - Extension extra-capsulaire  - Infiltration périnerveuse  - Invasion vasculaire  En cas d’absence de cancer  Longueur de la biopsie (en mm)  Préciser si :  - PIN de haut grade3  - Foyer atypique type ASAP4  - Prostatite marquée ou granulomateuse

^[1]  Il semble préférable de calculer la longueur du foyer tumoral en mesurant la distance entre tous les foyers tumoraux (en incluant dans la mesure celle du tissu sain intermédiaire) [1].
^[2]  Les grades et le score de Gleason doivent être établis selon les recommandations de l’ISUP (International Society of Urological Pathology ) 2005. Depuis 2005, la définition du grade 4 (initialement limité aux aspects de fusion glandulaire) s’est étendue aux glandes pauvrement formées à lumière mal visible, ainsi qu’aux lésions cribriformes ou gloméruloïdes. Sur les biopsies, le score de Gleason s’établit en additionnant le grade le plus représenté et le grade le plus péjoratif ; par convention, il n’y a pas de grade 1 ou 2 rapporté sur les biopsies (score de Gleason 6 minimum) ; en cas de grade 2 ou 3 très minoritaire (< 5 %), il est usuel de ne pas en tenir compte dans le score [2].
^[3]  En cas de foyer suspect, une analyse immunohistochimique et une double lecture (par 2 pathologistes du même centre ou de centres différents) sont recommandées.

	Prostatectomie totale

Par l’urologuePièce opératoire adressée soit fixée dans un container contenant du formol à 4 % (10 fois le volume de la pièce), soit immédiatement à l’état frais (pour examen extemporané ou tumorothèque).Renseignements cliniques : PSA, données du TR, résultats de l’IRM, traitements antérieurs (radiothérapie, HIFU, traitement hormonal, inhibiteurs de la 5α-réductase), résultats des biopsies ou de la RTUP, présence d’artéfacts chirurgicaux (incisions capsulaires).Par le pathologistePeser la pièce (sans les vésicules séminales), mesurer dans les 3 dimensions, encrer la pièce, prélever après au moins 48h de fixation.Préciser les modalités d’inclusion :- En cas d’inclusion totale (recommandée), utiliser le protocole de Stanford : isolement et coupes sagittales de l’apex, du col et de la base, le reste de la pièce étant prélevé en coupes transversales de 3 à 5mm d’épaisseur (incluses en quadrants ou en grande cassette).- En cas d’inclusion partielle, utiliser un protocole bien détaillé avec prélèvement en totalité de la partie postérieure, de l’apex et de la base.- En cas de pT0 sur l’évaluation initiale : revoir les biopsies diagnostiques, prélever en totalité en cas d’inclusion partielle, étude immunohistochimique sur les foyers atypiques suspects, recouper les blocs d’inclusion, retourner les blocs, analyse ADN pour exclure une erreur d’identité entre les biopsies et la prostatectomie [3,4].

Par l’urologue  Pièce opératoire adressée soit fixée dans un container contenant du formol à 4 % (10 fois le volume de la pièce), soit immédiatement à l’état frais (pour examen extemporané ou tumorothèque).  Renseignements cliniques : PSA, données du TR, résultats de l’IRM, traitements antérieurs (radiothérapie, HIFU, traitement hormonal, inhibiteurs de la 5α-réductase), résultats des biopsies ou de la RTUP, présence d’artéfacts chirurgicaux (incisions capsulaires).  Par le pathologiste  Peser la pièce (sans les vésicules séminales), mesurer dans les 3 dimensions, encrer la pièce, prélever après au moins 48h de fixation.  Préciser les modalités d’inclusion :  - En cas d’inclusion totale (recommandée), utiliser le protocole de Stanford : isolement et coupes sagittales de l’apex, du col et de la base, le reste de la pièce étant prélevé en coupes transversales de 3 à 5mm d’épaisseur (incluses en quadrants ou en grande cassette).  - En cas d’inclusion partielle, utiliser un protocole bien détaillé avec prélèvement en totalité de la partie postérieure, de l’apex et de la base.  - En cas de pT0 sur l’évaluation initiale : revoir les biopsies diagnostiques, prélever en totalité en cas d’inclusion partielle, étude immunohistochimique sur les foyers atypiques suspects, recouper les blocs d’inclusion, retourner les blocs, analyse ADN pour exclure une erreur d’identité entre les biopsies et la prostatectomie [3,4].

- Poids, taille, modalités d’inclusion, siège du ou des foyers tumoraux.- Évaluation du volume tumoral (sans méthode précisée, le plus simple étant la mesure du grand axe de chaque foyer) [5].- Score de Gleason (pour chaque foyer)1, en précisant le % de chaque grade (et si besoin la notion de contingent tertiaire).- Stade pTNM (2010).- En cas d’extension extraprostatique [6] :• Préciser la (ou les) localisation(s)• Quantifier (sans méthode précisée, le plus simple étant la mesure radiale en mm)- Préciser si :• Infiltration périnerveuse (optionnelle)2 [6]• Invasion vasculaire [6]- Statut des limites d’exérèse3 [7] : si +, préciser :• La (ou les) localisation(s)• Quantifier (grand axe linéaire en mm).1Le score de Gleason sur les prostatectomies s’établit en additionnant les deux grades les plus représentés. En cas de haut grade (4 ou 5) minoritaire par rapport aux deux autres, le mentionner en tant que grade tertiaire, mais ne pas l’inclure dans le calcul du score ; en cas de grade 2 ou 3 très minoritaire (< 5 %), on n’en tient pas compte dans le score [2].2Une infiltration d’un filet nerveux extraprostatique est un pT3.3Il n’y a aucun consensus sur le fait de rapporter les incisions en tissu glandulaire non tumoral, ou de préciser le score de Gleason sur la marge.

- Poids, taille, modalités d’inclusion, siège du ou des foyers tumoraux.  - Évaluation du volume tumoral (sans méthode précisée, le plus simple étant la mesure du grand axe de chaque foyer) [5].  - Score de Gleason (pour chaque foyer)1, en précisant le % de chaque grade (et si besoin la notion de contingent tertiaire).  - Stade pTNM (2010).  - En cas d’extension extraprostatique [6] :  • Préciser la (ou les) localisation(s)  • Quantifier (sans méthode précisée, le plus simple étant la mesure radiale en mm)  - Préciser si :  • Infiltration périnerveuse (optionnelle)2 [6]  • Invasion vasculaire [6]  - Statut des limites d’exérèse3 [7] : si +, préciser :  • La (ou les) localisation(s)  • Quantifier (grand axe linéaire en mm).

^[1]  Le score de Gleason sur les prostatectomies s’établit en additionnant les deux grades les plus représentés. En cas de haut grade (4 ou 5) minoritaire par rapport aux deux autres, le mentionner en tant que grade tertiaire, mais ne pas l’inclure dans le calcul du score ; en cas de grade 2 ou 3 très minoritaire (< 5 %), on n’en tient pas compte dans le score [2].
^[2]  Une infiltration d’un filet nerveux extraprostatique est un pT3.
^[3]  Il n’y a aucun consensus sur le fait de rapporter les incisions en tissu glandulaire non tumoral, ou de préciser le score de Gleason sur la marge.

	Curage lymphonodal

Il est recommandé aux pathologistes d’inclure en totalité soit l’ensemble du produit de curage (ganglions et tissu adipeux), soit la totalité des ganglions identifiables macroscopiquement [8].

Préciser le nombre de ganglions prélevés, le nombre de ganglions métastatiques, le diamètre maximal de la métastase la plus volumineuse et la présence d’une effraction capsulaire avec infiltration de la graisse périganglionnaire.

Score de Gleason, pourcentage de copeaux envahis Stade T1a : tumeur occupant moins de 5 % du tissu réséqué avec un score de Gleason < 7 ou absence de grade 4 ou 5 (si T1a, inclure en totalité les copeaux) Stade T1b : tumeur occupant plus de 5 % du tissu réséqué ou un score de Gleason > 7 ou présence de grade 4 ou 5.

	Imagerie du cancer de la prostate

	Échographie prostatique

L’échographie est peu sensible et peu précise pour la détection du cancer de la prostate. Elle est utilisée avant tout pour l’évaluation du volume prostatique. Elle reste l’examen de référence pour la réalisation des biopsies de la prostate qui peut être sensibilisée par l’injection de microbulles, par l’élastographie et par la fusion d’images avec l’IRM [1].

	TDM

L’examen tomodensitométrique est recommandé pour les patients à risque intermédiaire ou élevé pour la détection d’une extension ganglionnaire. Les critères sémiologiques principaux sont la taille (8mm pour les ganglions obturateurs, 10mm en lombo-aortique) et la forme (arrondie plutôt qu’ovalaire). Le scanner est maintenant supplanté par l’IRM dont les performances sont identiques pour l’extension ganglionnaire, mais reste indiqué en cas de contre-indication à l’IRM (pacemaker) [2].

	IRM prostatique

L’IRM prostatique fonctionnelle doit être multiparamétrique et associe les séquences morphologiques T2 (plan axial et sagittal) aux séquences fonctionnelles de perfusion et de diffusion (1,5 ou 3 Tesla).

En cas de suspicion clinique ou biologique de cancer de la prostate, la réalisation d’une IRM avant des nouvelles biopsies prostatiques permet d’orienter les prélèvements sur les zones considérées comme suspectes (amélioration de la détection des cancers de la prostate dans les zones mal échantillonnées par les biopsies systématisées, détection des lésions antérieures). Ces prélèvements peuvent être effectués par guidage visuel ou avec l’aide de fusion d’image [3,4].

La détection tumorale par IRM avant une première série de biopsies est en cours d’évaluation [3,5].

La cartographie tumorale obtenue peut aider à la planification du traitement avant chirurgie (mode de dissection, préservation ou non des bandelettes), avant radiothérapie (franchissement de la capsule, envahissement des vésicules séminales), avant thérapie focale (contourage des lésions, évaluation précoce et tardive du traitement) ou dans le cas d’une surveillance active (éliminer une lésion agressive, monitoring des patients).

Outre l’identification des zones suspectes de cancer, le compte rendu doit citer et identifier le siège des lésions selon un schéma spécifique et donner le score ESUR (de suspicion tumorale) [6].

	Chimioprévention

La chimioprévention du cancer de la prostate par le sélénium, la vitamine E, l’aspirine, n’est pas recommandée, l’incidence du cancer de la prostate est même plus élevée en cas de prise de vitamine E [1, 2, 3, 4, 5]. L’absence de données suffisantes sur la mortalité spécifique et les effets secondaires du finastéride ou du dutastéride ne permettent pas de recommander cette chimioprévention médicamenteuse [6, 7, 8, 9] (Recommandation de grade A).

	Diagnostic du cancer de la prostate

	Toucher rectal (TR)

Le TR reste recommandé en association avec le dosage du PSA total pour le diagnostic du cancer de la prostate. Un TR suspect (induration) est une indication de biopsies prostatiques quelle que soit la valeur du PSA, sauf chez les patients dont l’espérance de vie est limitée.

	PSA et ses différentes formes

La valeur seuil du PSA total sérique qui fait suspecter un cancer est classiquement de 4ng/ml. Avec cette valeur seuil, la sensibilité du PSA total pour détecter un cancer est d’environ 70 %, et sa spécificité de 90 % [1]. La valeur prédictive positive du PSA total est de 25 à 35 % pour une valeur comprise entre 4 et 10ng/ml et de 50 à 80 % pour un taux supérieur à 10ng/ml [1]. Lorsque le PSA total est compris entre 4 et 10ng/ml, 70 % des cancers diagnostiqués sont localisés.

Le dosage sérique du PSA libre peut être utilisé en deuxième intention chez les hommes qui ont déjà eu une première série de biopsies négatives. La fraction libre du PSA est plus basse en présence de cancer que lors d’une hyperplasie bénigne. La valeur seuil du rapport PSA L/T qui fait suspecter un cancer est le plus souvent de 15 % [1].

Le PSA complexé correspond au PSA non libre. À sensibilité égale, il serait légèrement plus spécifique que le PSA total dans la détection du cancer de la prostate. Il est rarement utilisé en pratique courante car son bénéfice est limité.

Des isoformes moléculaires du PSA libre ont été identifiées, comme le pro-PSA, le PSA intact, la kallikréine humaine de type 2 (hK2) et le BPSA. Le dosage de ces différentes formes de PSA pourrait avoir un intérêt discriminant en association avec le PSA total et libre [2]. Cependant, ces dosages sont coûteux, ne sont disponibles que dans certains centres et restent en cours d’évaluation.

L’index PHI (Prostate Health Index ) intègre différents paramètres (taux de PSA total et libre) et la mesure du pro-PSA qui augmente en cas de cancer de la prostate [2]. Plus l’index PHI est élevé, plus le risque d’avoir un cancer de la prostate augmente. L’index PHI serait également corrélé à l’aggressivité tumorale [3, 4, 5, 6, 7, 8].

La densité du PSA rapporte le taux de PSA total soit au volume prostatique (PSAd), soit au volume de l’hyperplasie bénigne de la prostate (PSAdtz). La densité du PSA améliore la valeur diagnostique du PSA dans la tranche de 2,5 à 10ng/ml.

Il existe 2 méthodes pour évaluer la cinétique du PSA : la vélocité du PSA (PSAV) et le temps de doublement du PSA (PSADT). La PSAV correspond à l’augmentation linéaire du PSA total dans le temps et s’exprime enng/ml/an. Comme le PSA total augmente plus vite en cas de cancer que d’hyperplasie bénigne de la prostate, la PSAV est utilisée comme critère pour la détection d’un cancer. Une valeur seuil de PSAV > 0,75ng/ml/an est souvent proposée, mais sans véritable consensus concernant le nombre de dosages et le délai à respecter entre ces dosages.

Le PSADT correspond à l’augmentation exponentielle du PSA (inverse de la demi-vie du PSA) et s’exprime en mois. Le PSADT est un facteur pronostique important, souvent utilisé chez les patients en cours de surveillance ou présentant une récidive biologique après traitement curatif. Plus le PSADT est court, plus la maladie est considérée comme agressive et à risque de progression. Le calcul du PSADT se fait à partir de nomogrammes, le plus utilisé étant celui du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [9].

PCA3 est un gène non codant exprimé exclusivement par le cancer de la prostate. L’ARNm du PCA3 est dosé dans les urines après massage prostatique. Un score est établi en faisant le rapport de l’ARNm du PCA3 et du PSA urinaire. Un score supérieur à 35 serait prédictif du cancer de la prostate sur les biopsies. Des résultats prometteurs ont été rapportés pour la détection du cancer avec une meilleure sensibilité et spécificité que le PSA [10]. Ce marqueur pourrait avoir un intérêt chez les patients ayant une première série de biopsies négatives : le score PCA3 serait supérieur aux autres marqueurs (PSAT, PSAL/T et PSAV) pour réduire le risque d’une seconde série inutile [11]. Ce bénéfice disparaissait à partir de deux séries de biopsies négatives. Le dosage du PCA3 n’est pas recommandé en pratique courante, car il est coûteux, peu diffusé et son bénéfice clinique reste à définir.

	Biopsies de la prostate

Les biopsies prostatiques sont indiquées chez les hommes en l’absence de polypathologies qui ont une suspicion clinique ou biologique de cancer de la prostate réduisant la probabilité de survie. Chez les hommes dont l’espérance de vie est réduite, l’intérêt de réaliser des biopsies prostatiques doit être discuté au cas par cas, en fonction du rapport bénéfice/risque que l’on attendrait du traitement si un cancer était détecté.

L’information du patient doit être préalable à la réalisation des biopsies. La recherche de facteurs de risque de complications (allergique, hémorragique, infectieux) repose sur l’interrogatoire. Un ECBU est réalisé en cas d’antécédent ou de suspicion d’infection urinaire. Une antibioprophylaxie est recommandée par prise unique de fluoroquinolone de 2^e génération (deux comprimés à 200mg) par voie orale (Niveau de preuve 2). La voie transrectale et le guidage échographique sont recommandés. Une anesthésie locale par bloc périprostatique est recommandée (Niveau de preuve 1). Le taux des complications infectieuses sévères et de rétention aiguë d’urines rapportées après biopsies prostatiques est inférieur à 5 %. La prise en charge des complications infectieuses repose sur une bi-antibiothérapie adaptée, qui doit nécessiter une hospitalisation en cas de signes de gravité.

Le nombre et le site des prélèvements dépendent des données du toucher rectal, du volume prostatique et du caractère initial ou répété des biopsies.

En l’absence d’anomalie clinique (stade T1c) ou à l’imagerie (échographie ou IRM), le schéma à 12 prélèvements est recommandé. Pour chaque lobe, les prélèvements sont réalisés au niveau médio-lobaire et latéral : à la base, au milieu et à l’apex. En cas d’anomalie clinique ou à l’imagerie, des biopsies dirigées complémentaires peuvent être réalisées. Lorsque le toucher rectal et le PSA sont suspects d’un cancer localement avancé, étendu à l’ensemble de la glande (stade clinique ≥ T3b) et de maladie très évolutive, le nombre de biopsies peut être réduit et un seul prélèvement dans chaque lobe est suffisant (Accord professionnel = Niveau de preuve 4).

En cas d’atypie (ASAP : atypical small acinar proliferation ) ou de doute diagnostique sur une première série de biopsies, une deuxième série est recommandée dans les 3 à 6 mois [1] (Niveau de preuve 2). Dans cette situation, le taux de détection du cancer par la deuxième série de biopsies est d’environ 40 %.

En cas de lésions isolées de PIN (prostatic intra epithelial neoplasia ) de haut grade, une deuxième série de biopsies n’est pas recommandée (Niveau de preuve 2), sauf si la première série n’a pas été réalisée selon un schéma à 12 biopsies, s’il existe une augmentation persistante du PSA ou si une anomalie apparaît au toucher rectal [1]. Le délai entre les séries de biopsies et le schéma de la deuxième série ne sont pas définis. En l’absence d’évaluation par IRM à la recherche d’un cancer antérieur, la deuxième série doit inclure 4 à 6 biopsies additionnelles, au niveau de l’apex antérieur et de la zone de transition [1] en plus du schéma standard des 12 biopsies (Niveau de preuve 3).

En cas d’anomalie échographique, des biopsies dirigées additionnelles sont recommandées, sauf si la zone suspecte a déjà été prélevée par une des biopsies systématisées (Niveau de preuve 2). La réalisation d’une IRM de la prostate pour orienter la réalisation des biopsies est en cours d’étude. Certaines données préliminaires suggèrent que l’IRM pourrait augmenter la détection du cancer, tout en réduisant le nombre de prélèvements nécessaires [12,13].

	Détection précoce du cancer de la prostate

Le dépistage du cancer de la prostate a fait l’objet d’une nouvelle discussion en 2012, à la suite des résultats réactualisés et contradictoires des 2 grandes études randomisées PLCO et ERSPC [14,15] et à la recommandation de l’U.S . Preventive Services Task Force (USPSTF) qui préconisait de ne plus recourir au dosage du PSA, en raison du risque de surdiagnostic et surtout de surtraitement [16]. En France, l’HAS a confirmé en 2010 qu’il n’y avait pas de justification à la mise en place d’un programme de dépistage systématique du cancer de la prostate par dosage du PSA qui reste actuellement non recommandé. En 2012, l’HAS a souligné l’absence d’intérêt démontré de la mise en œuvre d’un dépistage systématique organisé par dosage du PSA dans une population d’hommes considérés à haut risque, comme elle l’avait déjà signifiée pour la population générale [17]. Mais l’HAS insiste sur l’importance de l’information à apporter aux hommes envisageant la réalisation d’un dépistage individuel du cancer de la prostate et rappelle l’existence d’un guide d’information publié par l’ANAES en 2004, dont la mise à jour fait actuellement l’objet d’un travail sous la coordination de l’INCa.

L’AFU recommande une détection précoce individualisée du cancer de la prostate avec une information éclairée sur les modalités, les enjeux et les risques éventuels liés aux différentes stratégies de prise en charge avec pour objectif essentiel de ne pas méconnaître un cancer agressif. Cette position permet de limiter la détection du cancer de la prostate et la pratique des biopsies prostatiques aux hommes à risque de développer une maladie agressive au cours de leur vie [18]. La détection est fondée sur le toucher rectal et le dosage du PSA total chez les hommes sans polypathologie à partir de 50 ans. Selon l’ERSPC, un bénéfice en termes de survie spécifique de 21 % est démontré à 11 ans chez les hommes de 55 à 69 ans avec une diminution de 41 % du risque de métastases dans le groupe dépisté au prix d’un risque de surtraitement (Niveau de preuve 1b) [15,19].

Le contrôle de la valeur du PSA autour de 50 ans reste un élément prédictif du risque de survenue d’un cancer de la prostate au cours de la vie. Les modalités de suivi et l’intervalle entre les dosages sont en fonction de la valeur initiale du PSA et de la cinétique d’évolution (Tableau 1) [1].

Pour l’AFU, la détection précoce reste recommandée à partir de 45 ans chez les hommes à haut risque de cancer de la prostate : origine afro-antillaise ou antécédent familial de CaP (au moins 2 cas collatéraux ou de survenue avant 55 ans). La détection n’est pas recommandée chez les hommes d’un âge avancé ou de polypathologies sévères [1,18].

L’Association européenne d’urologie (EAU) propose dans ses dernières recommandations [20] :

En utilisant cette approche, il serait possible de réduire les inconvénients du dépistage en ciblant une population plus restreinte d’hommes à haut risque d’avoir un cancer de la prostate. Si des intervalles de dosage plus courts sont préférables pour éviter de passer à côté d’un cancer agressif, des intervalles plus longs pourraient être préférables pour réduire le risque de surdiagnostic et les coûts du dépistage.

	Facteurs pronostiques

	Cliniques

Les données du TR, surtout pour les tumeurs localement avancées (cT3) (surtout si associées à l’obésité), sont associées à un risque évolutif majoré après traitement local (Niveau de preuve 3) [1].

	Biologiques

La valeur du PSA initial et la cinétique du PSA (vélocité et temps de doublement) sont des facteurs indépendants de l’évolution de la maladie. Une hypotestostéronémie est également un facteur indépendant prédictif de récidive (Niveau de preuve 3). Le dosage de la testostéronémie n’est pas recommandé en routine en dehors de situations thérapeutiques particulières (manipulations hormonales en phase métastatique) et pour vérifier la bonne adhésion au traitement hormonal. Le nadir du PSA < 0,5ng/ml après radiothérapie ou curiethérapie indépendamment d’une hormonothérapie associée est un facteur de bon pronostic [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

S’agissant des autres marqueurs biologiques, en particulier urinaires, plusieurs études ont rapporté des résultats encourageants sur le plan pronostique avec le gène PCA3 et le gène de fusion TMPRSS2-ERG. Cependant, aucun de ces marqueurs n’a fait la preuve de son intérêt en pratique courante [9].

	Anatomopathologiques

La présence et le pourcentage de grade 4 ou 5 sont des facteurs prédictifs majeurs de la récidive biologique (Niveau de preuve 3). L’utilisation du score de Gleason modifié depuis 2005 a considérablement amélioré sa valeur prédictive [10]. Le pourcentage de biopsies positives ainsi que la langueur de cancer ont également un intérêt pronostique [11]. Si la mise en évidence d’embols tumoraux intravasculaires est un signe péjoratif, il n’y a pas de consensus sur la valeur pronostique indépendante de l’invasion tumorale périnerveuse [12].

L’analyse de la pièce de prostatectomie totale et des ganglions fournit des éléments pronostiques pour la gestion du risque de récidive et la proposition d’éventuels traitements complémentaires : score de Gleason « chirurgical », stade pTNM et statut des limites d’exérèse. À noter qu’en cas de limite d’exérèse positive, le risque de récidive est fonction de sa taille linéaire (longueur) [13].

	IRM

	Modalités thérapeutiques

	Surveillance du cancer de la prostate

Il s’agit d’instaurer un traitement à visée palliative chez les patients surveillés et devenant symptomatiques et multimétastatiques. Elle concerne les hommes avec un cancer initialement localisé mais ayant une espérance de vie limitée en raison des polypathologies associées. Le risque de décès spécifique est lié au grade de la tumeur [1].

Le principe consiste à sélectionner les patients avec un cancer de la prostate cliniquement localisé à (très) faible risque de progression chez des patients demandeurs sans polypathologie associée.

Contrairement à l’abstention-surveillance, la surveillance active est une option thérapeutique curative qui déplace l’éventuel moment du traitement tout en restant dans la fenêtre de curabilité de la maladie [2]. La validité de cette approche a été confirmée par plusieurs séries prospectives, certaines ayant maintenant un long suivi (Niveau de preuve 2). Les critères de sélection varient d’une étude à l’autre (Tableau 2).

L’essai PIVOT (367 patients surveillés vs 364 prostatectomies totales [PT], suivi médian : 10 ans) n’a pas mis en évidence de différence de survie spécifique ou globale entre surveillance simple et PT (50 % des patients étaient classés « faible risque »). La PT était associée à un bénéfice en survie globale uniquement pour la population dont le PSA était > 10ng/ml (p =0,04) et à une tendance à l’amélioration de la survie pour les groupes à risque intermédiaire et à haut risque (p = 0,07) [3]. L’essai suédois SPCG-4 (348 patients surveillés vs 347 PT, suivi médian : 12,8 ans), a montré un bénéfice en survie sans métastase et en survie globale chez les patients de moins de 65 ans traités par PT [4]. Cependant, il s’agissait d’une population essentiellement composée de tumeurs à risque intermédiaire ou élevé, non relevables d’une surveillance active avec les critères actuels.

L’IRM est en cours d’évaluation pour affiner les critères d’inclusion tout comme le PCA3 (PRIAS).

Les modalités de la surveillance active sont également variables d’une série à l’autre mais comportent un contrôle du PSA tous les 3 à 6 mois pour calculer le temps de doublement et un TR tous les 6 à 12 mois ; le contrôle histologique par nouvelles biopsies entre 3 et 18 mois après la biopsie initiale est fondamental pour réduire la probabilité de sousévaluation initiale. La nécessité de renouveler les biopsies de contrôle est discutée, surtout en cas d’IRM estimée normale. L’aggravation d’un des critères de surveillance doit faire envisager un traitement actif (Tableau 3).

	Prostatectomie totale

La prostatectomie totale est un des traitements de référence du cancer de la prostate localisé chez les patients dont l’espérance de vie, estimée par l’âge et les polypathologies associées, est supérieure ou égale à 10 ans. Après 70 ans, la morbidité compétitive augmente et rend le bénéfice de la chirurgie plus discutable par rapport aux autres alternatives thérapeutiques. Classiquement réservée aux tumeurs intra-capsulaires, la prostatectomie totale peut également s’envisager pour des tumeurs avec une extension extra-capsulaire limitée (T3a clinique, biopsique ou IRM), en particulier chez des patients jeunes, combinée à d’autres modalités thérapeutiques.

Différentes voies d’abord sont possibles : voie ouverte rétropubienne ou périnéale, laparoscopique transpéritonéale ou extrapéritonéale, robot-assistée ou non. Aucune de ces voies d’abord n’a montré de supériorité par rapport aux autres, que ce soit sur le plan carcinologique ou fonctionnel [13] (Niveau de preuve 2).

La préservation des bandelettes vasculo-nerveuses peut être uni-ou bilatérale. Elle n’est pas recommandée en cas de suspicion d’atteinte extra-capsulaire. Même si la dissection intra-fasciale semble mieux préserver la fonction érectile que les dissections inter-ou extra-fasciale, elle reste controversée en raison de son impact potentiel sur le taux des marges chirurgicales positives (Niveau de preuve 2) [14]. La préservation vasculo-nerveuse est un facteur indépendant de récupération des érections (Niveau de preuve 2) [15]. Les taux d’érections sont meilleurs après préservation bilatérale qu’après préservation unilatérale (60 vs 40 %) (Niveau de preuve 2) [16]. L’impact de la préservation vasculo-nerveuse sur le risque de marges chirurgicales positives reste controversé [17].

Le curage lymphonodal du cancer de la prostate associe l’exérèse des ganglions ilio-obturateurs, iliaques internes et iliaques externes bilatéraux jusqu’à la bifurcation iliaque.

Un tel curage lymphonodal améliore le statut ganglionnaire des patients pour les patients à risque intermédiaire et élevé, mais n’augmente pas le taux de positivité ganglionnaire pour les tumeurs à faible risque [17]. Il augmente le taux de complications, jusqu’à 50 % selon les séries. L’examen extemporané n’est plus recommandé.

L’impact du curage lymphonodal sur les résultats carcinologiques reste discuté [17].

En cas de risque intermédiaire ou élevé, un curage lymphonodal est recommandé, si le choix d’une prostatectomie totale a été retenu.

En cas de faible risque, le curage lymphonodal est optionnel (Recommandation de grade B).

Aucun bénéfice en survie spécifique ou globale n’a été observé en faveur d’une hormonothérapie néoadjuvante à la prostatectomie totale [18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27].

Il n’y a pas de bénéfice à effectuer un traitement hormonal néo adjuvant à la prostatectomie totale quel que soit le groupe pronostique (Recommandation de grade B).

Les études prospectives randomisées du SWOG 8794 [28], de l’EORTC 22911 [29] et de l’ARO 96-02-AP 09/95 [30] ont évalué l’intérêt de la radiothérapie adjuvante à la prostatectomie totale et ont conclu à l’efficacité de cette radiothérapie pour les tumeurs pT3 ou pTxR1 sur la survie sans progression biologique avec un gain d’environ 20 %. Seul le SWOG 8794 a montré pour les tumeurs pT3N0M0 une amélioration à 15 ans de la survie sans métastase (46 vs 38 %) et de la survie globale (47 vs 37 %) [31].

La radiothérapie adjuvante est bien tolérée et s’accompagne d’une toxicité urinaire de grade 3–4 dans moins de 3,5 % des cas (Niveau de preuve 1), d’autant plus que le retour à la continence est acquis (Accord d’expert).

La place de la radiothérapie adjuvante immédiate par rapport à la radiothérapie différée à la récidive biologique reste à préciser. Le protocole GETUG-AFU 17, en cours, permettra d’apporter des informations pour les tumeurs pT3R1.

En cas de patient pN1, la radiothérapie adjuvante reste discutée [32].

Une atteinte extra-capsulaire (pT3), surtout si elle s’accompagne de marges positives, est associée à un risque de récidive plus élevé : une radiothérapie adjuvante à la prostatectomie totale peut être proposée (Recommandation de grade A).

Une seule étude historique a mis en évidence une amélioration statistiquement significative des survies globale et spécifique par hormonothérapie adjuvante chez les patients ayant un envahissement ganglionnaire (Niveau de preuve 2) [33,34]. Une analyse rétrospective récente (portant sur la base SEER) n’a pas confirmé le bénéfice en survie globale d’une hormonothérapie adjuvante [35].

Le bénéfice d’une hormonothérapie adjuvante par agoniste de la LHRH après prostatectomie totale pour cancer de la prostate à haut risque est en cours d’évaluation par l’essai AFU-GETUG 20.

Une hormonothérapie adjuvante (par agoniste ou antagoniste de la LHRH), immédiate ou différée doit être discutée pour les patients pN1 (Recommandation de grade B) et n’est pas indiquée après prostatectomie totale dans les autres situations en dehors d’un essai thérapeutique.

	Radiothérapie

La radiothérapie doit utiliser une technique conformationnelle tridimensionnelle, si possible en modulation d’intensité (RCMI). L’augmentation de dose au-delà de 80Gy ou la radiothérapie hypofractionnée ne sont possibles qu’avec une RCMI. La radiothérapie guidée par l’image est conseillée en cas d’augmentation de dose au-dessus de 76–78Gy.

La RCMI permet de réduire la toxicité tardive par rapport à la radiothérapie conventionnelle à dose équivalente et d’augmenter la dose délivrée à la tumeur sans augmenter significativement la toxicité (Niveau de preuve 2) [36]. Les modalités de la radiothérapie sont fixées par le guide des procédures, le référentiel de délinéation Siriade (2010) et le référentiel des doses aux organes critiques (2010), documents régulièrement actualisés par la SFRO. L’assurance qualité joue un rôle majeur et doit impliquer l’investissement de tous les professionnels.

L’augmentation de dose (74–80Gy) réalisée par photons, protons ou curiethérapie a été comparée à une dose conventionnelle (65–70Gy) délivrée selon un fractionnement conventionnel (1,8–2Gy/fraction) [37] dans le cadre d’une irradiation exclusive ou associée à une hormonothérapie courte. Une amélioration significative du contrôle biochimique et de la survie sans récidive clinique est rapportée ainsi que pour la survie spécifique, mais sans amélioration de la survie globale (Niveau de preuve 2) [38].

Le volume initial comprend la prostate dans son ensemble. L’irradiation des aires ganglionnaires a montré des résultats discordants avec un bénéfice non démontré (Niveau de preuve 2) [39,40]. Les essais randomisés démontrant l’intérêt de l’irradiation dans les tumeurs à haut risque ou localement avancées ont tous inclus une irradiation ganglionnaire. La RCMI permet d’irradier de plus grands volumes pelviens avec absence de majoration de la toxicité majorée [41].

Une irradiation pelvienne antérieure, une maladie inflammatoire rectale active constituent des contre-indications à la radiothérapie externe. L’existence de symptômes obstructifs urinaires sévères augmente le risque de rétention vésicale pendant la radiothérapie et de complications ultérieures.

Après résection trans-urétrale de la prostate, la radiothérapie doit être différée de 6 à 8 semaines pour réduire le risque de complication urinaire et notamment de sténose urétrale.

La présence de prothèse de hanche (en particulier bilatérale) ne constitue pas une contre-indication à la radiothérapie mais nécessite des techniques et une dosimétrie adaptées.

La dose minimale efficace est de 60–66Gy (conférence de consensus ASTRO 1997). Le volume irradié inclut habituellement la loge de prostatectomie ; l’irradiation des relais ganglionnaires peut être discutée selon les caractéristiques tumorales initiales et l’étendue du curage lymphonodal réalisé.

Les complications les plus fréquentes sont urinaires et digestives, mais leur incidence reste limitée si la dose totale prescrite est de 66Gy et si l’irradiation n’est débutée que lorsque la continence est stabilisée (après 3 mois). Cinq à 10 % de complications de grade 3 sont rapportées. L’extension du volume d’irradiation majore probablement le risque d’effets secondaires tardifs, notamment digestifs. La RCMI améliore les résultats dosimétriques et cliniques digestifs et urinaires [42].

La radiothérapie externe a une place de choix en situation palliative, en particulier en présence de métastases osseuses symptomatiques. Il n’a pas été retrouvé de différence en termes d’efficacité antalgique entre une radiothérapie monofractionnée (8Gy en 1 fraction) et une radiothérapie multifractionnée (30Gy en 10 fractions), mais significativement plus de retraitement dans le bras monofractionné. L’irradiation monofractionnée doit être privilégié.

Une hormonothérapie courte (6 mois) associée à une irradiation prostatique de 70Gy améliore la survie des patients du groupe intermédiaire par rapport à une radiothérapie exclusive à dose conventionnelle de 70Gy (Niveau de preuve 2) [43].

L’association d’une hormonothérapie à une radiothérapie est le traitement radiothérapique de référence des tumeurs localement avancées ou à haut risque en l’absence de polypathologies associées [44]. L’hormonothérapie adjuvante augmente la survie spécifique, la survie sans métastase et sans progression, ainsi que le contrôle local ; le gain pour la survie globale est de 10 à 15 % pour des traitements hormonaux supérieurs à 2 ans (Niveau de preuve 2) [45]. La durée de la suppression androgénique doit être mise en balance avec les effets secondaires en tenant compte des morbidités compétitives et de la probabilité de survie du patient.

L’hormono-radiothérapie améliore la survie sans progression clinique et biologique et la survie globale des cancers localement avancés par rapport à une hormonothérapie seule [46, 47, 48].

La curiethérapie interstitielle de prostate consiste en l’implantation permanente de grains le plus souvent d’iode 125. La curiethérapie interstitielle à haut débit de dose par iridium 192 ne peut pas encore faire l’objet de recommandations en France.

La curiethérapie est une option thérapeutique pour les tumeurs de la prostate à faible risque ou à certaines du groupe intermédiaire.

Les indications strictes correspondent au groupe à faible risque de D’Amico (Recommandation de grade B) (Tableau 4). Un seul facteur divergeant peut être accepté : soit un 10 < PSA < 15ng/ml, soit la présence de grade 4 minoritaire en faible pourcentage et sous couvert d’une IRM prostatique ne montrant pas d’extension extraprostatique. Une meilleure sélection conduit à tenir compte du nombre de biopsies positives, du pourcentage de biopsies positives (< 50 % et pour certains < 33 %) et de l’imagerie par IRM qui permet de confirmer le stade et l’éligibilité (volume prostatique) [49, 50, 51, 52, 53, 54].

Les contre-indications à la technique sont : un volume prostatique > 50–60ml, l’existence d’un lobe médian, un antécédent de résection endoscopique de prostate, des troubles mictionnels préexistants. La qualité de la dosimétrie (dose reçue par la prostate) apparaît comme un facteur pronostique important [54]. Pour les patients à risque intermédiaire (Gleason 7 ou PSA > 10–15 ou T2b-T2c), en association avec une radiothérapie externe, l’augmentation de dose peut être réalisée soit par implants permanents d’iode 125, soit par curiethérapie à haut débit de dose (Niveau de preuve 4) [55, 56, 57]. Le jeune âge ne doit pas être une contre-indication à la curiethérapie, les résultats chez les patients de moins de 60 ans étant équivalents à ceux des patients plus âgés mais les résultats à très long terme chez ces patients ne sont pas connus [53]. L’hormonothérapie néoadjuvante n’est pas recommandée [54].

	HIFU (Ultrasons focalisés à haute intensité)

Le phénomène de cavitation des ultrasons génère une nécrose tissulaire. Le traitement est appliqué par voie transrectale sous contrôle échographique, sous anesthésie générale ou rachi-anesthésie. La réalisation d’une RTUP diminue le risque de rétention urinaire postopératoire [58].

D’après la charte AFU, le traitement par HIFU peut être proposé à des patients âgés préférentiellement de plus de 70 ans, dont l’espérance de vie est au moins de 7 ans (ou à des patients plus jeunes lorsque existe une morbidité compétitive) présentant une tumeur T1-T2N0M0, un score de Gleason ≤ 7 (3+4), une valeur de PSA < 15ng/ml, un volume prostatique < 50ml, un volume tumoral limité (moins de quatre zones prostatiques atteintes sur 6) [17].

Ce traitement fait l’objet d’un essai intitulé « Évaluation des Ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) dans le traitement à visée curative du cancer localisé de la prostate à risque faible ou intermédiaire et dans le traitement des récidives après radiothérapie dans le cadre du forfait innovation (ART.L-165 de la loi HPST) ». Il s’agit d’une étude ouverte, prospective, comparative, multicentrique, non randomisée, dont le promoteur est l’AFU.

L’objectif principal concernant les patients traités en première intention est de comparer la survie sans récidive (c’est-à-dire le taux de traitement de rattrapage par radiothérapie et/ou hormonothérapie) des patients traités par HIFU et par prostatectomie totale.

La mise en œuvre d’un traitement de rattrapage (radiothérapie et/ou hormonothérapie) est décidée en RCP selon plusieurs critères non exclusifs :

Les résultats des études précédentes, fondées sur la valeur du PSA ou les résultats des biopsies post-traitement ont montré une survie sans récidive biologique estimée entre 66 et 77 % à 5 ans, un pourcentage de biopsies négatives post-traitement variant de 65 à 94 % [59]. En cas de tumeur à risque faible, intermédiaire et élevé, la survie sans récidive biologique à 7 ans est respectivement de 75, 63 et 62 % [60] (Niveau de preuve 4). Les résultats fonctionnels montrent 5 % d’incontinence sévère, 17 % d’obstruction urétrale ou prostatique, 0–3 % de fistule rectale [59,61].

	Cryothérapie

La cryothérapie est une technique alternative aux traitements de référence du cancer localisé de la prostate, en cours d’évaluation. Elle s’effectue sous anesthésie générale, sous contrôle échographique.

Elle s’applique aux tumeurs à risque faible et intermédiaire pour une glande de volume < 40ml. Les suivis sont variables avec des critères de survie sans progression fondés sur la valeur du PSA post-cryothérapie ou le résultat des biopsies post-traitement. La survie sans récidive biologique (Phoenix) est respectivement pour les groupes à risque faible, intermédiaire et élevé, de 83, 79, 67 % à 5 ans et de 80 %, 74 et 45 % à 10 ans. Le taux de biopsies positives varie de 2 à 25 % (Niveau de preuve 4) [60]. Les complications de la cryothérapie sont la dysfonction érectile (50–90 %), l’incontinence (1–8 %), les obstructions du col vésical (5–15 %), les fistules recto-urétrales (0–3 %) et les douleurs périnéales (0–50 %) [62].

	Hormonothérapie

Ce chapitre a été traité dans le texte des recommandations en onco-urologie 2010 [17].

Le blocage androgénique complet (BAC) associe l’inhibition de la sécrétion testiculaire de testostérone et l’inhibition des effets biologiques des androgènes rémanents avec un anti-androgène. Le bénéfice en termes de survie du BAC est modeste (moins de 5 %) par rapport à un blocage androgénique en monothérapie et le BAC n’est plus recommandé. Ce bénéfice apparaît après 5 ans de traitement exclusivement avec un anti-androgène non stéroïdien chez les patients avec un cancer peu différencié [63].

Une HTi ne peut s’envisager qu’après évaluation de la réponse du PSA (< 4ng/ml) à une phase d’induction par blocage androgénique complet (Niveau de preuve 2b). La durée de cette phase d’induction, les seuils de réponse biologique et de reprise de l’HT sont variables selon les situations cliniques (Tableau 5). L’HTi est probablement non inférieure à l’HTc pour la survie globale, notamment pour les patients en récidive biologique après radiothérapie, mais les résultats sont discordants pour les patients métastatiques (effectifs des études sous-dimensionnés, hétérogénéité des populations étudiées, les critères très variables de reprise de l’HT, indications d’HT parfois peu validées (T3-4N0, récidive biologique isolée) (Niveau de preuve 1b).

L’HTi est supposée améliorer la qualité de vie. La FinnProstate Study VII comportait une étude spécifique de la qualité de vie, évaluée par des questionnaires validés calés sur les cycles thérapeutiques [66]. L’HTi était plus favorable que l’HTc pour la limitation des activités, les capacités physiques et la sexualité. En revanche, l’HTi n’améliorait aucun effet secondaire de la castration ; les troubles de l’érection (15,7 contre 7,9 %) et la survenue d’une dépression (2,2 contre 0 %) étaient même significativement plus fréquents dans le groupe traité par HTi. Crook et al. (HTi pour récidive après radiothérapie), avec une évaluation à date fixe, ont trouvé un bénéfice à l’HTi pour les bouffées de chaleur, les signes urinaires et la libido (mais seuls 29 % des patients retrouvaient des érections) [64]. De façon semblable, Mottet et al. (HTi pour cancer métastatique) ont trouvé, avec une évaluation à date fixe, une amélioration par HTi des bouffées de chaleur et des céphalées [67].

Aucune étude n’a corrélé la qualité de vie à la récupération de la testostéronémie et l’évaluation des critères de qualité de vie a été faite, en dehors d’une exception, à intervalles prédéterminés, sans coïncidence avec les cycles thérapeutiques.

Une HTi ne peut s’envisager qu’après évaluation de la réponse du PSA (< 4ng/ml) à une phase d’induction par blocage androgénique complet de 6 mois (Recommandation de grade B).

L’HTi est probablement non inférieure à l’HTc sur la survie globale, au moins concernant les patients en récidive biologique après radiothérapie, mais n’est pas recommandée pour les patients métastatiques (Recommandation de grade A).

L’HTi est plus favorable que l’HTc pour la survenue de bouffées de chaleur, des troubles de la libido, probablement sur le bien-être, ainsi que sur la qualité de vie globale des patients, mais il n’y a aucun argument en faveur d’une diminution des complications à moyen terme (osseuses et métaboliques) de la castration par l’HTi (Recommandation de grade A).

Les effets secondaires de l’hormonothérapie (bouffées de chaleur, troubles de l’érection et de la libido, altérations cognitives et troubles de l’humeur, anémie) doivent être recherchés, prévenus et traités [17]. L’ensemble des modifications anthropométriques et métaboliques consécutives à l’hormonothérapie sont considérées comme un « pseudo-syndrome métabolique » [69]. Les éléments de ce syndrome, observés très précocement (dès 3 mois), sont une prise de poids (augmentation de la masse grasse et diminution de la masse maigre) et une résistance à l’insuline (jusqu’au diabète noninsulino-dépendant). Le débat sur la réalité et la significativité du risque cardiovasculaire induit par ces modifications n’est pas clos. Aucune remise en cause du bénéfice carcinologique de l’hormonothérapie n’est actuellement justifiée [69]. En revanche, un dépistage et une prévention de ces modifications sont indispensables, principalement au moyen de mesures hygiéno-diététiques (Tableau 6 et Tableau 7). L’impact direct de l’hormonothérapie sur le statut cardiovasculaire fait l’objet d’études et d’analyses par des spécialistes, notamment en cardiologie ; les antécédents cardiovasculaires (HTA, insuffisance coronarienne et cardiaque) sont des facteurs de risque d’aggravation en cas d’hormonothérapie au long cours.

La perte du capital osseux est la complication la plus sévère associée à l’hormonothérapie. Elle est sévère, précoce, maximale dès la première année et elle augmente avec la durée de la castration. L’hormonothérapie augmente le risque de fracture de 6,8 % en valeur absolue chez les patients survivant plus de 5 ans [17]. Tous les malades castrés recevront une deuxième ligne thérapeutique qui est toujours combinée à un corticoïde qui potentialisera le préjudice osseux. Les fractures de la hanche sont d’une sévérité particulière chez l’homme, associées à une mortalité spécifique (jusqu’à 37,5 % à 1 an), et représentent un point d’inflexion sur la courbe de survie d’un patient atteint de cancer de la prostate (perte estimée jusqu’à 39 mois) [70]. L’évaluation du risque d’ostéopénie est impérative avant d’initier une HT, en utilisant un score établi par l’OMS, le score FRAX^®, accessible via Internet en français (Tableau 8). La réalisation d’une ostéodensitométrie lue à la hanche est conseillée chez les patients de plus de 75 ans et chez ceux présentant un facteur de risque au score FRAX^® [71]. Il est indispensable de dépister un déficit en vitamine D, qui doit conduire à une recharge puis une supplémentation d’entretien. Les patients doivent être incités à stopper le tabac et à modérer leur consommation d’alcool, à pratiquer la marche et, spécifiquement, à effectuer des exercices contre
Recommandations sur la suppression androgénique pour le traitement du cancer de la prostate.StadeRecommandations de la suppression androgéniqueGradeT1aN’est pas une optionBT1 b-T2bTrès discutée pour pallier les symptômes de patients ne relevant pas d’un traitement curatif, mais ayant un cancer peu différenciéCLes anti-androgènes ne sont pas une optionAT3–T4Option pour les patients jeunes (< 70 ans), symptomatiques, avec forte masse tumorale, PSA élevé (20–50ng/ml), temps de doublement du PSA < 1 anAN+ M0Standard, mais initiation précoce ou différée, continue ou intermittente, discutée au cas par casAM+Standard, mais initiation précoce ou différée, continue ou intermittente, discutée au cas par casA

L’acétate d’abiratérone et l’enzalutamide ont été enregistrés dans les cancers métastatiques résistants à la castration à la suite des résultats des études de phase III en pré- et post-docétaxel (COU-AA 301 et 302) [73,74] pour le premier, en post-docétaxel pour le second (AFFIRM) [75]. Les résultats de l’étude PREVAIL évaluant l’enzalutamide en pré-docétaxel sont attendus en 2014.

L’acétate d’abiratérone est prescrit à la dose de 1 000mg/j en une prise unique à distance du repas, un traitement par prednisone (10mg/j) doit être systématiquement associé afin de prévenir les risques d’hyperminéralocorticisme. Les principaux effets secondaires sont l’hypertension artérielle, les œdèmes des membres inférieurs, l’hypokaliémie, les perturbations du bilan hépatique (rares), les autres étant lié à la corticothérapie (diabète, etc.). Il justifie une surveillance clinique et biologique rapprochée.

L’enzalutamide est prescrit à la dose de 160mg/j en une prise. Il peut être responsable d’asthénie et rarement de convulsions (0,6 %). Les antécédents épileptiques constituent une contre-indication.

	Chimiothérapie

La chimiothérapie a une place reconnue dans les cancers de la prostate résistants à la castration (CPRC) : la mitoxantrone et le docétaxel ont fait la preuve de leur efficacité [76, 77, 78, 79] (Niveau de preuve 1). Le docétaxel à la dose de 75mg/m² toutes les 3 semaines associé à 10mg/j de prednisone entraîne une amélioration de la survie comparable avec moins de complications thromboemboliques que la combinaison avec le phosphate d’estramustine, et est devenu le standard de traitement des formes résistantes à la castration (Recommandation de grade A). L’addition d’estramustine à un inhibiteur de micro-tubules améliore l’intervalle de temps jusqu’à progression et la survie au prix d’une augmentation du risque thromboembolique (jusqu’à 7 %) justifiant une prévention par coumadine [80].

Avant de proposer une chimiothérapie dans un CPRC métastatique, il est recommandé de disposer d’au moins 2 augmentations successives du PSA au-dessus de la référence antérieure et que la valeur du PSA dépasse 5ng/ml (Recommandation de grade B).

Le moment idéal pour initier une chimiothérapie reste controversé. Si son indication n’est pas discutable dans les formes métastatiques symptomatiques, il n’existe pas de preuve pour justifier de la débuter précocement chez les patients asymptomatiques (Recommandation de grade C).

Un schéma tous les 15 jours peut être envisagé chez des patients incapables de recevoir un schéma optimal du fait de leur âge avancé, de leur état général ou de pathologies associées [81]. Une évaluation gériatrique est recommandée chez les patients âgés, présentant des comorbidités, en fonction du score G8.

Chez les patients asymptomatiques, le début du traitement doit être discuté individuellement.

Plusieurs facteurs de mauvais pronostic ont été individualisés et regroupés dans des nomogrammes pronostiques.

Il n’y a pas d’indication à une chimiothérapie chez les patients non métastatiques en échappement hormonal en dehors d’essais thérapeutiques.

Le cabazitaxel, nouveau taxane semi-synthétique, est le standard de chimiothérapie de deuxième ligne. Il a montré versus mitoxantrone une amélioration de la survie globale [82].

Une reprise du docétaxel représente une option thérapeutique chez les patients ayant présenté une bonne réponse initiale et présentant un intervalle libre de plusieurs mois. Elle permet d’obtenir une réponse biologique chez plus de la moitié des patients pour une durée médiane de réponse d’environ 6 mois [83,84].

Chimiothérapie cytotoxique dans le cancer de la prostate résistant à la castration

1.	La prise en charge de ces patients s’inscrit dans une approche multidisciplinaire.
2.	Cette chimiothérapie est limitée aux tumeurs métastatiques en échappement biologique (après vérification de l’absence d’un syndrome de retrait des anti-androgènes et un contrôle de la testostéronémie < 0,5ng/ml).
3.	Deux augmentations consécutives du PSA au-dessus de la valeur précédente sont nécessaires (Recommandation de grade B).
4.	Avant traitement, les valeurs du PSA doivent être supérieures à 5ng/ml (Recommandation de grade B).
5.	Les bénéfices potentiels de la chimiothérapie cytotoxique et les effets secondaires attendus doivent être discutés individuellement (Recommandation de grade C).
6.	Le docétaxel à la dose de 75mg/m2 tous les 21 jours (± estramustine) représente le traitement standard (bénéfice en survie globale) (Recommandation de grade A).
7.	Chez les patients avec des métastases osseuses symptomatiques, le docétaxel ou la mitoxantrone sont les chimiothérapies utilisables (Recommandation de grade A).
8.	Chez les patients non métastatiques, la chimiothérapie n’est pas indiquée en dehors d’un essai thérapeutique.

Les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse liée à l’activité ostéoclastique et ont un effet clinique sur les complications squelettiques et les douleurs. La tolérance est habituellement bonne, en dehors du risque d’ostéonécrose de la mâchoire qui est rare (favorisée par les avulsions dentaires, la corticothérapie, la durée d’exposition). La prévention repose sur un bilan et une prise en charge dentaire préalable (Recommandation de grade A).

L’acide zolédronique (injection IV lente toutes les 3 à 4 semaines) a démontré son efficacité dans le CPRC. Il existe une toxicité rénale liée au terrain, à la déshydratation, à la durée de perfusion. La dose doit être adaptée à l’âge et à la clairance de la créatinine (à surveiller).

L’ostéopénie induite par la suppression androgénique pourrait conduire à la prescription de bisphosphonates (essais thérapeutiques en cours).

Le denosumab (anticorps anti-RANKL) a montré une efficacité supérieure au zolédronate en termes de prévention des événements osseux dans les CPRC avec métastases osseuses [85]. Il est injecté par voie sous-cutanée, n’a pas de toxicité rénale, ne donne pas de réaction pseudogrippale. Le risque d’ostéonécrose de mâchoire est comparable à celui de l’acide zolédronique. Il peut entraîner des hypocalcémies.

Le denosumab et l’acide zolédronique nécessitent un bilan dentaire initial (risque d’ostéonécrose de la mandibule). Ce risque est d’environ 1 % pour des traitements de 2 ans (durée recommandée), le risque augmente à plus de 4 % pour une durée de traitement de 40 mois dans l’étude de prévention de métastases osseuses.

Traitement palliatif des métastases osseuses des CPRC

Un traitement par l’acide zolédronique ou le denosumab peut être proposé en cas de métastases osseuses pour prévenir les complications osseuses (Recommandation de grade A).

	Recommandations thérapeutiques

	Tumeurs à bas risque

La prise en charge tient compte des éventuelles polypathologies associées influençant la probabilité de survie, de l’information donnée au patient et de ses préférences. Cette information comprend une présentation des bénéfices et des risques de chaque traitement. Elle tient compte de l’âge au diagnostic (les données INSEE en 2013 font apparaître une espérance de vie de 78,4 années pour les hommes ; en 2010, l’espérance de vie à l’âge de 60 ans était estimée à 22,6 années), des caractéristiques locales (comme le volume prostatique ou l’existence de troubles mictionnels), des facteurs de morbidité compétitive, des diverses contre-indications et des préférences du patient. Les cancers à faible risque évolutif relèvent habituellement d’un traitement curatif (prostatectomie totale, radiothérapie externe ou curiethérapie interstitielle) donnant les mêmes résultats carcinologiques à long terme. La surveillance active prend une place importante, mais en raison de l’absence de définition parfaite des cancers de la prostate à très faible risque de progression et de l’absence de données de suivi à très long terme (> 10 ans), sa place exacte reste à déterminer. L’HIFU (forfait innovation) et la cryothérapie sont en cours d’évaluation dans le cadre des thérapies focales.

L’IRM prostatique est optionnelle. Elle sera plus facilement proposée pour évaluer l’indication d’une préservation nerveuse au cours d’une prostatectomie totale, dans les indications de surveillance active ou dans les protocoles de thérapie focale. Elle est nécessaire en cas de curiethérapie ou de radiothérapie. La TDM abdomino-pelvien et la scintigraphie osseuse ne sont pas nécessaires en raison du faible risque d’atteinte ganglionnaire ou osseuse. Le curage lymphonodal est optionnel.

La prise en charge dépendra de l’âge du patient et de sa probabilité de survie [1]. Un contrôle par de nouvelles biopsies sur la prostate restante peut aider à la décision thérapeutique [2,3]. Le traitement curatif (prostatectomie totale, radiothérapie externe ou HIFU) devra être décalé par rapport à la résection. La prostatectomie peut être techniquement plus difficile, en particulier pour la préservation des bandelettes vasculo-nerveuses. La curiethérapie est contre-indiquée. La place de la surveillance active n’a pas été évaluée dans cette indication, mais elle semble légitime.

Un traitement curatif est recommandé en l’absence de polypathologie associée pouvant grever l’espérance de vie.

En présence de polypathologies sévères et devant un cancer localisé T1–T2 à faible risque, l’abstentionsurveillance peut se justifier avec début d’un traitement hormonal à l’apparition de signes de progression locaux ou généraux [4, 5, 6].

Aucune étude n’a de recul supérieur à 10 ans. Les séries publiées donnent une probabilité de poursuite de la surveillance d’environ 80 % à 2 ans et 60 % à 4 ans avec un taux de traitement différé global de 30 % [7, 8, 9, 10, 11]. Les cohortes des patients traités secondairement soit à la demande des patients (anxiété), soit en raison d’une évolution tumorale sont faibles avec des reculs insuffisants. La probabilité de survie spécifique est élevée et le risque de laisser un patient évoluer au-delà de la zone de curabilité est faible, malgré les difficultés de stadification [9,12, 13, 14, 15, 16.

La prostatectomie totale est un des traitements de référence les plus efficaces pour les tumeurs localisées de la prostate chez l’homme de moins de 70 ans, en l’absence de polypathologies associées. Il n’y a pas de règle absolue concernant l’âge limite de réalisation de la prostatectomie totale. Après 70 ans, la morbidité compétitive augmente et rend le bénéfice de la chirurgie plus discutable par rapport aux autres traitements. Les troubles mictionnels, le volume prostatique, les risques d’incontinence urinaire et les troubles de la sexualité doivent être pris en compte dans la décision thérapeutique.

Le curage lymphonodal ilio-obturateur bilatéral sans analyse extemporané est optionnel pour les cancers à faible risque évolutif, car le risque d’atteinte ganglionnaire est faible (< 7 %) [17].

La préservation des bandelettes neurovasculaires est envisagée en fonction de l’information donnée au patient, de sa fonction sexuelle avant la chirurgie, de son désir de conservation des érections et des critères d’agressivité tumorale (nombre de biopsies positives par côté, pourcentage de tumeur sur chaque biopsie) [18,19]. Pour les stades cT2a, une préservation unilatérale (du côté opposé à la tumeur) est possible si les biopsies sont négatives ou faiblement envahies. La préservation nerveuse est contre-indiquée dès qu’il existe un risque d’extension extraprostatique.

Les résultats carcinologiques de la prostatectomie totale pour les tumeurs à faible risque montrent une survie sans récidive biologique variable suivant le stade tumoral et les séries publiées (85 à 95 %). Sur une cohorte initiale de 12 677 patients, la mortalité spécifique dans ce groupe était de 0,9 % à 10 ans et de 2 % à 15 ans [19].

Les cancers de la prostate à faible risque représentent l’indication de choix pour la curiethérapie sous réserve de l’absence de troubles mictionnels (score IPSS), d’un volume prostatique < 50ml et d’antécédent de résection transurétrale de la prostate. Les résultats à long terme font état d’une survie sans progression à 10 ans de 97 % et d’une survie spécifique de 99 % [20].

Pour les cancers de la prostate à faible risque, le volume cible doit comporter la prostate et le 1/3 interne des vésicules séminales ; il n’y a pas d’indication à irradier les aires ganglionnaires pelviennes. La dose doit être supérieure à 76Gy en radiothérapie conformationnelle ou en modulation d’intensité. La survie sans récidive biologique à 10 ans est supérieure à 90 % [21].

Le traitement par HIFU peut être proposé aux patients répondant aux critères de la charte AFU (cf. chapitre 7.5.2). Après traitement par HIFU d’un cancer à faible risque, le nadir du PSA est inférieur à 0,5ng/ml chez 68,4 % des patients et le contrôle biopsique négatif chez 89,7 %. La survie sans récidive biologique dans les cancers de la prostate à bas risque est de 86 % à 5 ans et 76 % à 8 ans avec un suivi médian de 6,4 ans [22,23]. Le recul de la technique reste insuffisant pour juger du bénéfice à long terme de l’HIFU. Une étude a été mise en place par l’AFU dans le cadre du forfait innovation (ART.L-165 de la loi HPST).

Le traitement par cryothérapie ne peut faire l’objet de recommandation en traitement de première intention et ne doit être utilisé que dans le cadre de protocoles cliniques.

Le traitement par thérapie focale ne peut faire l’objet de recommandation en traitement de première intention et ne doit n’être utilisé que dans le cadre de protocoles cliniques. La thérapie focale (hémi-ablation) par HIFU est actuellement évaluée dans le cadre d’un protocole AFU national.

Options thérapeutiques pour les tumeurs à faible risque

T1–T2a et PSA ≤ 10ng/ml et score de Gleason ≤ 6

Traitements standards validés :

-	Prostatectomie totale (curage lymphonodal optionnel)
-	Curiethérapie avec implants permanents d’iode 125
-	Radiothérapie externe prostatique à la dose de 76Gy ou plus
-	Surveillance active selon les critères tumoraux

Traitements optionnels ou en cours d’évaluation :

-	Ultrasons de haute fréquence (HIFU)
-	Cryothérapie (en évaluation)
-	Thérapie focale (en évaluation)

	Tumeurs à risque intermédiaire

Les deux traitements standards validés en l’absence de polypathologies associées pour le cancer de la prostate à risque intermédiaire sont la prostatectomie totale avec curage lympho-nodal (en informant le patient des possibilités de traitement adjuvant selon les résultats anatomopathologiques) et la radiothérapie externe conformationnelle (exclusive avec augmentation de dose ou combinée à une hormonothérapie courte de 6 mois).

Le risque métastatique ganglionnaire est estimé entre 10 et 25 %. Un curage lymphonodal est recommandé et doit concerner au minimum la fosse obturatrice, le territoire iliaque interne et externe [24]. Le curage lymphonodal en préalable à la radiothérapie est optionnel : ses résultats peuvent influencer le volume d’irradiation et l’indication d’une hormonothérapie adjuvante. Le bénéfice de l’irradiation des ganglions pelviens n’est pas démontré [25].

La prostatectomie totale est indiquée dans les tumeurs à risque intermédiaire chez des patients sans polypathologie associée. Elle permet d’améliorer les survies spécifiques, sans métastase et globale et le contrôle local comparativement à la surveillance chez les patients de moins de 65 ans (Niveau de preuve 2) [26,27]. Une préservation des bandelettes vasculo-nerveuses n’est habituellement pas indiquée du côté de la tumeur [28]. Le risque de marge positive augmente significativement en cas de préservation bilatérale, car le risque d’extension extra-capsulaire est proche de 30 % [29,30].

La survie sans récidive biologique à 8 ans après prostatectomie totale est de 79 % pour les tumeurs à risque intermédiaire de petit volume biopsique (≤ 33 % des biopsies atteintes). Chez les patients avec un volume biopsique > 33 %, la survie sans récidive biologique à 8 ans est estimée à 36 % [31,32].

La radiothérapie externe (RTE) est soit exclusive avec augmentation de dose, soit associée à une hormonothérapie courte.

Cinq essais prospectifs randomisés ont été publiés, incluant des patients ayant un cancer de la prostate à risque intermédiaire [33, 34, 35, 36, 37] (Tableau 9). L’augmentation de dose était réalisée par photons, protons ou curiethérapie. Les résultats concordent en une amélioration significative (entre 10 et 20 %) du contrôle biochimique en faveur des doses élevées. Le bénéfice sur la survie sans récidive biochimique semble se maintenir dans le temps, tout particulièrement pour le groupe intermédiaire. Aucun essai n’a démontré de bénéfice en survie globale [36,38,39]. Zelefsky a rapporté une étude rétrospective portant sur 2 253 patients avec 1 074 tumeurs à risque intermédiaire avec un suivi médian de 8 ans. En analyse multivariée, une dose d’irradiation > 81Gy était un facteur pronostique significatif de survie sans métastase, mais elle n’influençait ni la survie spécifique, ni la survie globale (Niveau de preuve 4) [40].

La plupart des essais associant radiothérapie et hormonothérapie (HT) ont porté sur des patients à haut risque. Un essai randomisé publié en 2004 a comparé la radiothérapie externe associée à une hormonothérapie courte de 6 mois à la radiothérapie prostatique isolée (la majorité des tumeurs était à risque intermédiaire) [41]. Les patients étaient classés T1b à T2b, 15 % avaient un score de Gleason > 7, 13 % un PSA > 20ng/ml. La dose d’irradiation prostatique était de 70Gy. La durée de l’hormonothérapie était de 6 mois (2 mois avant, 2 mois pendant et 2 mois après l’irradiation). La survie globale à 5 ans était significativement meilleure avec l’association radio-hormonothérapie (88 vs 78 % ; p = 0,04) (Niveau de preuve 2). Une réactualisation des résultats a mis en évidence que ce bénéfice n’était conservé que chez les patients sans polypathologie associée moyenne ou sévère [42].

Le RTOG 94-08 chez les patients T1–T2 avec un taux initial de PSA ≤ 20ng/ml comparait une irradiation exclusive (66,6Gy) à un traitement combiné, comportant une déprivation androgénique de 6 mois [43]. Seuls 9 % des patients avaient un score de Gleason ≥ 8. Un bénéfice en survie à 10 ans est noté pour le traitement combiné (62 vs 57 % ; p = 0,03), avec des taux de mortalité spécifique respectivement de 8 et 4 % à 10 ans. Le bénéfice de cette hormonothérapie est essentiellement marqué chez les patients à risque intermédiaire avec une amélioration de la survie globale à 10 ans (de 54 à 61 %) et une réduction de la mortalité spécifique (de 10 à 3 %, p < 0,01).

Le GETUG 14 est un essai prospectif avec augmentation de dose qui a randomisé 375 patients de pronostic intermédiaire en deux bras : un bras HT néoadjuvante (2 mois) + concomitante (2 mois) avec une irradiation prostatique et un bras irradiation prostatique sans hormonothérapie. La dose d’irradiation était de 80Gy. Les résultats préliminaires avec un suivi médian de 37 mois confirment l’intérêt d’une HT courte avec un bénéfice significatif sur la survie sans récidive biologique et clinique à 3 ans [44].

L’abstention-surveillance reste une option chez les hommes présentant des polypathologies associées sévères [26,45,46]. Une analyse rétrospective des données de l’étude ERSPC a rapporté des résultats à 10 ans en faveur de la surveillance active pour des patients à risque intermédiaire [47,48]. Il y a peu de données pour proposer aujourd’hui une surveillance active à ces patients [49] d’autant que l’analyse rétrospective des données du SEARCH Database a montré qu’un délai de prise en charge supérieur à 9 mois entre le diagnostic et la prostatectomie totale était un facteur de risque significatif de survenue de marges chirurgicales et de récidive biochimique [50].

Pour des cancers à risque intermédiaire, il existe un risque de récidive plus important après curiethérapie qu’après prostatectomie totale ou radiothérapie externe [51]. L’hétérogénéité des traitements qui associent une hormonothérapie ou une radiothérapie externe à la curiethérapie rend l’analyse des résultats difficiles [52, 53, 54] (Niveau de preuve 3–4).

Quatre études rétrospectives rapportent de très bons résultats sur la récidive biochimique à 10 ans (de 61 à 95 %) après curiethérapie exclusive (145Gy) réalisée avec de l’I125 [55, 56, 57, 58] (Niveau de preuve 3–4). La curiethérapie exclusive doit être réservée uniquement aux patients avec un score de Gleason 3+4 ou avec un PSA < 15ng/ml [59, 60, 61]. L’association de la radiothérapie externe à la curiethérapie a fait l’objet de nombreux travaux (Tableau 10). Les recommandations de l’EAU 2013 proposent l’utilisation de la curiethérapie en association avec une radiothérapie externe pour les patients du groupe intermédiaire (Niveau de preuve 3–4).

(09_Prostate_Cancer_LR.pdf).

Dans le cas des tumeurs à risque intermédiaire, le traitement par HIFU peut être proposé aux patients répondant aux critères de la charte AFU (cf. chapitre 7.5.2) [66].

Une seule étude a rapporté les résultats à long terme (suivi médian de 6,4 ans) sur 68 patients à risque intermédiaire traités entre 1997 et 2001 avec une machine de première génération. La survie sans récidive biologique était de 77 % à 5 ans et de 69 % à 7 ans [67] (Niveau de preuve 4). Une étude rétrospective multicentrique française de 372 patients de pronostic intermédiaire a rapporté une survie biologique à 7 ans de 62 % [68]. Pour mémoire, un essai a été mis en place par l’AFU dans le cadre du forfait innovation (ART.L-165 de la loi HPST).

La mauvaise qualité des études disponibles et leur faible recul rendent difficile l’interprétation des résultats en l’absence d’essai randomisé [69]. Le seul essai prospectif randomisé entre radiothérapie et cryothérapie sur 244 patients atteints d’un cancer de la prostate localisé (26 % de tumeurs à risque intermédiaire) n’a pas montré de différence significative sur la survie sans récidive biochimique avec un suivi médian de 8,3 ans (Niveau de preuve 2). Il n’y a pas eu d’analyse spécifique sur le groupe intermédiaire [70]. Le COLD Registry (base de données en ligne) comptait en 2011 plus de 1 200 patients traités par cryothérapie. Pour les tumeurs à risque intermédiaire, la survie sans récidive biologique à 5 ans était estimée à 78 % (définition de Phoenix) [71]. Aucune information sur le long terme n’est disponible. La cryothérapie ne peut être l’objet de recommandation en traitement de première intention et ne peut être utilisée que dans le cadre d’essai clinique. Elle a été également proposée en traitement focal (ablation d’un seul lobe) pour les tumeurs unilatérales de pronostic intermédiaire avec des résultats encourageants d’un point de vue fonctionnel [72].

Options thérapeutiques pour les tumeurs à risque intermédiaire

Stade clinique T1–T2b ou PSA 10–20ng/ml ou score de Gleason biopsique = 7

Traitements standards validés :

-	Prostatectomie totale avec curage lymphonodal
-	Radiothérapie externe conformationnelle avec augmentation de dose > 76Gy
-	Radiothérapie externe avec une hormonothérapie courte (6 mois) par a-ou anta-LH-RH

Traitement optionnel :

-	Curiethérapie associée à une radiothérapie externe conformationnelle

Traitements optionnels en cours d’évaluation :

-	HIFU (protocole AFU forfait innovation)
-	Cryothérapie

	Tumeurs à haut risque

Il n’y a pas de seuil minimal d’espérance de vie pour proposer un traitement à visée curative pour un cancer localisé de la prostate à haut risque.

Le bilan d’extension doit comporter obligatoirement une TDM abdomino-pelvienne ou une IRM pelvienne (évaluation du risque d’atteinte ganglionnaire) et une scintigraphie osseuse ou une IRM osseuse. L’IRM prostatique permet de rechercher un franchissement capsulaire ou un envahissement des vésicules séminales qui peuvent conduire à un changement d’attitude thérapeutique. Elle conditionne le volume d’irradiation. La place du TEP-choline reste discutée : sa sensibilité pour la détection d’une atteinte ganglionnaire n’est que de 50 %, mais sa spécificité est de 95 % [73].

L’association hormono-radiothérapie est le traitement radiothérapique combiné de référence des tumeurs localement avancées (T3–T4) (Niveau de preuve 1). L’hormonoradiothérapie est supérieure à la radiothérapie exclusive sur le contrôle local, le contrôle biochimique, l’apparition de métastases et la survie à 10 ans – EORTC : 39,8 vs 58,1 % (p = 0,0004) ; RTOG 85-31 : 38 vs 47 % (p = 0,0043) [74,75].

L’hormono-radiothérapie est supérieure à l’hormonothérapie seule sur le contrôle biochimique, la survie sans métastase et la survie globale (Niveau de preuve 1) [76, 77, 78].

L’hormonothérapie longue (2 ou 3 ans) est supérieure à une hormonothérapie courte (4 ou 6 mois) pour la survie sans récidive biochimique, la survie sans récidive clinique et la survie sans métastase [79,80]. Un bénéfice en survie globale n’est retrouvé que dans le sous-groupe des patients avec un score de Gleason 8–10.

Dans le cadre des essais randomisés, une irradiation pelvienne était systématique avec une dose délivrée à la prostate de 70Gy. L’intérêt d’augmenter la dose en cas d’association avec une hormonothérapie longue est en cours d’évaluation (GETUG-AFU 18).

La chirurgie est possible (Niveau de preuve 4). Elle implique une chirurgie d’exérèse large avec absence de préservation nerveuse et réalisation d’un curage lymphonodal. L’examen anatomopathologique final retrouve une tumeur limitée à la prostate pT2 dans 9 à 44 % des cas (en moyenne 25 %). Dans 40 à 78 % des cas, l’exérèse de la tumeur extraprostatique est complète, en limites saines (pT3R0). La survie spécifique varie entre 72 et 92 % à 10 ans [81]. L’association à un traitement adjuvant se fait dans le cadre de protocole.

L’hormonothérapie seule est inférieure à la radiohormonothérapie sur le contrôle biologique, la survie sans métastase et la survie globale chez des patients sans polypathologie sévère associée (Niveau de preuve 1).

L’hormonothérapie en monothérapie ne doit être proposée qu’en dernier recours chez des patients non éligibles à une radiothérapie avec des polypathologies sévères (Niveau de preuve 2). L’instauration d’une hormonothérapie immédiate versus différée apporte une amélioration modérée de la survie globale sans amélioration démontrée de la survie spécifique [82].

Options thérapeutiques pour les patients du groupe à haut risque

Stade clinique T2c, T3a ou PSA > 20ng/ml ou score de Gleason biopsique ≥ 8

Traitements standards validés :

-	Radiothérapie externe avec une hormonothérapie longue (2 ou 3 ans) par a-ou anta-LH-RH
-	Prostatectomie totale avec curage lymphonodal (possible pour certains cT3a N0M0)

	Stades métastatiques

L’hormonothérapie, par agoniste ou antagoniste de la LHRH, est le traitement standard de première ligne. Son initiation précoce ou secondaire doit être discutée, de même que son caractère continu ou intermittent (Recommandation de grade A). L’intérêt d’un traitement local (radiothérapie ou chirurgie) doit être envisagé au cas par cas, en fonction du volume tumoral, de l’extension ganglionnaire, de l’âge du patient et des polypathologies associées.

L’hormonothérapie, par agoniste ou antagoniste de la LHRH, est le traitement standard de première ligne (Recommandation de grade A).

	Suivi après traitement

Le suivi après traitement a pour objectifs de détecter une éventuelle récidive et d’évaluer les séquelles du traitement afin de les prendre en charge. Il est adapté aux facteurs préthérapeutiques, au déroulement du traitement, aux suites thérapeutiques et, pour la chirurgie, aux résultats de l’analyse anatomopathologique de la pièce de prostatectomie. Le suivi est uniquement clinique et biologique. Sur le plan clinique, l’interrogatoire permet d’estimer le statut mictionnel (incontinence, dysurie), le statut sexuel (dysfonction érectile), le statut digestif et l’état général (fatigue, douleurs, retentissement psychologique). L’intérêt du TR varie en fonction du traitement réalisé. Le dosage du PSA total permet de suivre le statut carcinologique du patient. Le PSA libre n’a aucun intérêt et ne doit pas être prescrit. Aucun examen d’imagerie n’est recommandé en l’absence de récidive biologique.

	Chirurgie

L’intérêt du TR après prostatectomie totale n’est pas démontré, car une anomalie palpable au toucher rectal s’accompagne toujours d’un PSA élevé [1]. Le TR peut être fait en cas d’élévation du PSA ou en cas de tumeur à haut risque de récidive, mais son impact pronostique et thérapeutique est incertain.

Un premier dosage du PSA total est recommandé dans les 3 mois après l’intervention. S’il est indétectable, des contrôles ultérieurs sont recommandés tous les 6 mois pendant 3 à 5 ans, puis tous les ans pendant 10 à 15 ans [2]. Après prostatectomie totale, le PSA devient normalement indétectable en 4 à 6 semaines, sa demi-vie étant de 3 jours [3]. Le dosage du PSA ultrasensible permet de détecter plus précocement une récidive biologique, mais il n’est pas recommandé en pratique courante.

L’échec biologique est défini soit par la persistance d’un PSA détectable après l’intervention, soit par la réapparition d’un PSA détectable après une période d’indétectabilité. La persistance d’un PSA détectable traduit la présence de tissu prostatique résiduel, qui peut être bénin ou malin. Elle ne correspond pas forcément à un échec thérapeutique. La récidive biologique est classiquement définie par une élévation du PSA > 0,2ng/ml (confirmée par un deuxième dosage à 3 mois d’intervalle) alors que le PSA était initialement indétectable ou avait atteint une valeur nadir < 0,1ng/ml [2].

	Radiothérapie et curiethérapie

Les critères de Phoenix (Nadir + 2ng/ml) sont utilisés pour définir la récidive biologique [4]. Après radiothérapie sans hormonothérapie, le nadir peut ne survenir que tardivement (après 2 ans). Après curiethérapie, 5 à 6 ans sont nécessaires pour que 90 % des patients atteignent le nadir et il peut exister des effets rebonds pendant 2 à 3 ans [5]. Distinguer un effet rebond d’une récidive, même s’il semble exister des profils différents, est difficile même avec l’imagerie [6, 7, 8].

	HIFU

Le « PSA Nadir + 1,2ng/ml » est actuellement la définition retenue pour définir la récidive après HIFU [9]. Le nadir médian est d’environ 0,15ng/ml. Des biopsies prostatiques sont pratiquées si la valeur du PSA est supérieure au PSA Nadir + 1,2ng/ml et elles sont indispensables avant d’envisager un traitement de rattrapage.

	Hormonothérapie et chimiothérapie

Trois groupes pronostiques sont définis selon la valeur du PSA après 6 à 9 mois de suppression androgénique : « favorable » pour un PSA < 0,2ng/ml, « intermédiaire » pour un PSA entre 0,2 et 0,4ng/ml et « défavorable » pour un PSA > 0,4ng/ml [9] (Niveau de preuve 2a).

La mesure de la testostéronémie est indispensable devant toute suspicion d’inefficacité de l’HT, mais un dosage systématique n’est pas recommandé.

Une surveillance 3 mois après l’initiation d’une HT est souhaitable, essentiellement chez les patients ayant une forte masse tumorale. Une évaluation clinique et biologique est nécessaire 6 mois après l’initiation de l’HT. Le rythme ultérieur de surveillance, semestriel ou trimestriel, est guidé par la réponse thérapeutique, tant pour son efficacité que sa tolérance.

Évaluation de la réponse thérapeutique dans les CPRC traités par chimiothérapie

1.	La réponse biologique est définie comme une diminution du PSA ≥ 50 % confirmée par un deuxième dosage au moins 4 semaines plus tard en l’absence de progression clinique ou radiologique
2.	Pour les métastases non osseuses, l’évaluation doit se faire selon les critères RECIST (Recommandation de grade A)
3.	Chez les patients présentant un CPRC symptomatique, la réponse thérapeutique sera évaluée par l’amélioration des symptômes (Recommandation de grade A)

Dans les essais thérapeutiques, l’évaluation des nouvelles thérapies ciblées fait appel aux critères PCWG2 (Prostate Cancer Working Group 2 ) [10]. D’autres marqueurs de réponse aux thérapies de la résistance de la castration sont en cours d’étude (cellules tumorales circulantes, analyse génique, nouvelles techniques d’imagerie), mais aucun ne peut encore faire l’objet de recommandations.

	Échec après traitement

	Définition de la récidive biologique

Un premier dosage du PSA total sérique est recommandé dans les trois mois après traitement. Si le PSA est détectable, il est recommandé de pratiquer un contrôle à 3 mois pour
Tableau 11Définitions de la récidive biologique en fonction du type de traitement du cancer de la prostate.TraitementDéfinition de la récidive biologiqueProstatectomie totale [1]PSA > 0,2ng/ml confirmée à deux dosages successifsRadiothérapie [2]PSA Nadir + 2ng/mlCuriethérapie [2]PSA Nadir + 2ng/mlHIFU [3]PSA Nadir + 1,2ng/mlHormono-thérapie [4]Groupe pronostique après 6 à 9 mois de traitement- favorable : PSA < 0,2ng/ml- intermédiaire: 0,2 < PSA < 0,4ng/ml- défavorable: PSA > 0,4ng/mlCPRC [5]Élévation du PSA de 25% par rapport au nadir sous traitement, à deux dosages successifs réalisés à au moins 15 jours d’intervalle

Le délai de la récidive et le PSADT après traitement local par chirurgie ou radiothérapie ont une valeur prédictive du site de la récidive (locale ou métastatique) et pronostique de la survie et de la réponse aux traitements complémentaires (par radiothérapie ou hormonothérapie). Un PSADT < 8 à 12 mois est corrélé à un risque élevé de récidive métastatique et de mortalité dans les 10 ans [4]. Les caractéristiques anatomopathologiques et biologiques en faveur d’une récidive locale sont : un score de Gleason < 7 (3+4), une élévation du PSA après un délai > 12 mois et un PSADT > 10 mois. Dans les autres cas, la récidive est en faveur d’une récidive métastatique [6].

	Imagerie de la récidive locale

Il n’y a pas d’indication à l’imagerie en dehors d’un contexte de récidive biologique ou clinique.

L’intérêt de l’imagerie est d’identifier une récidive locale pouvant indiquer un traitement de rattrapage. La localisation des récidives permet de repérer le volume cible pour une radiothérapie efficace tout en diminuant les effets secondaires. L’IRM permet la détection de récidives mesurant plus de 5mm, pour une valeur de PSA inférieure à 2ng/ml, avec une valeur prédictive négative de 95 % [7]. La sensibilité et la spécificité de l’IRM pour la détection des récidives vont respectivement de 48 à 100 % et 52 à 100 % en fonction des études [8,9].

L’IRM permet d’identifier les candidats à un traitement de rattrapage par chirurgie ou thérapie locale (HIFU, cryothérapie). La sensibilité et la spécificité de l’association T2 diffusion lors d’une IRM multiparamétrique sont respectivement de 94 % et de 75 % pour la détection des récidives de plus de 0,4ml. L’association des 3 séquences (morphologique, diffusion, perfusion) augmente les valeurs prédictives positive et négative [10,11].

L’IRM multiparamétrique permet de détecter des récidives après thérapie focale (HIFU, cryothérapie, curiethérapie). La détection de ces récidives permet d’adapter le traitement de rattrapage.

	Imagerie de la récidive métastatique

La réalisation d’une scintigraphie osseuse ou d’une TEP-TDM au fluorure de sodium-(¹⁸F) (FNa) est indiquée chez des patients symptomatiques ou à fort risque métastatique. La sensibilité de la scintigraphie osseuse est bonne (70 %) mais sa spécificité reste faible (57 %) [15]. Afin d’améliorer les performances de la scintigraphie osseuse planaire, une acquisition TEP-TDM sur caméra hybride permet d’augmenter respectivement de 92 % et 82 % la sensibilité et la spécificité de l’examen [12].

La TEP-TDM au FDG présente un intérêt pronostique, diagnostique pour le suivi thérapeutique de cancers prostatiques indifférenciés métastatiques [13].

La TEP-TDM à la choline en cas de récidive biologique (seuil de PSA entre 0,2 et 1ng/ml après prostatectomie totale et PSA > 2ng/ml après radiothérapie) a une sensibilité qui varie de 38 à 98 % [14]. Elle n’est pas validée dans la recherche de récidive locale ou ganglionnaire, mais elle a l’AMM en France depuis 2010 pour la recherche de localisations osseuses secondaires. La positivité de cet examen dépend de l’agressivité initiale du cancer (score de Gleason, stade, statut ganglionnaire), de la concentration sérique du PSA, de sa vélocité et de son temps de doublement.

L’IRM corps entier permet une évaluation globale du squelette et des chaînes ganglionnaires. Ses performances sont supérieures à la scintigraphie (sensibilité et spécificité) pour la recherche de métastases osseuses et identiques au scanner pour l’évaluation ganglionnaire [15]. L’association et la fusion du TEP-TDM à la choline avec l’IRM fonctionnelle est actuellement à l’étude et donneraient des résultats prometteurs pour le bilan des suspicions de récidive [16,17].

	Traitement de la récidive

En présence d’une rechute biologique après PT (avec profil de récidive locale), une radiothérapie de la loge de prostatectomie peut être proposée. Les critères en faveur d’une récidive locale sont la présence de marges positives sur la pièce opératoire, un délai entre la chirurgie et la rechute biologique > 12 mois, un PSADT > 10 mois sans envahissement ganglionnaire ou envahissement des vésicules séminales et un score de Gleason ≤ 7 [18]. Cette radiothérapie doit être réalisée quel que soit le PSADT car elle apporte un bénéfice en termes de survie globale même pour les PSADT < 6 mois [19]. La radiothérapie avec une dose ≥ 66Gy permet une survie sans rechute biologique à 5 ans de 60 à 70 %. Elle doit être réalisée avant que le PSA n’atteigne 1ng/ml et mieux encore 0,5ng/ml [20]. L’adjonction d’une hormonothérapie courte n’est pas un standard dans l’attente des résultats de l’essai GETUG-AFU 16.

En cas de récidive locale, une radiothérapie de rattrapage doit être réalisée avec une valeur de PSA < 1ng/ml ou mieux inférieur à 0,5ng/ml quel que soit le PSADT.

En cas de suspicion de récidive métastatique (envahissement ganglionnaire, envahissement des vésicules séminales, score de Gleason > 7, récidive dans l’année suivant la chirurgie, PSADT < 10 mois), une hormonothérapie peut être proposée, dont les modalités seront discutées au cas par cas.

Après radiothérapie externe ou curiethérapie, le taux de récidive biologique varie de 5 à 50 % à 10 ans selon le stade initial, la dose délivrée et la technique d’irradiation [21]. Quand un traitement local de rattrapage est envisagé, il importe de réaliser un bilan complet permettant de confirmer la récidive locale et son caractère isolé : les biopsies prostatiques sont nécessaires pour confirmer la récidive locale. Elles n’ont de valeur que si elles sont réalisées au moins 2 ans après la radiothérapie et si un traitement de rattrapage est envisagé.

Aucun traitement local de rattrapage après échec de la radiothérapie ou de la curiethérapie n’a été évalué de manière prospective (Niveau de preuve 3).

La prostatectomie de rattrapage représente le seul traitement à visée curative avec un recul suffisant (supérieur à 10 ans). Le candidat à une prostatectomie de rattrapage doit répondre à plusieurs critères [22] :

Le bilan comprendra une endoscopie urétro-vésicale et une rectoscopie, l’absence de signe de rectite étant un critère prédictif d’un plan de clivage chirurgical plus favorable. L’exploration urodynamique est optionnelle. La chirurgie doit être large et non conservatrice. La réalisation d’un curage lymphonodal augmente la morbidité. La survie sans progression biologique est de 28–53 % à 10 ans et la survie spécifique de 70–83 % [23,24]. Le taux d’incontinence urinaire est de 21–90 %, celui de sténose anastomotique de 7–41 % et celui de plaie rectale de 0–28 %.

La curiethérapie à haut débit ou à bas débit est réalisable avec des survies sans récidive biologique à 5 ans de 20 à 75 %. La toxicité potentielle (avec des cas exceptionnels de fistule) doit être tout particulièrement présentée au patient. Les modalités exactes de dosimétrie et d’activité des grains ne sont pas consensuelles [25, 26, 27].

L’HIFU est une option thérapeutique dans la prise en charge des récidives locales après radiothérapie externe. Les facteurs pronostiques défavorables sont un score initial de Gleason supérieur à 8, un PSA pré-HIFU élevé et l’utilisation d’une hormonothérapie préalable [28]. La survie sans progression biologique à 3 ans est de 53, 42 et 25 % respectivement, pour les patients à risque préradiothérapie faible, intermédiaire et élevé. La toxicité potentielle concernant les troubles de la continence doit être tout particulièrement présentée au patient (Niveau de preuve 3).

Il est rappelé l’étude de suivi de cohorte prospectif de l’AFU dans le cadre du forfait innovation (ART.L-165 de la loi HPST) dont l’objectif principal concernant les patients traités en rattrapage après échec de radiothérapie est de comparer la survie sans récidive (c’est-à-dire le taux de traitement de troisième ligne [hormonothérapie]) avec celles des patients traités par prostatectomie totale.

La cryothérapie est une autre option thérapeutique possible : la morbidité avec les nouvelles machines paraît acceptable avec des résultats carcinologiques intéressants et une survie sans récidive biologique située entre 50 et 70 % à 5 ans chez des patients sélectionnés (PSA < 10, score de Gleason ≥ 8 et T1c-T2 avant cryothérapie) [29].

La mise en route d’une hormonothérapie (HT) lors d’une récidive biologique ou clinique après traitement par un agent physique implique une attitude palliative et nécessite d’avoir écarté une possibilité de traitement curatif en fonction de l’âge, de l’état général du patient et du délai de la rechute par rapport au traitement initial.

Dans les situations de récidives biologiques isolées, aucune étude n’a montré un bénéfice à initier rapidement une HT. Un PSADT < 12 mois est en faveur d’une récidive métastatique et incite à la mise en route précoce d’une HT alors qu’un PSADT > 12 mois permet de prolonger la surveillance [30,31]. Après radiothérapie (de première intention ou de rattrapage) pour un cancer de la prostate localisé, une hormonothérapie intermittente (HTi) peut être proposée avec le schéma suivant : phase d’induction de 8 mois par blocage androgénique complet, patients ayant une réponse satisfaisante (PSA < 4ng/ml) et reprise de l’HT pour 8 mois lorsque le PSA dépasse10ng/ml [32].

L’HTi n’est pas inférieure à l’HTc pour la survie des patients lors de la récidive biologique après traitement par agent physique (Niveau de preuve 1b, Recommandation de grade A). L’HTi apporte un bénéfice sur les effets secondaires (Niveau de preuve 1b, Recommandation de grade A).

L’HIFU permet un retraitement par HIFU ou une radiothérapie de rattrapage relativement bien toléré(e) (Niveau de preuve 3). Le retraitement par HIFU majore la morbidité [33]. La radiothérapie après HIFU offre une survie sans récidive à 5 ans de 64–72 %, de 93, de 67 et 55 % respectivement pour les tumeurs à risque faible, intermédiaire et élevé. La toxicité gastro-intestinale est faible, la toxicité urinaire de grade ≤ 2 est de 34,5 %, le taux d’impuissance est de 82,3 % [34,35] (Niveau de preuve 4).

Les recommandations sont fonctions des différentes situations cliniques [36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45] :

•	Pour les patients non métastatiques, aucun traitement n’ayant montré une amélioration de la survie globale, une simple surveillance tout en continuant le blocage androgénique est recommandée (Recommandation de grade C). Il n’y a aucune indication à une immunothérapie, ou une hormonothérapie de deuxième ligne en dehors des essais thérapeutiques.
•	Pour les patients métastatiques chimio-naïfs asymptomatiques ou peu symptomatiques en bon état général peuvent se discuter 2 traitements : l’acétate d’abiratérone (Recommandation de grade A) ou le docétaxel (Recommandation de grade B) et aux États-Unis, le sipuleucel (Recommandation de grade B).
•	Pour les patients métastatiques chimio-naïfs symptomatiques en bon état général : le traitement standard est le docétaxel (Recommandation de grade B). Un traitement par acétate d’abiratérone peut être discuté (Recommandation de grade C).
•	Pour les patients métastatiques chimio-naïfs en mauvais état général, pour lesquels la chimiothérapie par docétaxel s’avère impossible, l’acétate d’abiratérone peut être proposé aux patients (Recommandation de grade C).
•	Pour les patients métastatiques prétraités par docétaxel, 3 traitements sont possibles (Recommandation de grade A) : l’acétate d’abiratérone, l’enzalutamide, le cabazitaxel. Pas de recommandation de séquence pour l’instant. Un retraitement par docétaxel reste une option (Recommandation de grade C).

Dans tous les cas, la poursuite de la castration s’impose en association avec l’ensemble de ces traitements et le choix des patients doit être pris en considération.

D’une façon générale, les patients très âgés ou en mauvais état général ne doivent pas être traités par chimiothérapie ou doivent faire l’objet d’une évaluation spécifique notamment d’onco-gériatrie.

Les critères d’inclusion des essais de nouvelles hormonothérapies ont exclu les tumeurs avec différenciation neuroendocrine qui doivent être traitées par chimiothérapie.

Concernant les traitements ciblant l’os, le denosumab et l’acide zolédronique ne doivent être utilisés que chez les patients présentant des métastases osseuses. Le denosumab s’est montré supérieur à l’acide zolédronique (Recommandation de grade A). Il n’est pas néphrotoxique et doit être associé à une supplémentation en vitamine D et calcium.

La place du radium 223 dans les schémas thérapeutiques n’est actuellement pas définie.

	Liens d’intérêts

L. Salomon : Essais cliniques (AP-HP, AFU-GETUG) ; Rapports d’expertise (INCa) ; Conseil (Janssen-Cilag, Ferring, Amgen, Bouchara-Recordati) ; Congrès : intervenant (Ipsen, Janssen, Ferring, Sanofi, Astellas) ; Congrès : auditeur (Takeda, Pierre Fabre, Janssen-Cilag).

C. Bastide : Consultant (AFU) ; Essais cliniques (AP-HM, Suracap) ; Rapports d’expertise (AFU) ; Congrès : intervenant (Ipsen, Amgen, Astellas, Janssen, AstraZeneca).

P. Beuzeboc : Essais cliniques (Elixis, Ipsen, Sanofi, Amgen, Janssen, Oncogenex, Astellas, Merck, Bayer, AstraZeneca) ; Rapports d’ expertise (Astellas, Janssen, Sanofi) ; Conseil (Astellas, Janssen, Sanofi) ; Conférences : intervenant (Sanofi, Janssen, Ferring, Ipsen).

L. Cormier : Essais cliniques (Étude Calypso, Étude PCA3, Étude QUALIPRO) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Sanofi, Bouchara-Recordati, Ferring, Lilly) ; Conférences : auditeur (Ipsen, Bouchara-Recordati).

G. Fromont : Conseil (Myriad Genetics, Steba) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Sanofi) ; Conférences : auditeur (Ipsen, Astellas, Takeda).

C. Hennequin : Essais cliniques (AFU GETUG, Astra-Zeneca) ; Conseils (Amgen, Astellas, Ferring, Ipsen, Roche, SanofiTakeda); Conférences : intervenant (Astellas, Ferring, Ipsen, Janssen, Roche, Sanofi) ; Conférences : auditeur (Ipsen, Astellas, Roche).

P. Mongiat-Artus : Essais cliniques : (GETUG) ; Rapports d’expertise (Pierre Fabre) ; Conseil (Myriad Genetics) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Sanofi, Astellas, Janssen, Amgen, Ferring); Conférences : auditeur (Ipsen, Sanofi, Astellas, Janssen, Amgen, Ferring).

M. Peyromaure et G. Ploussard ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêts pour cet article.

R. Renard-Penna : Essais cliniques (Takeda) ; Conférences : auditeur (Takeda, Ferring, Ipsen).

F. Rozet : Essais cliniques : (AFU GETUG, AXIPAN, Fr-leu-002) ; Conseil (Sanofi, Bouchara-Recordati, GSK, Astellas, Intuitive Surgical) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Takeda) ; Conférences : auditeur (Ipsen, Astellas, Takeda).

D. Azria : Conseil (Janssen) ; Conférences : auditeur (Janssen, Sanofi).

P. Coloby : Essais cliniques (Ferring, Sanofi Aventis) ; Conseil (Ferring, Janssen, Keocyt) ; Conférences : intervenant (Astellas, AstraZeneca, Ferring, Janssen, Novartis, Pierre Fabre, Takeda) ; Conférences : auditeur (Astellas, Ferring, GSK, Ipsen, Janssen, Novartis, Pierre Fabre, Takeda).

V. Molinié : non transmis.

V. Ravery : Essais cliniques (Takeda) ; Rapports d’expertise (Recordati) ; Conseil (GSK, Zambon, Bayer) ; Conférences : intervenant (Zambon) ; Conférences : auditeur (Ipsen Biotech, Takeda).

X. Rébillard : Essais cliniques (Astellas, Ferring, Ipsen, Janssen, Takeda, Essais GETUG-AFU) ; Conseil (Bayer, Ipsen, Janssen, Sanofi) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Janssen, Ferring, GSK, Sanofi, AstraZeneca) ; Membre du conseil d’administration de l’AFU, Membre de la Commission Scientifique Indépendante (CSI) des médecins (OG-DPC).

P. Richaud : Essais cliniques : (GETUG AFU) ; Conseil (Sanofi, Ipsen, Astellas, Tajeda, Ferring, Janssen) ; Conférences : intervenant (Sanofi, Ipsen, astellas, Takeda, Ferring, Janssen) ; Conférences : auditeur (Ipsen, Astellas, Takeda, Bouchara-Recordati, Janssen).

A. Villers : Essais cliniques (Janssen, Takeda, Ferring, Steba Biotech) ; Conseil (Astellas, Ferring) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Janssen, Ferring) ; Conférences : auditeur (Janssen) ; Versements substantiels au budget d’une institution dont vous êtes responsable (Astellas, Takeda, Ipsen).

M. Soulié : Essais cliniques : (AFU-GETUG – PHRC) ; Rapports d’expertise (HAS et INCa) ; Conseil (Boards Ferring, Sanofi, Janssen) ; Conférences : intervenant (Astellas, GSK, Ipsen, Janssen, Pierre Fabre, Novartis, Sanofi, Takeda, Zambon) ; Conférences : auditeur (Ipsen, Ferring, Janssen, Pierre Fabre).