Introduction

Un cancer de la vessie est diagnostiqué ou traité dans le monde chez 2,7 millions de personnes chaque année et dans la majorité des cas les tumeurs urothéliales apparaissent après 60 ans [1]. En France, l’incidence du cancer de la vessie le place au 7^e rang, tous cancers confondus, et constitue le 2^e cancer urologique le plus fréquent après celui de la prostate [1, 2]. Au moment du diagnostic, 75 à 85 % des cancers de la vessie sont des tumeurs n’infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM). L’histoire naturelle des TVNIM est marquée par un risque de récidive de 60 à 70 % la première année suivant leur traitement initial alors que 10 à 20 % de ces lésions peuvent progresser vers des tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM) localisées et/ou métastatiques [2, 3].

La prise en charge initiale des TVNIM repose sur la résection transurétrale de vessie (RTUV) pour à la fois établir le diagnostic anatomopathologique et faire l’exérèse complète des lésions. Après la RTUV, un traitement adjuvant par instillations intravésicales de différents agents est le plus souvent proposé avec l’objectif de diminuer la fréquence des récidives, de traiter d’éventuelles lésions résiduelles et de limiter le risque de progression tumorale [2, 3]. En France, une chimiothérapie intravésicale par mitomycine C (MMC) ou épirubicine (EPI) ou une immunothérapie intravésicale par BCG sont les agents les plus utilisés avec des indications dépendant du risque évolutif tumoral [2, 4, 5].

En 2012, une première version des recommandations de bonnes pratiques des instillations intravésicales de MMC et de BCG a été publiée suite à l’enquête de pratique de 2008 réalisée par l’Association Française d’urologie (AFU) [4]. Depuis, dans le contexte de pénurie puis de retrait du marché de la MMC commercialisée sous le nom Amétycine®, le comité de cancérologie de l’AFU (CCAFU) a proposé en novembre 2019 à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) d’utiliser l’EPI comme alternative de chimiothérapie intravésicale. L’EPI avait démontré une efficacité comparable à la MMC et était déjà utilisée dans de nombreux pays [3]. L’initiation de son utilisation en France a fait l’objet d’une étude du CCAFU dont les résultats ont conforté les données antérieures relatives à sa tolérance [6] et l’EPI est actuellement utilisée couramment comme chimiothérapie intravésicale adjuvante dans les mêmes indications que la MMC.

Par conséquent, une actualisation des recommandations [7, 8] a été demandée au groupe vessie du comité de cancérologie de l’AFU (CCAFU vessie) sur la bonne pratique des instillations et sur le diagnostic et la prise en charge des effets indésirables de la BCG thérapie. Le diagnostic et la prise en charge des effets indésirables (EI) de la BCG thérapie fait l’objet d’un autre manuscrit rédigé conjointement avec le comité de cancérologie et d’infectiologie de l’AFU (CIAFU) [9]. Le but de cet article était ainsi de proposer des recommandations actualisées pour la bonne pratique des instillations intravésicales de MMC, d’EPI et de BCG.

	Méthodologie

	Groupe de travail

Les urologues et l’oncologue réunis au sein du CCAFU vessie ont été désignés pour effectuer ce travail. Un groupe de travail constitué de 4 membres (PL, MR, FA et YN) a écrit le manuscrit et un groupe de lecture, constitué des autres membres du CCAFU vessie, du responsable du CCAFU, un membre du CIAFU (FS) et d’un représentant d’association de patient, à réviser le manuscrit dont la version finale a été approuvée par l’ensemble des auteurs.

	Sources

Les documents de référence sélectionnés par le groupe de travail ont été répertoriés dans le Tableau 1.

	Analyse de la littérature scientifique référencée et niveau de preuve

Les documents de référence sélectionnés ont été complétés par une revue de la littérature. Les données sur les conditions de réalisation des instillations intra-vésicales de BCG, de MMC et d’EPI ont été explorées dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) en utilisant les mots-clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots-clés : bladder ; NMIBC ; BCG ; Mitomycin ; Epirubin ; complication ; toxicity ; adverse events ; prevention ; treatment. Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés par le groupe de travail en fonction de la combinaison des critères suivants : pertinence de la méthodologie, objectifs des recommandations, langue de publication (anglais/français), pertinence par rapport au sujet traité et date de publication (1991–2021). Chaque article sélectionné a été analysé selon les principes de lecture critique pour en apprécier la qualité méthodologique et affecter un niveau de preuve. Le barème utilisé pour attribuer des niveaux de preuve à chaque recommandation est celui adapté du score de Sackett et publié par l’HAS en 2000 dans « le guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations ».

La cible essentielle est représentée par l’ensemble des chirurgiens urologues. Toutefois ces recommandations s’adressent aussi à tout autre médecin susceptible de participer à la prise en charge des patients recevant des instillations intravésicales ainsi qu’à tous les intervenants (secrétaires, soignants, médecin généraliste, urgentiste) impliqués dans l’organisation et la continuité des soins de cet acte.

Tout patient pour qui la réalisation d’instillations intravésicales est indiquée.

Établir des recommandations pour l’urologue en vue d’optimiser la réalisation des instillations intravésicales de MMC, d’EPI et de BCG avec, à la fois, une meilleure efficacité thérapeutique et une moindre morbidité.

	Recommandations

	Schéma posologique

En utilisant six principaux paramètres clinico-pathologiques (grade, stade, taille de la tumeur, présence de CIS concomitant, nombre de tumeurs, antécédents de TVNIM et le délai de récidive), il est possible de calculer la probabilité de récidive et de progression d’une TVNIM selon les tableaux de risque élaborés par l’EORTC [3, 10, 11]. Ainsi, il est classique de différencier les TVNIM en fonction du risque de récidive et de progression : faible, intermédiaire et élevé. Les critères de stratification et les indications des instillations en fonction des groupes à risque évolutif des TVNIM sont rappelés dans le Tableau 2 [2]. La prévention des EI nécessite le respect et la connaissance des indications et des contre-indications de chacun des produits.

Après la résection transurétrale de vessie (RTUV), une IPOP de MMC ou d’EPI est recommandée pour les patients dont le risque de récidive est estimé<5 selon le score de l’EORTC [2], soit au maximum 7 tumeurs, <3cm et supposément pTa grade≤2 ou T1G1 bas grade ou une tumeur unique≥3cm et supposément pTa grade≤2 ou T1G1 bas grade. Dans ces conditions, exclues par une cytologie urinaire suspecte de présence d’une tumeur de haut grade, une IPOP de MMC ou d’EPI est recommandée après la première résection de primodiagnostic de TVNIM sous réserve que les contre-indications soient scrupuleusement respectées (Niveau de preuve 2) [3, 12]. L’objectif de l’IPOP est d’exercer une action cytotoxique à l’encontre des cellules tumorales libérées dans la vessie par la RTUV afin d’éviter l’implantation tumorale. Elle doit être réalisée dès que possible après la RTUV, idéalement dans les 6 premières heures ou, au plus tard, dans les 24heures qui suivent la résection.

Il faut proscrire l’IPOP en cas d’hématurie macroscopique et/ou de perforation vésicale (Niveau de preuve 2).

Le traitement recommandé est de 8 instillations d’induction hebdomadaires de 40mg de MMC [2, 3] (Niveau de preuve 2). Une étude prospective randomisée a montré une réduction du risque de récidive associée à la pratique d’un traitement d’entretien par une instillation mensuelles de MMC pendant 3 ans comparativement à un traitement de 6 instillations d’induction seules [REF] ; deux autres études n’ont pas démontré de réduction du risque de récidive associé à la pratique d’instillation d’entretien [REF]. La méta-analyse de ces études suggère que la chimiothérapie intravésicale d’entretien par MMC n’apporte aucun avantage significatif en termes de récidive, de progression ou de survie par rapport au traitement d’induction seul [13] (Niveau de preuve 1).

La perforation vésicale et l’hématurie macroscopique sont des contre-indications absolues à l’instillation. De fait, il est recommandé de respecter le délai de cicatrisation vésicale de 4 semaines en cas de résection profonde ou de perforation pendant la RTUV [2, 3]. Une infection urinaire symptomatique non traitée est une contre-indication à l’instillation [14]. Des manifestations systémiques peuvent survenir après instillation de MMC (notamment éruption de la peau, des mains et organes génitaux externes, prurit) pouvant conduire à une contre-indication temporaire ou définitive de l’utilisation du produit en fonction de leur sévérité et de leur rémission.

L’EPI est une anthracycline dont l’utilisation en instillation intravésicale est autorisée sur la base de la démonstration d’une efficacité comparable à celle de la MMC [15]. Les effets antitumoraux déclenchés par l’EPI ont été associés à un profil de tolérance comparable à celui documenté pour la MMC chez les patients atteints d’un cancer de la vessie Ta ou T1 [6, 16].

Le traitement recommandé est de 8 instillations hebdomadaires de 50mg dans 25 à 50mL de solution saline (1 à 2mg/mL). En cas de toxicité locale (cystite chimique) une réduction de dose allant jusqu’à 30mg est recommandée. Pour le traitement du carcinome in situ (CIS), dont le traitement standard reste le BCG, l’EPI est utilisée à la dose de 80mg. Une étude prospective randomisée a montré une réduction du risque de récidive de 62 % associée à la pratique d’un traitement d’entretien par une instillation mensuelles d’EPI à la dose de 30mg pendant 1 an comparativement à un traitement par uniquement 9 instillations d’induction [REF] ; six autres études n’ont pas démontré de réduction du risque de récidive associé à la pratique d’instillation d’entretien [REF]. La méta-analyse de ces études suggère que la chimiothérapie intravésicale d’entretien par EPI n’apporte aucun avantage significatif en termes de récidive, de progression ou de survie par rapport au traitement d’induction seul [13] (Niveau de preuve 1).

Les effets antitumoraux déclenchés par l’EPI ont été associés à un profil de tolérance comparable à celui documenté pour la MMC chez les patients atteints d’un cancer de la vessie Ta ou T1 [6, 16]. Le résumé des caractéristiques du produit disposant de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les instillations intravésicale d’EPI en France ne précise pas les contre-indications d’utilisation spécifique à cette voie d’administration [17]. Sur la base de son mécanisme d’action, l’extravasation de l’EPI présente un risque d’EI et les contre-indications à respecter sont les mêmes que pour les instillations adjuvantes de MMC.

La souche Medac (BCG-MEDAC®), commercialisée en France par Medac SAS est actuellement la seule à avoir une AMM pérenne en France [18] après le retrait du marché de l’Immucyst® (commercialisé par Sanofi) en septembre 2019. À compter du 16 juin 2021, un nouveau médicament de BCG thérapie disponible au Danemark, BCG Culture SSI®, a été mis à la disposition des patients en France de manière transitoire, pour le traitement des tumeurs de la vessie dans un contexte de tension d’approvisionnement du BCG-MEDAC®. Une dose de 50mg de BCG-MEDAC® équivaut à 120mg de BCG Culture SSI®, soit 4 flacons de 30mg.

Le traitement d’induction par le BCG est débuté dans un délai de 2 semaines au minimum à 12 semaines au maximum après la dernière résection tumorale [2, 3, 19] (niveau de preuve 4). Le traitement d’induction comporte 6 instillations intravésicales hebdomadaires d’idéalement 2heures. Même si le schéma optimal n’est pas connu, les pratiques variants en fonction des pays, le traitement d’entretien est recommandé dans tous les cas et comporte 3 instillations hebdomadaires à 3, 6 et 12 mois de la résection pour les tumeurs de risque intermédiaire (entretien d’un an) poursuivies tous les 6 mois jusqu’au 36^e mois pour les tumeurs à risque élevé (entretien de 3 ans) (niveau de preuve 1) [2, 3, 20]. L’action du BCG contre le risque de progression tumorale a été plus importante si les patients bénéficiaient d’un d’entretien après l’induction. Cependant ces schémas d’entretien exposent, essentiellement dans la première année de traitement, à des effets indésirables sévères.

Avant de débuter la première instillation de BCG, il est recommandé de respecter un délai minimal de 2 semaines après la résection de tumeur de vessie mais également tout autre geste invasif urologique (biopsie de prostate par exemple) (Niveau de preuve 4). Les principales contre-indications à l’utilisation du BCG dans le résumé des caractéristiques du BCG-MEDAC [18] sont :

En outre, en l’absence de données scientifiques d’innocuité, l’utilisation du BCG est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement [18].

Ces contre-indications à l’utilisation du BCG sont liées soit à la nécessité de recourir à un traitement antagoniste de ses mécanismes d’action (antibiotiques, immunosuppresseurs) ce qui diminuerait l’efficacité du BCG ; soit à l’altération de la barrière muqueuse (traumatismes, résection<15jours, cystites) et/ou à la dysfonction de la réponse immunitaire (déficits de l’immunité cellulaire, déficits combinés, défauts de la phagocytose, hypersensibilité) ce qui augmenterait le risque d’EI grave [5, 23]. Des évènements porteurs de risque liés à un non-respect de ces contre-indications ont été rapportés chez des patients recevant un traitement immunosuppresseur (patients transplantés rénaux ; maladies inflammatoires chroniques ; patients ayant des antécédents d’irradiations de l’aire vésicale sans cystite radique) sans qu’aucun EI grave n’ai été pourtant déclaré [24]. Néanmoins ces situations rares ont été insuffisamment étudiées à ce jour pour faire évoluer les contre-indications au BCG.

Des manifestations locales ou systémiques peuvent survenir au cours des instillations de BCG pouvant conduire à une contre-indication temporaire ou définitive de l’utilisation du produit [7, 9]. Il faut impérativement savoir reconnaître ces EI, en évaluer la gravité et prendre la décision ad hoc concernant leur gestion mais surtout la poursuite des instillations et, le cas échéant, dans quelle condition les maintenir. Les classifications des EI de la BCG thérapie qui ont été rapportées sont basées sur la clinique. Saint et al. [25] ont classés les EI de la BCG thérapie selon trois critères : le type d’EI associé à l’instillation, sa sévérité et sa durée. Cette classification a ainsi défini quatre groupes (I, II, III, IV) et deux sous-groupes en fonction du caractère général (A) ou locorégional (B) de l’effet indésirable observé (Tableau 3). La gestion des EI du BCG a été détaillée spécifiquement dans un autre article du CC AFU [9].

Enfin, il n’y a pas de contre-indication aux instillations de BCG liée au seul critère de l’âge du patient [26].

	Réalisation pratique des instillations intravésicales

Une information préalable aux instillations doit être délivrée en consultation spécifique par l’urologue réalisant les instillations. Elle doit préciser l’objectif, les modalités de réalisation et les complications éventuelles des instillations. Elle précisera le délai et le calendrier choisi pour le rythme et la fréquence et la durée de ces instillations ainsi que l’agent pharmacologique qui aura été choisi entre la MMC, l’EPI et le BCG. Elle est complétée par des supports écrits (fiche d’information AFU : 105_instillations_intra-vesicales_de_bcg_.pdf), livret d’information pour plan personnalisé de soin) remis au patient en fin de consultation et qui lui permet de s’y reporter pour suivre le bon déroulement du traitement et d’en discuter éventuellement avec son entourage. Cette information doit permettre au patient de recevoir le traitement en toute connaissance de cause (c’est-à-dire d’accepter ou de refuser) cette proposition de recevoir des instillations intravésicales. Il doit également être prévenu par son urologue qu’il faudra peut-être déroger au calendrier d’instillation initialement prévu et l’adapter continuellement en fonction des EI générés par le traitement, dans l’unique but d’arriver au terme des instillations prévues afin d’éviter une perte de chance [27].

Par ailleurs, il est souhaitable de communiquer au patient des numéros de téléphone d’urgence afin qu’il puisse, pour toute la durée de son traitement, joindre un urologue ou un médecin compétent et ce, 24h/24.

Avant de débuter des instillations intravésicales, il faut systématiquement examiner le patient et notamment sur le plan urologique pour s’assurer de l’absence de signes contre-indiquant temporairement une instillation (exemple : orchite, prostatite…) (Niveau de preuve 3).

Avant de débuter l’administration de BCG, les examens biologiques suivants sont recommandés : PSA, numération formule sanguine, ionogramme sanguin, créatinine plasmatique, bilan hépatique, radiographie de thorax de face datant de moins de 6 mois (Niveau de preuve 4).

Le médecin traitant référent du patient doit être spécifiquement alerté par l’urologue du début des instillations et doit être prévenu des principaux effets indésirables (et de leurs manifestations), en insistant sur ceux qui doivent le conduire à adresser le patient à l’urologue en urgence.

Les instillations intravésicales doivent être effectuées dans un établissement de santé public ou privé et dans les conditions qui sont requises pour la mise en œuvre des endoscopies des voies urinaires. Il est donc difficilement envisageable de réaliser des instillations intravésicales dans un simple cabinet médical (Niveau de preuve 4).

D’un point de vue organisationnel, l’instillation est un acte médical qui peut être délégué. D’après l’enquête de pratique les instillations sont réalisées dans la majorité des cas par l’urologue lui-même mais parfois aussi par une infirmière [4]. Ceci est envisageable à condition que le personnel infirmier soit un personnel paramédical dédié et formé spécifiquement à la gestion des instillations (Niveau de preuve 4).

Une infection urinaire symptomatique doit être exclue avant chaque instillation par l’absence de symptômes cliniques vésico-urétraux (brûlures mictionnelles, pollakiurie, dysurie et/ou présence d’urines troubles ou hématuriques). En cas de présence de ces symptômes, du fait de leur caractère non-spécifique, un ECBU doit exclure une infection urinaire [28]. (Niveau de preuve 2). Il faut surseoir aux instillations jusqu’à résolution complète en cas d’infection urinaire. En revanche, la colonisation bactérienne≤10⁵ CFU/mL et la leucocyturie ne sont pas une contre-indication à l’instillation [28]. (Niveau de preuve 2). L’algorithme décisionnel avant une instillation est présenté Figure 1 [29].

Avant chaque instillation il est recommandé de s’informer sur la tolérance de l’instillation précédente par un interrogatoire oral du patient (Niveau de preuve 4). Les effets indésirables de la MMC et de l’EPI peuvent être retrouvés dans Supplément en ligne. Concernant le BCG, il faut systématiquement valider une « check-list » simple permettant d’éliminer les principaux EI rencontrés : douleur génitale, arthralgie, hématurie, troubles mictionnels et signes de cystite, fièvre, allergie, dermite. Dans la très grande majorité des cas, les EI rencontrés au cours des instillations par BCG correspondent à des effets secondaires mineurs ne nécessitant pas une interruption définitive du traitement [3, 9]. Cette check-list correspond donc aux principaux EI rencontrés au cours des instillations, contre-indiquant temporairement le BCG et nécessitant d’adapter le schéma thérapeutique (report d’instillation, diminution de dose).

Les principales recommandations communes aux instillations de BCG, de mitomycine et d’épirubicine sont rapportées dans le Tableau 4.

La préparation de la dose suit le même circuit que celui des cytotoxiques avec une préparation par la pharmacie hospitalière et une utilisation immédiate après préparation. La stabilité physicochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 60minutes à une température ambiante. D’un point de vue microbiologique, en cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

La préparation doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule [4, 14]. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Si le respect du système clos est assuré pendant la préparation du produit, il n’y a nul besoin de hotte aspirante.

Concernant l’IPOP, elles nécessitent idéalement d’obéir à un protocole local d’administration établi par les praticiens (Niveau de preuve 4).

Avant l’instillation, il est recommandé d’avoir un ECBU datant de moins de 15jours ou une bandelette urinaire négative au moment de l’instillation [14] (Niveau de preuve 3). Une alcalinisation urinaire est nécessaire uniquement pour la MMC, avec laquelle le pH urinaire doit être>6,5 pour maintenir une stabilité de la molécule nécessaire à son effet cytotoxique [30] (Niveau de preuve 2). Au vu de ces données, il est demandé au patient de restreindre sa consommation de boissons vers minuit la veille, pour obtenir une réduction de la diurèse 8heures avant l’instillation et il est recommandé de dissoudre le médicament dans une solution tamponnée de manière optimale. L’instillation est pratiquée après vidange vésicale.

Pendant l’instillation, il est toutefois recommandé de garder la solution de MMC dans la vessie pendant 2heures, et ce malgré la rapidité avec laquelle la MMC s’inactive (Niveau de preuve 3).

Après l’instillation, il est nécessaire de neutraliser les urines par 200 mL d’eau de Javel dans les toilettes pour chaque miction survenant dans les 6heures.

La préparation de la dose suit le même circuit que celui des cytotoxiques avec une préparation par la pharmacie hospitalière et une utilisation immédiate après préparation. La stabilité physicochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 60minutes à une température ambiante. D’un point de vue microbiologique, en cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

La préparation doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule [4, 17]. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Si le respect du système clos est assuré pendant la préparation du produit, il n’y a nul besoin de hotte aspirante.

Concernant l’IPOP, elles nécessitent idéalement d’obéir à un protocole local d’administration établi par les praticiens (Niveau de preuve 4).

Avant l’instillation, il n’est pas nécessaire d’alcaliniser les urines puisque l’EPI est stable au pH acide courant des urines. Les aspects techniques de la dilution de l’EPI sont rapportés dans le Tableau 5. La concentration urinaire d’EPI est plus importante que la durée de contact de l’EPI avec la muqueuse vésicale [31]. Au vu de ces données, il est demandé au patient de restreindre sa consommation de boissons vers minuit la veille, pour obtenir une réduction de la diurèse 8heures avant l’instillation. L’instillation est pratiquée après vidange vésicale.

Pendant l’instillation, la solution d’EPI doit être maintenue dans la vessie pour une durée de 1 à 2heures (Niveau de preuve 3).

Après l’instillation, il n’est pas nécessaire de neutraliser les urines par 200 mL d’eau de Javel dans les toilettes.

La reconstitution du produit nécessite de porter un masque, des gants et des lunettes. Il faut préparer le produit dans un lieu distant de celui où sont préparées ou pratiquées les chimiothérapies injectables. Il faut interdire la préparation aux personnels immunodéprimés et aux femmes enceintes. Les règles d’asepsie doivent être strictement suivies. Il faudra éliminer les déchets dans le circuit infectieux dédié.

Avant chaque instillation il est recommandé de s’informer sur la tolérance de l’instillation précédente par un interrogatoire oral du patient (Niveau de preuve 4). Il faut reporter d’une semaine au moins l’instillation en cas de contre-indication temporaire. Par ailleurs, le temps de contact entre le BCG et la muqueuse vésicale devant être le plus long possible dans la limite de 2heures, il est conseillé au patient de réduire sa consommation de boisson dans les heures précédant l’instillation (Niveau de preuve 3). L’instillation est pratiquée après vidange vésicale.

Pendant l’instillation, les patients recevant le BCG ne doivent pas être traités à proximité des patients présentant un déficit immunitaire connu. Une sonde urétrale est mise en place dans la vessie dans des conditions d’asepsie stricte. On procède au drainage de la vessie, puis on instille lentement la suspension de 50mL de BCG-MEDAC, par gravité, après quoi on retire la sonde. Le patient doit retenir cette suspension aussi longtemps que possible, au maximum deux heures. Lors des premières minutes suivant l’instillation, le patient doit rester allongé. Il lui est ensuite permis de se lever. Au terme de la période de deux heures, tous les patients doivent uriner en position assise pour des raisons de sécurité.

En cas de traumatisme au moment du passage de la sonde et avant instillation, l’instillation ne doit pas être pratiquée mais reprogrammée. Si l’hématurie est constatée après instillation, au retrait de la sonde il faut faire uriner le patient et reprogrammer l’instillation.

Après l’instillation, la neutralisation des urines n’est pas nécessaire. Il est souhaitable que le patient urine assis pendant les 6heures qui suivent l’instillation. En l’absence de contre-indication médicale spécifique, on recommandera aux patients d’assurer une hyperhydratation pendant les 48heures suivant chaque instillation (Niveau de preuve 4). Par ailleurs, le patient doit recenser et noter tous les évènements survenant pendant le traitement (fiche individuelle de suivi en Supplément en ligne). Il faut également rappeler au patient le numéro de téléphone à composer en cas d’urgence et programmer la prochaine instillation avec l’ordonnance pour le prochain ECBU.

L’utilisation systématique d’un traitement antibiotique bactériostatique prophylactique lors de chaque instillation pour diminuer la fréquence et l’intensité des effets indésirables et par conséquent pour améliorer l’observance du traitement, a été étudiée par le passé.

L’administration orale d’un comprimé d’ofloxacine 200mg 6h après la première miction post-instillation puis une seconde prise 10–12h après la première permet de diminuer significativement les effets indésirables de classe 2 (modérés) et classe 3 (sévères) sans impact sur la survie sans récidive à 12 mois [32] (Niveau de preuve 2). Une autre étude utilisant la prulifloxacine avec un schéma de prise différent a aussi démontrée une baisse de 20 % des EI de classe 3 [33]. Néanmoins, compte tenu de l’émergence des résistances à ce type d’antibiotique, son utilisation n’est pas recommandée systématiquement, mais reste un élément de l’arsenal thérapeutique de l’urologue [2, 3]. L’administration orale d’Isoniazide avant ou après l’instillation de BCG ne permet pas de prévenir les EI et doit être abandonnée [34]. L’utilisation d’un traitement anti-tuberculeux prophylactique aurait potentiellement de plus l’inconvénient de limiter la réaction immunitaire provoquée par l’instillation, et donc de diminuer l’action anti-tumorale du BCG [35].

La réduction de dose semble possible pour réduire la toxicité du BCG uniquement au moment du traitement d’entretien (demi ou tiers de dose) [36]. L’effet de la réduction de dose reste cependant discuté par certains auteurs [37, 38, 39]. Dans un travail comparant 1 et 3 ans de traitement d’entretien (pleine dose ou 1/3 de dose), la fréquence des EI locaux et généraux était identique [39]. Dans ce travail la plupart des arrêts de traitement pour EI sévères intervenaient lors du traitement d’induction et du 1er et/ou 2e traitement d’entretien (quelle que soit la dose utilisée) [40]. Cela étant, la dose standard doit être maintenue pour les patients à haut risque ou ayant une tumeur multifocale et ne pas être inférieure à 1/3 de dose [41] (Niveau de preuve 2). Le calendrier des instillations (Figure 2) ne doit pas être réduit pour ne pas compromettre l’efficacité du traitement par BCG (Niveau de preuve 2) [41].

	Conclusion

Les instillations intravésicales de MMC, d’EPI et de BCG correspondent à un traitement fréquemment administré dans la prise en charge des TVNIM. Si ce geste fait partie de la pratique quotidienne, il ne doit nullement être banalisé et doit répondre à des protocoles d’administration et de délivrance rigoureux dans l’établissement de soin où le patient est traité. Le protocole du patient doit être personnalisé, planifié et la nature de l’acte urologique (instillation) expliqué. L’urologue doit interroger le patient avant chaque instillation pour détecter les EI et ne pas hésiter à surseoir au traitement le cas échéant. En respectant ces principes essentiels de précaution, il est légitime de penser que le protocole de traitement ira à son terme, condition sine qua non pour garantir la meilleure sécurité carcinologique possible.

	Déclaration de liens d’intérêts

M. Rouprêt, et Y. Neuzillet ont été membres du board scientifique du laboratoire Sanofi-Pasteur.

Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

	(31 Ko)