Les traitements anti-infectieux non médicamenteux en urologie

17 novembre 2013

Mots clés : Vaccin, Probiotique, Canneberge, infection urinaire
Auteurs : F. Bruyère, J.-P. Boiteux, A. Sotto, G. Karsenty, C. Bastide, L. Guy, J.-P. Lavigne
Référence : Prog Urol, 2013, 23, 15, 1357-1364

Objectif : Définir les modalités d’utilisation des vaccins, des probiotiques, de la canneberge en urologie

 

Matériel et méthode : Une recherche bibliographique a été effectuée sur la base MEDLINE concernant tous ces traitements utilisables en urologie. Les modes d’action, indications en urologie ainsi que les effets indésirables ont été détaillés pour chacun des traitements.

 

Résultats : Les vaccins font l’objet de publications dans le cadre des infections urinaires. Les produits permettant des interférences bactériennes tels que les probiotiques sont aussi utilisables, leurs propriétés sont décrites. Quant à la canneberge largement utilisé dans les infections urinaires récidivantes, l’efficacité ainsi que le mode d’action sont discutés.

 

Conclusion : Les vaccins anti-E. coli, la canneberge et les probiotiques peuvent être utiles en infectiologie urinaire.

Introduction

Il existe un certain nombre de situations dans lesquelles les traitements antibiotiques ont montré leur limite. Leur utilisation au long cours induit des résistances des germes et parfois des effets indésirables.
La cystite récidivante est le modèle classique de recherche d’alternatives aux antibiotiques afin de réduire le nombre de récidives.
Les pistes explorées jusqu’alors sont l’utilisation d’interférences bactériennes qui visent principalement à mettre en concurrence des germes afin de rééquilibrer la flore, l’utilisation de la canneberge largement publiée, et l’apport potentiel de la vaccination sur laquelle nous tenterons d’éclaircir les données scientifiques.

Interférence bactérienne pour la prévention des infections urinaires

Introduction

Il s’agit du phénomène par lequel la colonisation par une souche bactérienne empêche la colonisation par une autre souche. Il résulte de ce phénomène très répandu que beaucoup d’infections, entre autres urinaires, sont monobactériennnes. Ce phénomène est connu depuis très longtemps et a été utilisé dès les années 1960 pour prévenir des infections à staphylocoques : diarrhée du nourrisson [1,2].
Il existe un certain flou sémantique entre interférence bactérienne et probiotiques dont la définition est plus large : « organismes vivants qui, administrés en quantité appropriée, améliorent la santé de l’hôte » .
L’utilisation de l’interférence bactérienne gagne un nouvel intérêt avec l’émergence de bactéries multirésistantes, qui appellent à la restriction de la prescription d’antibiotiques au long cours, à titre préventif, chez les patients soumis à un risque augmenté d’infections urinaires symptomatiques, au premier plan desquels figurent les malades porteurs d’une vessie neurologique.

L’administration de germes non pathogènes dans la vessie

La bactérie protectrice

Le principe donc est d’instiller dans la vessie un germe qui n’entraîne pas de symptôme mais qui est capable de persister dans l’urine, c’est-à-dire de créer une colonisation des urines. L’archétype en est le Colibacille 83972. Ce colibacille a été cultivé à partir des urines d’une fillette suédoise colonisée depuis 3ans sans aucun symptôme intercurrent . Instillé chez des volontaires, il a été capable de se développer facilement et de persister, et ce toujours sans le moindre symptôme . En se développant beaucoup plus vite, il produit plus de biofilm que ces derniers. Cela lui permet de garder les mêmes propriétés chez le malade porteur d’une sonde urinaire. Ce germe est dépourvu des antigènes de surface O et K, immobile, il n’a ni flagelle ni capsule et n’exprime pas les fimbriae de type 1, P ou F1C, bien que les gènes en soient présents (par génie biologique on a pu obtenir une variante HU2117, pap[−], donc privée du gène des fimbriae P, le plus dangereux pour les pyélonéphrites) .

L’efficacité antibactérienne

L’efficacité de la méthode a été testée d’une manière concomitante :
  • in vitro : l’enduction de cathéters avec le coli 83972 inhibe différents pathogènes . Il a été récemment montré que l’adjonction au coli HU2117, de bactériophage améliorait la protection chez des malades faisant des infections à répétition à Pseudomonas aeruginosa ;
  • in vivo sur des malades porteurs de sondes ou en sondage intermittent.
Le premier problème est de savoir combien de temps persiste la colonisation par le colibacille protecteur. Après habituellement 3 à 6 instillations intra-vésicale (il n’y a pas de travail clinique avec sondes préincubées), les malades restent colonisés d’une manière très variable, allant de l’échec à des durées de plusieurs années, souvent quelques mois seulement .
Il faut remarquer encore que la contre-infection « ne prend pas » ou mal si les urines sont lourdement colonisées par des germes pathogènes au démarrage du traitement [6,9].
Diverses publication font état de d’une efficacité très réelle ; la première étude randomisée met en évidence une diminution de 50 % des infections symptomatiques chez les malades colonisés par la bactérie protectrice () ; résultats confirmés par d’autres équipes [11,12].
Figure 1 : Estimation du risque d’infection urinaire selon Kaplan Meier en fonction du temps de contact vésical chez des malades colonisés ou non par Escherichia coli (83 972).

Le renforcement ou la reconstitution de la flore vaginale

La bactérie protectrice : probiotique

Il existe une production considérable de travaux théoriques et métaboliques sur le lactobacillus, hôte normal du vagin, décroissant à la ménopause avec la diminution des œstrogènes alors qu’augmente la fréquence des infections et plus encore des colonisation urinaires.
Les lactobacillus les plus étudiés à l’heure actuelle sont L. Rhamnosus, L. reuteri et L. crispatus. Les lactobacillus agissent sur plan antibactérien en maintenant le pH du vagin aux alentour de 4,5 valeur très défavorable pour la plupart des germes. Cet abaissement du pH provient de la production d’acide lactique. Ce mécanisme est complété par la production de substances directement antibactériennes : peroxyde d’hydrogène et des enzymes protéolytiques.

Sur plan clinique

Mode d’administration : le principe général donc est d’améliorer la flore vaginale :
  • indirectement par absorption digestive de lactobacilles, efficace pour les uns critiquée par les autres qui n’obtiennent pas de résultat  ;
  • habituellement l’administration se fait grâce à des ovules.
Les essais cliniques orientés vers l’appareil urinaire sont dans l’ensemble de mauvaise qualité et donnent lieu à des mises au point contradictoires.
Deux essais randomisés récents avec utilisation d’ovules sont plus précis :
  • dans le premier, l’administration de L. Rhamnosus et de L. reuteri est moins efficace sur 1 an chez des femmes ménopausées que l’administration de TMP-SMX pour la prévention des récidives d’infections urinaires, mais elle évite l’apparition très fréquente de résistances dans la flore fécale des patientes  ;
  • dans le second essai par L. crispatus : chez les femmes de 18–40ans la réduction du risque infectieux a été d’environ 50 % ; les résultats les moins bon étant ceux des 10 % dont la flore vaginale bien que traitée avait perdu sa forte concentration de Lactobacillus .

Discussion et conclusion

Manifestement jouer sur l’interférence bactérienne intra-vésicale est un outil d’une réelle efficacité, qui soulage la prescription antibiotique et qui évite à ces malades certains épisodes infectieux.
Il existe cependant quelques réserves. Tous les travaux publiés viennent de deux équipes dont une a fait les quatre cinquième des travaux. Ces travaux sont assez hétérogènes, ce qui est bien sûr en partie lié aux malades chez lesquels ce traitement a été essayé. Mais il est clair que ce traitement n’est que statistiquement significatif. On aimerait aussi des travaux chez des malades non neurologiques : femmes soumises à des cystites à répétition incessantes par exemple.

La canneberge ou cranberry

DCI, noms commerciaux, coût adapté à l’indication

La canneberge (Vaccinum macrocarpon) est la variété d’airelle commercialisée. Les principaux produits disponibles sur le marché sont indiqués dans le .
Tableau 1 : Produits contenant de la cranberry (V. macrocarpon) disponibles en médecine.
Noms Laboratoires Doses disponibles Prix
ACYGIL Merck/Médiflor 1 cp/j 10,99€ 15 cp
CANNEBERGE Activpharma 2 gél/j 19,95€ 90 gélules
CANNEBERGE 400® Nutrixeal 1 gél./j 19€ 30 gélules
CRAMBELINE Herbesan 1 Amp/j 9,95€ 45 sachets ou ampoules
CRANBERRY+ Flinndal 1 cp/j 7,95€ 30 comprimés
CRANBERRY Conua 4 à 6 gél./j 26,5€ les 120 gélules
CRANBERRYNE Arkopharma 2 gél./j 6,45€ 45 gélules
CRAN SUPPORT Natrol 1 capsule/j 29,95€ 90 gélules
CYS-CONTROL Arkopharma 2 sachets ou gél./j 9,95€ 20 sachets ou gélules
CYSTINAT Les 3 Chênes 2 à 4 cp/j 5,89€ 56 cp
CYSTINIL Ineldea 3 gél./j 17,2€ 60 gélules
CYSTIREGUL Plus Physcience 1 cp/j 13,25€ 15 cp
DUAB Nutrivercell 2 à 4 gél./j 10,99€ 20 gélules
ERGYSCYSTIL Nutergia 2 doses/j 12,99€ 1 flacon
GYNDELTA CCD 1 à 2 gél./j 6,99€ 10 gélules
GYNELYS Lero 1 caps./j 12,99€ 20 capsules
URELL Pharmatoka 1 gél. ou sachet/j 14,30€ 20 gélules ou sachets
URIFORM LRN 1 à 2 cp/j 10,90€ 28 cp
URISANOL Naturactive 2 sachets/j 9,95€ 28 sticks
gél. : gélule ; cp : comprimé ; caps : capsule.

Mode d’action

L’adhérence des bactéries à l’uroépithélium est la première étape dans la pathogénicité des infections urinaires suivie par la multiplication bactérienne et la colonisation du tractus urinaire . L’adhérence va permettre notamment aux E. coli de remonter via l’urètre dans la vessie en évitant leur élimination par le flux urinaire. Pour permettre cette adhérence, les bactéries ont des prolongements appelés fimbriae ou adhésines. De nature protéique, ces adhésines spécifiques se lient aux récepteurs hydrocarbonnés correspondants, à la surface des cellules uroépithéliales .
Chez E. coli, 2 types de fimbriae sont essentiellement identifiés, morphologiquement identiques. Ils adhèrent à des récepteurs différents :
  • les pili de type 1 ayant pour récepteur le D-mannose. Quasiment toutes les souches d’E. coli (uropathogènes ou non) dites « mannose-sensibles » peuvent exprimer ces pili ;
  • les P-fimbriae se liant aux récepteurs polysaccharidiques (a-Gal(1-4)b-Gal) et présents uniquement chez les souches responsables de cystites et/ou de pyélonéphrites et dites « mannose-résistants » .
Les autres fimbriae (notamment Sfa, F1C, F17, Afa, Dr, F1845) sont présents chez moins de 20 % des souches d’E. coli uropathogènes.
En 1984, Sobota a été le premier à suggérer que les bénéfices apportés par la consommation de jus de cranberry (V. macrocarpon) pouvaient être dus à sa capacité à inhiber l’adhérence des bactéries .
Les mécanismes exacts d’action de la cranberry (V. macrocarpon) comprennent () :
  • une inhibition de la synthèse des P-fimbriae aboutissant en cas d’exposition prolongée à une disparition complète de ces adhésines ;
  • une déformation du corps cellulaire de la bactérie à type d’élongation [21,22]. Ces transformations rendent E. coli incapable d’adhérer à la paroi vésicale ;
  • un changement des propriétés à la surface des bactéries causant un décalage dans la distribution des potentiels z (potentiel électrique existant à travers l’interface de tous les solides et liquides) dans une direction positive .
Figure 2 : Mode d’action de la canneberge.
L’inhibition des adhésines d’E. coli est due à des oligomères de proanthocyanidines (PAC) dont une part importante est de type A . Une des caractéristiques des PAC est leur capacité à se lier aux protéines . Cette caractéristique expliquerait que les PAC se fixent sur les adhésines, empêchant les bactéries de se lier aux parois urinaires. Une autre action, directement dans la bactérie, sur l’expression des gènes codant pour les adhésines est possible. Une analyse par spectrométrie de masse a démontré que l’activité biologique anti-adhésive des PAC était due à la fraction oligomérique de l’épicatéchol possédant une double liaison interflavanique de type A .
Les études in-vitro et ex-vivo ont démontré que l’effet d’anti-adhésion de la cranberry (V. macrocarpon) est valable sur l’ensemble des souches d’E. coli qu’elles soient sensibles ou résistantes aux antibiotiques [21,27–33]. Classiquement, l’effet d’anti-adhésion est linéaire, dose-dépendant . Il débute 2h après l’ingestion de jus de cranberry (V. macrocarpon) et persiste plus de 10h après cette absorption avec un pic d’activité entre 4 et 6h après l’absorption .

Indications

Il existe des arguments en faveur de l’efficacité ex-vivo de certaines préparations (V. macrocarpon contenant 36mg/j de proanthocyanidines) sur E. coli. Cependant, les preuves sont actuellement insuffisantes pour une recommandation d’utilisation d’autant que la composition des préparations disponibles est très variable [35,36].
L’utilisation de la canneberge en prévention de récidives d’infections urinaires n’est donc pas définitivement démontrée et justifie la réalisation d’études randomisées en double insu contre placebo. Pour la base Cochrane, les méta-analyses ont montré que la canneberge ne réduisait pas les récidives d’infections urinaires par rapport à un placebo dans aucun sous-groupe étudié : femmes ou enfants ayant des infections récidivantes, personnes âgées, femmes enceintes, patients ayant un cancer et patients ayant une vessie neurologique [37–40]. De même, aucune différence significative n’a été obtenue lors de l’utilisation de la canneberge par rapport aux antibiotiques [37–40].
L’utilisation de jus de canneberge ne peut être recommandée car les quantités de PAC sont classiquement insuffisantes. Les autres préparations (capsules, gélules, sachets) nécessitent d’utiliser une méthode de quantification standardisée permettant d’être certain que la quantité de PAC est bien suffisante (soit équivalente au minimum à 36mg). Il n’existe aucune méthode définie par voie réglementaire pour doser les PAC. Plusieurs méthodes existent pour les doser (notamment DMAC, HPLC, Bate Smith, une adaptation de la Pharmacopée Européenne de la baie de Sureau). Toutefois ces méthodes donnent lieu à des écarts notables induisant inévitablement des sous-dosages de principe actif et par conséquent une moindre efficacité. Il est fort probable que ce soit cette inhomogénéité des quantités de PAC qui soit à l’origine de fortes disparités d’activités des différentes solutions commercialisées ne permettant pas de conclure sur l’efficacité du produit. Même si la méthode recommandée est la DMAC celle ci est peu reproductible et surestime la teneur en PAC. La méthode idéale devrait affirmer une teneur en PAC de type A2 et aucun produit disponible n’en a fait la preuve.

Sécurité : contre-indications et effets secondaires

Il n’existe aucune contre-indication notable . Les seules données publiées sont le peu d’effets indésirables induits par la cranberry (V. macrocarpon) . Des effets laxatifs légers en fonction de la quantité de cranberry ingérée ont été décrits [41–43]. Terris et al. ont rapporté la constitution de calculs après absorption durant une longue période de fortes doses de cranberry en raison de l’excrétion accrue d’oxalate et une légère acidification des urines . Il serait donc important de boire beaucoup d’eau lors de prise de capsules ou gélules contenant de la canneberge déshydratée . L’excrétion d’acide urique serait également augmentée .
En ce qui concerne les interactions médicamenteuses, la canneberge pourrait accélérer l’élimination des médicaments métabolisés par les reins puisqu’elle augmente l’élimination urinaire. De plus, le jus de canneberge pourrait modifier l’effet antiacide des antagonistes des récepteurs H2, par modification du pH gastrique. Il pourrait également influencer l’absorption du kétoconazole (Nizoral®) et de la didanosine (Videx®) .

Les vaccins antimicrobiens en urologie

Les tentatives d’immunisation des patients contre les infections urinaires sont anciennes, d’abord par des autovaccins , mais il y eut bien d’autres essais. Cependant, le dogme de départ n’est pas fortement évident car une infection urinaire ne protège pas significativement contre une réinfection même contre le germe qui vient d’être éradiqué qui ne laisse que très peu de stigmates immunitaires .

Les vaccins polymicrobiens

Les travaux modernes par vaccination utilisant des souches uropathogènes sélectionnées des entérobactéries, commencent vers la fin des années 1980 et plusieurs vaccins à base de bactéries lysées vont être conçus et mis sur le marché dans de nombreux pays. Le Solco-Urovac (six souches de Colibacilles pathogènes et une de Proteus mirabilis, Morganella morganii, Enterococcu sfaecalis et Klebsiella pneumoniae) a fait l’objet de nombreuses publications expérimentales [49,50] ou humaines, d’abord par voie intra musculaire puis par voie intra-vaginale [52–54] ().
Figure 3 : Effet du vaccin Solco-Urovac sur les infections.
L’Uro-Vaxom () est basé sur le même principe mais n’est fabriqué qu’ à partir de Colibacilles uropathogènes (18 souches), et est administré par voie orale et a fait lui aussi l’objet de nombreuses publications animales puis sur un petit groupe de volontaires , dans un essai multicentique , en cas de vessie neurologique . D’autres essais cliniques ont été publiés [58–61]. Il existe encore deux vaccins du même type que le Solco-Urovac et le Uro-Vaxom, l’Urkavol et l’Urostim d’origine Tchèque et Bulgare respectivement et peu diffusés. Tous ces vaccins paraissent avoir une efficacité très correcte et des effets secondaires assez rares (type minime réaction grippale) avec une contrainte : ils ne vaccinent pas pour très longtemps ; il faut donc, soit les prendre en continu, soit prévoir des cures régulières, les éventuelles toxicités à très long terme n’ayant jamais été abordé.
Tableau 2 : Effet de l’Uro-Vaxom pris pendant 3 mois.
Période 3 premiers mois 3 mois suivants
Traitement Uro-Vaxom Placebo Uro-Vaxom Placebo
a Bacteriurie>105UFC/mL.
Nb d’épisodes infectieux 6 30 2 13
Nb de sujets du groupe 58 54 58 54
Nb : nombre.

Les vaccins ciblés

Les progrès du génie biologique ont permis d’améliorer spectaculairement nos connaissances dans le métabolisme et les mécanismes de l’agressivité des bactéries ; ils ont permis la conception et la réalisation de vaccins directement dirigés contre les facteurs de pathogénicité des bactéries en causes (pili, toxines, sidérophores) ce qui devrait permettre de cibler seulement les bactéries pathogènes et de ne pas perturber globalement le réservoir fécal. Cette démarche suscite un grand espoir  : les vaccins anti-pili (P-fimbriae, Drfimbriae, fimbriae de type I) ont donné des résultats positifs en expérimentation animales, mais décevants chez l’homme jusqu’ici mais seul un anti-type I a été essayé ; il en a été de même des vaccins anti-toxine, des vaccins anti-sidérophore, qui ne sont pas allés jusqu’à la phase clinique.

Conclusion

Si les derniers développements « riches d’avenir » de ces vaccins ultra-technologiques n’ont pas encore tenu leurs promesses, toute l’Europe continentale utilise les vaccins polybactériens lysés type Solco-Urovac et Uro-Vaxom. Ils ne sont actuellement pas commercialisés en France.

Déclaration d’intérêts

FB déclare mener une étude clinique pour Nutrivercell (Duab).
JPL et AS ont participé à une étude avec Nutrivercell (Duab).
Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt concernant cet article.