Tumeur rénale bilatérale non héréditaire : attitude pratique et place de la chirurgie conservatrice

08 juillet 2006

Mots clés : carcinome à cellules rénales, chirurgie conservatrice.Niveau de preuve : 5
Auteurs : HINTZY M.C., HUPERTAN V., LAROUSSERIE F., CHRETIEN Y., THIOUNN N., DUFOUR B., MEJEAN A.
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 134-138
But: Etudier les spécificités de la forme non héréditaire du carcinome à cellules rénales (CCR) bilatéral. Matériel et Méthode: 26 patients avaient un CCR bilatéral parmi 759 patients opérés de CCR dans notre institution entre 1985 et 1998. Le suivi concernait 23 patients (3 perdus de vue) pendant une période moyenne de 56,5 mois. Les suivis actuariels ont été effectués avec la méthode de Kaplan-Meier, les comparaisons entre les différents groupes avec la méthode de Mann-Whitney.
Résultats : On dénombrait 10 tumeurs asynchrones et 16 tumeurs synchrone, la taille moyenne des synchrones était significativement supérieure à celle des asynchrones (61 vs 33,5 mm). L'histologie retrouvait 16 carcinomes à cellules conventionnelles (CCC), 7 carcinomes tubulo-papillaires (CTP), 2 CCC et CTP, et un oncocytome bilatéral. Les tumeurs malignes étaient de stade T1-T2 (n=23) ou T3 (n=2). La bilatéralité était plus fréquente pour les CPT que pour les CCC (7,9% vs. 2,8%). 44 interventions chirurgicales (dont 19 néphrectomies élargies et 24 néphrectomies partielles) ont été réalisées. Le délai moyen entre les deux opérations était de 85,2 mois pour les tumeurs asynchrones. Le suivi a montré 15 rémissions et 6 décès, dont 5 en rapport avec le CCR, une récidive locale et une récidive locale avec métastases. La survie spécifique à un an était de 96% et à 5 ans de 74%. L'âge, le sexe, le type histologique et le mode synchrone ou asynchrone n'induisaient pas de différence significative.
Conclusion : L'attitude chirurgicale doit donc être résolument conservatrice compte-tenu du bon taux de survie à 5 ans, et du faible taux de récidives locales et métastatiques.



Le carcinome à cellules rénales (CCR) bilatéral constitue un "défi" chirurgical en terme de contrôle oncologique et de préservation de la fonction rénale.

Il fait le plus souvent partie des manifestations cliniques de maladies familiales héréditaires dont la maladie de Von Hippel - Lindau (VHL) est la plus fréquente [1, 2] et qu'il faut savoir rechercher systématiquement devant tout patient ayant des tumeurs rénales bilatérales car elles relèvent d'une stratégie thérapeutique particulière. En effet, 24 à 45% des patients VHL ont un CCR (90 à 95% entre 60 et 70 ans) [3], dont 71% de formes bilatérales [4]. Il s'agit le plus souvent de carcinomes à cellules claires (CCC) de bas grade, multirécidivant, et rarement métastatique. De ce fait, le traitement consiste à laisser évoluer les petites tumeurs et à pratiquer une chirurgie conservatrice du coté où une des tumeur atteint 3 cm, taille pour laquelle il commence à y avoir un risque métastatique [5 ,6]. Cela permet de préserver la fonction rénale et de diminuer le nombre d'interventions au cours de la vie.

Le CCR bilatéral peut exister aussi sous forme isolée, non héréditaire, dite sporadique. Sa fréquence est estimée de 3 à 4% [7-9]. Sa forme de présentation clinique est synchrone quand les tumeurs sont d'emblée présentes sur les deux reins, ou asynchrone (métachrone) quand les tumeurs apparaissent à distance les unes des autres.

Si les CCR héréditaires ont été largement évoqués dans la littérature, surtout du point de vue génétique et de la biologie moléculaire, il n'y a que peu d'études concernant le CCR bilatéral sporadique. C'est pourquoi nous l'avons étudié sur une série monocentrique de 26 patients parmi 759 patients opérés de CCR entre 1985 et 1998.

Nos résultats nous ont permis de déterminer ses caractéristiques cliniques, histologiques et pronostiques et d'en déduire ses spécificités.

Patients et methodes

Entre 1985 et 1998, 759 patients ont été opérés dans notre institution d'un CCR. Parmi ces patients, nous avons dénombré 26 CCR bilatéraux, soit 3,4% Un CCR bilatéral synchrone était défini comme une lésion bilatérale d'emblée ou documentée durant la première année suivant la première intervention. Après cette date le CCR était défini comme asynchrone.

Tous les patients ayant un CCR bilatéral synchrone ont eu une consultation de génétique .

Les données cliniques incluaient l'âge à la première chirurgie, le sexe et les circonstances de découvertes. Les caractéristiques tumorales incluaient la taille, le stade et le grade. La classification TNM était faite sur la tumeur la plus grande, et sur le grade le plus élevé. Toutes les tumeurs ont été analysées par le même anatomopathologiste.

Pour permettre une comparaison, nous avons également indiqué les types histologiques retrouvés sur l'ensemble de l'effectif des malades opérés de CCR pendant cette période dans notre institution, ainsi que les modes de présentation synchrone ou asynchrone (Tableau III)

Les survies actuarielles étaient effectuées selon la méthode de Kaplan-Meier, les comparaisons entre les différents groupes selon la méthode de Mann-Whitney à l'aide du logiciel SPSS.

Résultats

Les 26 CCR intéressaient 19 hommes et 7 femmes. L'âge moyen était 60,3 ans (37,1 - 81,9). Les circonstances de découverte étaient cliniques (n = 9) ou fortuites (n = 17) essentiellement par échographie.

Sur 26 patients, 16 avaient une forme bilatérale synchrone et 10 une forme bilatérale asynchrone.

La consultation de génétique pré opératoire ne montrait pas de maladie héréditaire chez les 16 patients ayant un CCR bilatéral synchrone.

Quarante-quatre interventions chirurgicales ont été réalisées (20 néphrectomies élargies et 32 chirurgies conservatrices) permettant de retirer 52 tumeurs. Elles ont été regroupés en fonction de la forme de présentation (Tableau1).

En cas de CCR bilatéral synchrone les interventions étaient réalisées en un temps dans 8 cas et en 2 temps dans 8 cas. La voie d'abord était une incision bi-sous-costale (n=10), une lombotomie bilatérale (n=8), une incision sous-costale d'un côté et lombotomie de l'autre (n=8).

En cas de CCR bilatéral asynchrone le délai moyen séparant les 2 interventions étaient de 85,2 mois (25 - 168).

Quand une chirurgie conservatrice bilatérale n'était pas réalisable, nous avons pratiqué une chirurgie conservatrice du côté atteint par la tumeur la plus accessible à une telle chirurgie, puis une néphrectomie élargie controlatérale, le plus souvent en deux temps.

Le suivi concernant 23 patients, 3 étant perdus de vue, était de 56,5 mois (7,8-143,4)

La taille moyenne des tumeurs était de 45,1 mm (14 - 100). Les tumeurs synchrones étaient significativement plus grandes que les tumeurs asynchrone (p=0,017), respectivement 60,9 mm (25 - 100) en moyenne vs 33,5 mm (10 - 62) (Tableau 2).

A l'examen anapathologique, il y avait un CCR à cellules claires (CCC) bilatéral (n=16), un CCR à cellules tubulo-papillaires (CTP) bilatéral (n=7), une tumeur mixte, CTP d'un côté et CCC de l'autre (n=2), et enfin un oncocytome bilatéral (n=1).

Concernant les CCC et les CTP, la classification TNM 2002 et le grade de Furhman nous permettait de dénombrer une tumeur T1-T2 (n=23), T3 (n=2), de grade G1 (n=8), G2 (n=11), G3 (n=2) et non précisé (n=4). Trois tumeurs étaient d'emblée métastatiques.

Quinze patients étaient en rémission sans signe de récidive. Six patients sont décédés dont 5 en rapport avec la tumeur (5 CCC dont 2 synchrones et 3 asynchrones) et un sans rapport (1 CTP synchrone). Un patient ayant eu, pour un CCR bilatéral synchrone, une néphrectomie élargie droite et une néphrectomie partielle gauche, a eu une récidive locale à gauche 40 mois plus tard ayant nécessité une néphrectomie élargie gauche (CCC de 55 mm, de grade 2, marges négatives). Un patient a eu une récidive locale à gauche avec une métastase surrénalienne après néphrectomie partielle bilatérale (CCC de 42 mm, de grade 2, marges négatives).

Les taux de survie à 1 an et 5 ans étaient respectivement à 95,8% et 73,6%. Le délai de survie moyenne était de 111,4 mois (89,4 - 133,4).

Les taux de survie spécifiques à 5 ans étaient meilleurs pour les tumeurs synchrones par rapport aux asynchrones, mais la différence n'était pas statistiquement significative.

Il y avait 7 insuffisances rénales chroniques post opératoire dont 4 CTP bilatéraux et 1 tumeur mixte (CCC et CTP).

Figure 1 : Taux de survie globale à 1 an et 5 ans (respectivement 95,8% et 73,6%).
Figure 2 : Taux de survie spécifique des tumeurs synchrones versus asynchrones.

Discussion

Nous avons isolé pour cette étude les CCR synchrones ne s'inscrivant pas d'emblé dans le cadre d'une maladie héréditaire de part d'autres signes cliniques de la maladie ou de part l'analyse familiale. Les 16 patients ainsi sélectionnés ont eu une analyse génétique de manière à éliminer formellement une maladie héréditaire (Maladie de Von Hippel-Lindau en particulier, carcinome tubulo-papillaire héréditaire, syndrome de Birt-Hogg-Dubé, maladie de Cowden, sclérose tubéreuse de Bourneville beaucoup plus rarement) [1, 2].

L'étude des CCR bilatéraux est limitée par le petit nombre d'études consacrées au sujet et par le faible effectif de chaque série. Les quelques séries récentes spécifiquement dédiées à ce thème font part d'une incidence de l'ordre de 3 à 4% [7, 10, 11], ce qui correspond au taux retrouvé dans notre étude (3,4%).

Le mode de révélation était plus souvent fortuit (65%) que clinique (35%).

La forme de présentation était plus souvent synchrone (62%) qu'asynchrone (34%), comme dans toutes les séries [10, 11], sauf celle de Novick en 2002 qui trouve une fréquence égale de tumeurs synchrones et asynchrones [9].

Grimaldi a mis en évidence [10] que les formes synchrones étaient statistiquement plus grandes (p=0.017) que les asynchrones, ce que nous retrouvons également.

A l'examen anapathologique,il y avait le plus souvent des CCC (61%) puis des CTP (27%). Cependant, si l'on rapporte le nombre de cas de forme bilatérale à chaque type histologique, le CTP est plus fréquent (7,9%) que le CCC (2,8%). Nous n'avons trouvé aucune différence statistiquement significative entre les types histologiques, l'âge, le sexe et la survie. Ce manque de significativité pourrait tenir, entre autres, au faible échantillon dont nous disposions. Les autres auteurs ont également une fréquence relative de CTP significativement supérieure par rapport aux CCC, en particulier dans les CCC bilatéraux synchrones [10, 12, 13].

La chirurgie reste le traitement de référence CCR localisé bilatéral. De nombreuses équipes ont établi que la chirurgie partielle pouvait être pratiquée en toute sécurité dans certaines indications, avec une faible morbidité, une préservation de la fonction rénale, et un faible taux de récidive locale [14, 15]. Ces indications sont fonction du stade TNM et des co-morbidités du patient. La localisation tumorale centrale ou périphérique est importante à prendre en considération, mais elle ne semble pas influencer le taux de survie ni altérer les résultats de la chirurgie conservatrice [16]. Le CCR bilatéral, au même titre que le CCR sur rein anatomique ou fonctionnel unique et le CCR héréditaire, représente une indication impérative de chirurgie partielle. Jacob a comparé les résultats de la néphrectomie partielle vs. la néphrectomie bilatérale avec dialyse pour les CCR bilatéraux synchrones et a noté une augmentation significative de la survie en cas de la chirurgie conservatrice, même pour les patient dialysés puis transplantés [17]. Cependant, lorsque la chirurgie conservatrice est impossible, la binéphrectomie avec dialyse s'impose, la transplantation rénale peut être proposée à certains patients (petits stades) en l'absence de récidive et au bout d'une période de dialyse variable (quasi immédiate à 12 mois) [18] .

La technique chirurgicale la plus utilisée était la néphrectomie élargie d'un côté avec une chirurgie conservatrice de l'autre dans 9 cas de tumeurs synchrones et 7 cas de tumeurs asynchrones, puis la chirurgie conservatrice bilatérale dans 7 cas de tumeurs synchrones et 1 cas de tumeur asynchrone, puis la néphrectomie élargie bilatérale qui était pratiquée dans deux cas de tumeurs asynchrones.

Si néanmoins une néphrectomie élargie est indiquée d'un coté en cas de tumeur volumineuse, multiple ou centro-hilaire, il est préférable de la réaliser dans un deuxième temps, 6 à 8 semaines après la néphrectomie partielle, pour éviter une dialyse temporaire parfois nécessaire après la chirurgie conservatrice en cas de nécrose tubulaire aiguë.

Les premières données publiées sur la survie des CCR bilatéraux intégraient des chiffres de survie spécifique, toutes indications impératives de chirurgie conservatrice confondues, avec 78% de survie à 5 ans pour Schiff et 88% pour Fergany et Novick [15]. Le taux de survie spécifique à 5 ans observé dans les autres séries de CCR bilatéral est proche de nos résultats , avec 81% pour Blute [7], 84,5% pour Grimaldi [10] et 82 % pour Siemer [13].

Ce taux est de 81% après chirurgie partielle sur rein unique [8].

Finalement la survie à 5 ans est proche de 80% pour les CCR bilatéraux, ou plus largement pour les indications impératives de chirurgie conservatrice. Certaines séries ont montré que les formes unilatérales de CCR avaient des survies meilleures à 5 ans que les formes bilatérales (97% pour les formes unilatérales versus 83% pour les formes bilatérales synchrones et 68% pour les formes bilatérales asynchrones pour Novick [9]). En revanche, Blute n'a pas trouvé de différence statistiquement significative entre les survies spécifiques et sans métastases des CCR bilatéraux et des CCR unilatéraux [12]. Dans cette hypothèse, les CCR bilatéraux synchrones devraient pouvoir être traités comme des tumeurs primitives et réséqués chirurgicalement.

Pour la majorité des auteurs, la présentation synchrone est de meilleur pronostic que la présentation asynchrone [9-11, 13]. Notre étude montrait une survie spécifique à 5 ans meilleure pour les formes synchrones que pour les asynchrones, mais sans différence significative.

Il n'a pas été mis en évidence d'autres facteurs pronostiques en raison des faibles effectifs des séries de CCR bilatéraux. Par contre, les facteurs de mauvais pronostic comme le stade élevé (>4 cm), ou le grade élevé ont été mis en évidence dans des études de survie après chirurgie conservatrice toutes indications confondues et après chirurgie conservatrice sur rein unique [8, 15, 19].

Le Tableau IV rassemble les différentes études sur les CCR bilatéraux, les résultats sur la survie et le taux de récidives locales.

Les récidives tumorales locales à distance d'une néphrectomie partielle peuvent être dues à une résection incomplète, à une maladie multifocale méconnue (développement d'une nouvelle tumeur primitive) ou à une métastase du premier CCR dans le parenchyme rénal restant. Les taux de multifocalité rapportés dans la littérature sont très variables entre 2 et 41% [12, 15, 20]. L'incidence de la multifocalité est supérieure pour les tumeurs bilatérales synchrones que pour les tumeurs unilatérales. Pour Blute le taux de multifocalité des CCC bilatéraux synchrones est de 28% vs 2% en cas de CCC unilatéral. La même différence est retrouvée avec les CTP : 33% vs 7% [12]. Les patients ayant un CCR bilatéral synchrone ont donc un risque plus important d'avoir une maladie multifocale ce qui justifie d'autant d'effectuer une chirurgie conservatrice. Ils doivent être suivis attentivement pour surveiller l'apparition d'autres tumeurs. La relation entre multifocalité et récidive locale n'est ni linéaire, ni prédictible [21], le taux de récidives locales après néphrectomie partielle est d'environ 10% toutes indications confondues dans la méta-analyse d'Uzzo regroupant 1800 cas [15]. Ce taux est clairement plus bas chez les patients présentant des tumeurs de petit stade (moins de 4 cm) [15], et plus haut chez les patients présentant de multiples tumeurs homolatérales [22]. Dans notre série, le taux de récidive locale était de 9%. Blute a retrouvé un taux de 5% pour des tumeurs bilatérales synchrones [7,12]. Le taux de récidives locales semble proche de celui des tumeurs unilatérales, ou légèrement supérieur, mais pas de façon significative.

Le taux de récidive métastatique des tumeurs bilatérales ne semble pas être significativement différent de celui des tumeurs unilatérales, cela dans les limites d'interprétation liées au petit effectif [7, 12]. En cas d'évolution métastatique, le pronostique est sombre avec 10% de survie à 1 an et 2% à 5 ans. La survie moyenne est de 10 mois.

Les CTP représentent 11,6% des CCR et 8% des CCR bilatéraux. Il y a 20 à 39% de multifocalité pour les CTP contre 6 à 25% pour les CCR en général. Etant donné le faible taux de récidive locale après chirurgie conservatrice (0 à 2,5%), la multifocalité ne semble pas être un argument valable pour contre-indiquer la chirurgie conservatrice pour les CTP de moins de 4 cm [19].

Weaver a montré que les anomalies chromosomiques retrouvées chez les patients présentant des tumeurs bilatérales étaient le plus souvent différentes de celles retrouvées chez les patients présentant une tumeur unilatérale [23]. De plus, la majorité des études cytogénétiques et moléculaires des chromosomes ont conclu que la survenue synchrone de CCR sur les deux reins représente plus souvent l'apparition simultanée de lésions primitives séparées dans le cadre de la multifocalité qu'une progression métastatique controlatérale (même origine clonale), d'où possibilité de les traiter chirurgicalement comme des tumeurs unilatérales indépendantes. A l'inverse, les CCR asynchrones semblent plus souvent être une progression métastatique au niveau du rein controlatéral [24-27]. Par contre, les tumeurs multifocales d'un même rein auraient plus souvent une origine clonale commune (métastase intra-rénale) [28].

Conclusion

Devant tout patient présentant un CCR bilatéral, surtout si il a moins de 50 ans, le rôle de l'urologue est de suspecter systématiquement une maladie héréditaire type VHL, et de l'adresser à une consultation spécialisée avant l'intervention, compte tenu de l'évolution particulière et des spécificités du traitement chirurgical des CCR héréditaires.

En cas de CCR bilatéral synchrone non héréditaire, l'attitude chirurgicale doit être résolument conservatrice même en cas de tumeur hilaire. Si néanmoins une néphrectomie élargie est indiquée d'un coté, il est préférable de la réaliser dans un deuxième temps, 6 à 8 semaines après la néphrectomie partielle, pour éviter une dialyse temporaire parfois nécessaire après la chirurgie conservatrice.

Le CCR bilatéral asynchrone est rare (1,3%), de moins bon pronostic, et avec un long délai d'intervalle (85,2 mois en moyenne). Cela confirme, s'il en était encore nécessaire, l'impérative nécessité de suivre les patients pendant plus de 10 ans.

Toutes indications confondues, une chirurgie conservatrice a pu être réalisée de manière uni ou bilatérale dans 92% des cas avec des taux de survie à 1 ans et 5 ans respectivement à 96 et 74% et un taux de récidive locale de 9%. Les tumeurs synchrones peuvent être traitées chirurgicalement comme des tumeurs unilatérales indépendamment l'une de l'autre. La chirurgie conservatrice nous semble être une option thérapeutique satisfaisante en cas de CCR bilatéral.

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