Traitements complémentaires de la chirurgie du cancer de la prostate et chirurgie de la récidive

25 novembre 2015

Auteurs : L. Salomon, G. Ploussard, C. Hennequin, P. Richaud, M. Soulié
Référence : Prog Urol, 2015, 15, 25, 1086-1107
Objectif

Décrire les traitements néoadjuvants et adjuvants à la chirurgie du cancer de la prostate (CaP) et la place de la chirurgie dans la récidive après primotraitement.

Matériel et méthode

Recherche bibliographique à partir de la base de données Medline (National Library of Medicine, outil Pubmed) sélectionnée selon la pertinence scientifique. La recherche par mots clés a été centrée sur les traitements avant et après la chirurgie, la récidive biologique et la chirurgie comme prise en charge des échecs des autres thérapeutiques du CaP non métastatique.

Résultats

Diminuer le taux de marges chirurgicales positives (MCP) est l’objectif principal qui passe par une bonne adéquation entre la technique utilisée, la tumeur et le patient. Si les traitements néoadjuvants se sont révélés pour l’instant décevants, la radiothérapie adjuvante et le traitement hormonal ont montré leur intérêt respectivement en cas de tumeur extraprostatique, de MCP et/ou d’envahissement ganglionnaire. Néanmoins, leur supériorité par rapport à un traitement différé reste à démontrer. La prostatectomie totale est également le seul traitement à visée curative après échec d’un autre traitement local.

Conclusion

La prostatectomie totale doit être l’une des principales références de la prise en charge du CaP, en particulier dans l’approche multimodale. L’analyse anatomopathologique de la pièce opératoire et la valeur du PSA postopératoire doivent permettre de mieux préciser les modalités de la prise en charge.




 




Introduction


La prostatectomie totale (PT) fournit l'analyse de la pièce opératoire qui permet d'établir le risque évolutif du cancer de la prostate (CaP) en fonction du score de Gleason, de la classification TNM et du statut des marges d'exérèse chirurgicales [1, 2, 3]. Le statut des marges chirurgicales est un facteur pronostique qui dépend directement de la qualité du geste chirurgical [4]. Avant la chirurgie, les critères préopératoires comme la classification de D'Amico évaluent les facteurs de risque de progression après la chirurgie [4]. En fonction de ce risque, un autre traitement peut être combiné pour améliorer la survie biologique, spécifique ou globale : il peut être « néoadjuvant » s'il est délivré avant la chirurgie ; après la PT, il peut être soit « adjuvant » si le taux de PSA postopératoire est indétectable, soit « complémentaire » dans le cas contraire. L'autre attitude est d'attendre la récidive biologique pour effectuer un traitement dit « de rattrapage ». L'objectif de cet article est de faire une revue de l'ensemble des publications sur les traitements combinés à la PT, d'évaluer leur efficacité et leur intérêt dans le cadre d'une prise en charge multimodale du CaP.


Matériel et méthode


La base de données de la National Library of Medicine (NLM, Bethesda, États-Unis) a été interrogée avec l'outil Pubmed. Une recherche systématique des articles publiés dans les revues en langue anglaise et française, ciblant les plus récentes a été effectuée à partir de mots clés qui ont été croisés : radical prostatectomy , neoadjuvant , adjuvant treatment , radiotherapy , hormonotherapy , chemotherapy , HIFU, cryotherapy , biochemical recurrence . L'objectif était de sélectionner les données permettant de décrire les traitements néoadjuvants et adjuvants à la PT, l'amélioration des techniques chirurgicales pour diminuer le taux de marges d'exérèse et la conduite à tenir en cas d'augmentation du taux de PSA.


Comment améliorer les résultats oncologiques de la chirurgie ? Les traitements combinés


Les traitements néoadjuvants à la prostatectomie totale


Le traitement systémique par chimiothérapie avant la chirurgie a montré son bénéfice oncologique dans le cancer urothélial de la vessie, en termes de réponse tumorale sur la pièce opératoire (nombre de pT0) et de survie spécifique (+5 %). L'hormonosensibilité du CaP associée aux avancées thérapeutiques récentes laisse entrevoir une place pour un traitement néoadjuvant à la chirurgie.


Hormonothérapie seule


Plusieurs essais randomisés contrôlés ont étudié l'intérêt d'une hormonothérapie courte préopératoire de 3 mois, avant PT, en utilisant un traitement par agonistes de la LH-RH seuls ou associés à un anti-androgène [5, 6, 7, 8]. D'un point de vue pathologique, cette hormonothérapie néoadjuvante diminue de façon significative le taux de marges chirurgicales positives (MCP), augmente la proportion de cancers confinés à la prostate et se traduit par des cas de réponse complète histologique [6, 8]. Dans certaines études, le nombre de rechutes locales était également significativement moindre après hormonothérapie néoadjuvante [6].


En revanche, aucun bénéfice en survie n'a été rapporté dans l'ensemble des populations étudiées. Cependant, dans l'étude de Klotz, l'amélioration de la survie sans récidive biologique a été rapportée en faveur de l'hormonothérapie néoadjuvante dans le sous-groupe de patients ayant un PSA supérieur à 20ng/mL. La durée d'hormonothérapie pourrait jouer un rôle sur l'impact d'un tel traitement et certains auteurs prônent un allongement de cette durée, habituellement limitée à 3 mois. Des études ont ainsi suggéré que le bénéfice en termes de stade pathologique et de réduction des MCP était significativement augmenté après 6 mois de suppression androgénique [9, 10]. Autre limite, la majorité des études ont inclus une population générale de patients et le sous-groupe de patients à haut risque, pour lesquels l'hormonothérapie néoadjuvante pourrait être la plus bénéfique, n'a pas été spécifiquement évalué.


Actuellement, malgré un bénéfice prouvé sur l'amélioration des paramètres pathologiques locaux, aucun bénéfice n'a été démontré dans la population globale en termes de survie sans récidive biologique, survie spécifique ou survie globale, même à long terme [11]. L'hormonothérapie néoadjuvante ne peut donc être recommandée avant PT en l'état actuel des données (niveau de preuve 1).


Les nouvelles hormonothérapies par acétate d'abiratérone et enzalutamide offrent de nouvelles perspectives à l'hormonothérapie néoadjuvante. Des essais évaluant ces médicaments en situation néoadjuvante sont ouverts et leurs résultats attendus dans les années à venir. Une récente étude a souligné le possible bénéfice d'une association d'abiratérone à une hormonothérapie classique en termes de taux d'androgènes intratumoraux [12]. Les résultats oncologiques restent inconnus à ce jour.


Chimiothérapie seule


Plusieurs études de phase II ont étudié l'efficacité d'une chimiothérapie première par taxanes dans les CaP localement avancés ou à haut risque de récidive [13, 14, 15]. Les taxanes ont également été associés à la capécitabine et à la mitoxantrone [16, 17]. La réponse biologique évaluée sur le taux de PSA après chimiothérapie était modérée dans la majorité des cas et aucune réponse histologique complète n'a été observée. Une étude IRM pré- et post-chimiothérapie a montré une réduction du volume tumoral d'environ 50 % [13]. Néanmoins, l'absence d'amélioration significative des paramètres pathologiques n'ont pour l'instant pas motivé la conduite d'étude de phase III.


Chimiothérapie associée à l'hormonothérapie


Les études associant chimiothérapie et hormonothérapie en situation néoadjuvante ont inclus un faible nombre de patients [18, 19, 20, 21]. L'étude de phase II la plus importante incluait 72 patients recevant dans le bras traitement du docétaxel hebdomadaire associé à de la buséréline [22]. Le traitement était bien supporté par la majorité des patients. Un faible nombre de réponses histologiques complètes a été rapporté (3 %) et la survie sans récidive biologique a été évaluée à 65 mois. Une autre étude récente avec des données de suivi à long terme a suggéré des taux de récidives plus faibles comparativement à une cohorte contemporaine de patients opérés par PT seule [21]. Néanmoins, aucune conclusion ferme ne peut être affirmée en raison de l'absence de bras contrôle.


Une étude de phase III (CALGB 90203) est ouverte depuis 2003, randomisant PT d'emblée ou après 6 cycles de docétaxel-estramustine associée à un agoniste avec un objectif d'inclusion de 700 patients. Les résultats oncologiques et de tolérance sont en attente.


En France, l'essai GETUG 12 a fait l'objet d'une publication rapportant les résultats de qualité de vie et de tolérance [23]. Cette étude portait sur le traitement néoadjuvant au traitement local, et a randomisé les patients ayant un CaP à haut risque avec un des critères défavorables : cT3, score de Gleason 8-10 ou PSA>20 ou pN+. La randomisation était faite entre castration chimique+docétaxel-estramustine pour 4 cycles versus castration seule puis castration prolongée pendant 3ans. Sur 413 patients inclus et du fait du caractère innovant de l'étude, seulement 25 (6 %) ont eu une PT limitant l'interprétation des résultats pour la chirurgie. Les autres patients ont eu une radiothérapie externe prostatopelvienne, traitement local adapté à la typologie agressive des tumeurs. Les premiers résultats indiquaient une amélioration non significative de la survie sans progression (62 % vs 53 % ; p =0,06), sans différence en survie globale (83 %). De manière assez surprenante, l'analyse en sous-groupes montrait que la chimiothérapie apportait un bénéfice plus marqué pour les patients avec un score de Gleason≤7 (survie sans progression : 69 % vs 51 % ; survie globale : 94 % vs 85 %). Tout récemment, avec un recul de 8ans, l'analyse a trouvé un bénéfice significatif en survie sans récidive pour le traitement hormonal+docétaxel 62 % (IC 95 % 55-69) versus 50 % (44-57) avec un HR 0,71 (IC 95 % 0,54-0,94 ; p =0,017) [24].


Thérapies ciblées, immunothérapie


De rares études ont évalué l'impact d'une thérapie ciblée associée au docétaxel en situation néoadjuvante dans des essais de phases I/II [25, 26, 27]. Aucune réponse histologique ou biologique complète n'a été observée. Plusieurs essais cliniques évaluant notamment l'axitinib, le pazopanib, le sipuleucel-T sont en cours sur de plus larges cohortes de patients. Concernant l'immunothérapie ciblée, un essai évaluant l'ipilimumab (anti-CTLA4) est actuellement ouvert.


Traitements physiques


Une étude de phase I récente a évalué la tolérance et l'efficacité d'une radiothérapie néoadjuvante, en escalade de dose (de 40 à 54Gy), avant PT chez les patients à haut risque de récidive [28]. Treize patients ont été inclus et traités avec une bonne tolérance. Comparativement à une cohorte historique de patients traités par PT seule (pas de groupe témoin dans l'étude), une diminution du taux de MCP (30 %) et une amélioration potentielle de la survie sans récidive étaient évoquées. L'importante morbidité périopératoire rapportée dans les séquences cryothérapie préopératoire puis PT totale limite la conduite future de nouveaux essais [29].


La problématique des marges chirurgicales positives


Définition et pronostic


La marge (ou limite) chirurgicale positive (MCP) est définie par la présence de cellules tumorales au contact de l'encre, donc de la limite d'exérèse chirurgicale. Le taux de MCP varie de façon importante selon les études, entre 5 et 35 % ; il dépend majoritairement du stade de la maladie. Une revue contemporaine de la littérature rapporte un taux moyen de 15 % [30]. La présence d'une MCP est considérée comme un facteur pronostique péjoratif et expose de façon certaine à un risque significativement augmenté de récidive biologique après PT, d'un facteur variant de 1,2 à 4 selon les études [30, 31, 32]. La corrélation entre statut des marges, survie sans métastase et mortalité reste cependant controversée. Des données rétrospectives américaines ont suggéré un risque de mortalité augmenté en cas de MCP, alors que d'autres études ont conclu à l'absence d'association statistiquement significative [33, 34, 35, 36, 37]. L'absence de données de suivi à très long terme pourrait expliquer ces données contradictoires, l'influence des MCP sur la survie ne serait visible qu'après 12 années de suivi, surtout pour des MCP monofocales de petite taille [38]. Même si les données à long terme ne lient pas directement MCP et mortalité spécifique, les chirurgiens doivent évidemment continuer à éviter les MCP, ce qui fait partie intégrante de l'objectif principal de la PT qu'est le contrôle local. La valeur pronostique des données détaillées pathologiques en cas de MCP (localisation, nombre, score de Gleason à la marge, longueur) n'est pas clairement établie [39, 40, 41].


Influence des facteurs chirurgicaux



Voie d'abord


L'impact de la voie d'abord est controversé. Les comparaisons de séries de PT ouverte, laparoscopique ou robot-assistée sont biaisées par de multiples facteurs : expérience du chirurgien, stade pT de la maladie, époques différentes dans les comparaisons de série, préservation nerveuse, centralisation de lecture anatomopathologique... Leurs conclusions sont souvent contradictoires et aucune étude de niveau de preuve 1 correcte n'est disponible pour conclure sur la supériorité d'une voie d'abord [32, 42, 43, 44, 45]. L'étude PROPENLAP comparait les résultats de la PT par voie ouverte à ceux de la voie mini-invasive laparoscopique sans et avec robot : il s'agissait de tumeurs de stade T1c avec des PSA<20ng/mL. Cette étude comportait une analyse centralisée des pièces de PT. Il n'y avait aucune différence pour le taux de marges chirurgicales entre les voies d'abord. Il était de 25 % vs 26,6 % (p =0,89), 16,1 % vs 18,7 % pour les pT2 (p =0,49), 46,5 % vs 43,2 % pour les pT3 (p =0,60) (Article soumis à publication, l'intégralité des résultats sera présentée au Congrès de l'AFU en novembre 2015).


Expérience de l'opérateur


De nombreuses études rétrospectives ont montré l'influence de l'expérience et de la courbe d'apprentissage sur le taux de MCP [46, 47, 48]. Le taux de MCP diminue significativement avec l'expérience de l'opérateur, quelle que soit la voie d'abord utilisée.


Techniques de dissection


La préservation du col vésical ne semble pas augmenter significativement le taux de MCP au niveau du col [49, 50]. À partir de petites séries, certaines équipes ont proposé des modifications techniques de la dissection apicale afin de diminuer le taux de MCP apicales [51]. La préservation des bandelettes vasculonerveuses, avec au maximum une dissection dans le plan intrafascial, peut exposer à un risque accru de MCP en situation postérolatérale. Néanmoins, les études sont là encore contradictoires [52, 53]. La présence d'une maladie finalement extraprostatique sur la pièce opératoire expliquerait le risque accru de MCP en cas de préservation nerveuse. Ce risque ne serait pas augmenté en cas de sélection adéquate du patient et de tumeur intraprostatique. L'évaluation préopératoire du risque de tumeur extraprostatique est donc fondamentale afin d'adapter la technique de dissection. Cette évaluation doit être fondée sur le PSA, l'examen clinique, mais surtout sur les données biopsiques (score de Gleason, localisation, nombre et envahissement des biopsies) et sur l'IRM préopératoire [54]. Des nomogrammes ont également été développés afin d'anticiper la sécurité d'une préservation nerveuse unilatérale ou bilatérale [55].


Les traitements adjuvants à la prostatectomie totale


Hormonothérapie adjuvante


Il n'a pas été jusqu'alors clairement démontré de bénéfice en survie globale ou spécifique d'une hormonothérapie adjuvante à la PT.


Deux études utilisant les AANS ont été publiées :

dans un essai randomisé comportant 309 patients avec un cancer pT3-4 pN0, Wirth et al. ont trouvé une amélioration de la survie sans progression biochimique (HR 0,51 ; IC 95 % 0,32-0,81) par un traitement adjuvant utilisant le flutamide (3×250mg/j), mais sans amélioration de la survie globale ou spécifique (HR 1,04 ; IC 95 % 0,53-2,02) [56] ;
de façon similaire, McLeod et al. ont étudié le sous-groupe de patients opérés classés pT3-4 à partir d'une large étude internationale (essai EPC) qui utilisait le bicalutamide à 150mg en adjuvant (après surveillance, chirurgie ou radiothérapie) : ils ont trouvé une amélioration de la survie sans progression (HR 0,45 ; IC 95 % 0,31-0,72), mais, là encore, sans amélioration de la survie globale [57] ;
une seule étude prospective randomisée a démontré un bénéfice à une androgénosuppression chez des patients opérés, mais dans une population très sélectionnée de patients avec une atteinte ganglionnaire [58] : la plupart des patients avaient une atteinte ganglionnaire massive (macroscopique et/ou multiple), 70 % d'entre eux des MCP et/ou une atteinte des vésicules séminales et un PSA détectable dans 20 % des cas. Ce bénéfice est retrouvé en survie sans progression, mais également en survie globale (HR 1,84 ; IC 95 % 1,01-3,35 ; p =0,04). Lorsqu'il y existait une atteinte ganglionnaire minimale, le rôle de la suppression androgénique semblait moins clair.


Considérant l'apport d'une hormonothérapie adjuvante après radiothérapie, il est possible de penser que pour les CaP à haut risque, la durée de l'hormonothérapie est importante à définir : l'essai randomisé de l'EORTC 22961 a démontré qu'une hormonothérapie longue était supérieure à une hormonothérapie courte en association avec la radiothérapie [59].


La durée la plus longue d'hormonothérapie adjuvante après chirurgie a été rapportée dans l'étude du SWOG S9921 dans laquelle 983 hommes avec un CaP à haut risque après chirurgie recevaient un blocage androgénique maximal pendant 2ans (gosériline+bicalutamide)±mitoxantrone [60]. Dans un rapport intermédiaire, l'analyse du bras hormonothérapie seule retrouvait une survie sans rechute biologique de 92,5 % et une survie spécifique de 95,9 % à 5ans.


Au total, il n'a pas encore été démontré de bénéfice à une hormonothérapie adjuvante après chirurgie en termes de survie globale ou spécifique, notamment pour les tumeurs à haut risque. Il faudra pour cela attendre les résultats de l'essai AFU-GETUG 20 qui compare un traitement hormonal immédiat (aLHRH pendant 2ans) au même traitement différé à la rechute biologique pour des patients opérés et à haut risque de rechute systémique (R0 et score de Gleason pathologique>7 ou pT3b R0 pN0, Nx ou pN1) avec le PSA postopératoire<0,1ng/mL.


Radiothérapie adjuvante


Le risque de rechute locorégionale après PT est significativement réduit par une radiothérapie adjuvante à la dose de 66Gy en 33 fractions, en particulier en cas de MCP [61].


Le volume à irradier et la dose à délivrer font l'objet de consensus même si quelques points sont encore objets de débats ou d'essai thérapeutiques. La dose est habituellement de 66Gy alors que dans les études randomisées, elle était limitée à 60Gy.


Avec le perfectionnement des techniques d'irradiation, certaines équipes proposent même d'augmenter cette dose jusqu'à 70-72Gy lorsqu'une zone de MCP est clairement identifiée. La loge de PT fait l'objet de recommandations de contourage de la part des sociétés savantes, mais la discussion se fait le plus souvent sur l'intérêt de l'irradiation des aires ganglionnaires notamment en cas de pNx avec risque ganglionnaire élevé et/ou de pN1 [38, 62, 63].


Trois essais thérapeutiques publiés ont comparé une radiothérapie adjuvante à une abstention de traitement après PT [64, 65, 66] : les critères d'inclusion étaient variables selon les études, mais toutes incluaient des patients avec effraction extracapsulaire ou MCP ou atteinte des vésicules séminales ou atteinte ganglionnaire. Ces 3 études retrouvent une amélioration statistiquement significative de la survie sans rechute biologique et de la survie sans progression à 10ans, mais sans bénéfice sur la survie sans métastase ou globale à 10ans (EORTC 22911, ARO 9602), sauf dans l'étude du SWOG 8794 (Tableau 1).


Les critères d'inclusion prévus dans ces études font qu'il est difficile de définir précisément les patients qui peuvent le plus bénéficier du traitement adjuvant : en effet, non seulement les pT3a R1 étaient incluables, mais également les pT2 R1, les pT3b, les pN1. Dans deux de ces essais (EORTC 229111 et SWOG 8794), un pourcentage important de patients avait un PSA postopératoire détectable. Dans l'étude du SWOG, 42 % des patients opérés avaient un PSA>0,2ng/mL au moment de la radiothérapie : il est logique de penser que cette étude a comparé autant la radiothérapie de rattrapage que la radiothérapie adjuvante.


Dans ces trois études, la toxicité liée à l'irradiation adjuvante s'avère peu importante [66] : dans l'étude de l'EORTC, il y avait moins de 20 % de complications de grades 2-3 et une toxicité de grade 3 très faible (3,2 %), qu'elle soit digestive ou génito-urinaire [67]. Dans l'essai du SWOG 8794, la radiothérapie adjuvante n'apparaissait pas délétère sur la qualité de vie à cinq ans, l'impact de la radiothérapie à 6 mois et un an s'effaçant après la 3e année [68]. Il est recommandé de ne commencer une radiothérapie après PT que lorsque la continence urinaire est stabilisée, c'est-à-dire en principe trois mois après la chirurgie.


La relecture anatomopathologique centralisée des pièces opératoires dans l'essai de l'EORTC a permis de préciser que le facteur prédictif le plus important d'efficacité de la radiothérapie postopératoire immédiate était l'existence d'une MCP sur la pièce opératoire [69]. Les patients qui sont atteints de cancer à fort risque de rechute locale (de stade pT3 avec atteinte des marges d'exérèse) bénéficient plus d'une radiothérapie complémentaire que les patients atteints de cancer à risque de rechute métastatique à distance (de stade pT3b et de grade de Gleason prédominant≥4) [70].


Il est nécessaire d'améliorer la sélection des patients qui peuvent bénéficier d'une radiothérapie adjuvante, car 40 à 50 % des patients dans le bras chirurgie seule restent en rémission biochimique - et donc la reçoivent pour rien - alors que 30 % des patients verront leur cancer progresser ou décèderont malgré la radiothérapie réalisée.


La discussion reste ouverte quant au moment optimal pour réaliser cette radiothérapie postopératoire : faut-il la proposer systématiquement à tous les patients atteints de cancer de stade pT3 R1, au risque de traiter inutilement des cancers qui ne récidiveront jamais ou faut-il la proposer en rattrapage au moment de la récidive [71] ? Le suivi des patients par des dosages réguliers du PSA permet en effet de débuter la radiothérapie très précocement dès que la concentration dépasse 0,2ng/mL. La logique voudrait d'éviter de traiter les cancers qui n'auraient jamais récidivé sans faire courir de risque à ceux dont le PSA augmentera. Plusieurs études rétrospectives ont en effet montré qu'une radiothérapie réalisée en situation de récidive biochimique permettait d'obtenir une réponse biochimique durable à la condition que les facteurs de risque n'orientent pas vers une rechute à distance (stade pT3b et score de Gleason de 8) et qu'elle soit débutée le plus précocement possible avant que la concentration sérique de PSA n'ait dépassé la valeur de 0,5ng/mL [72, 73, 74].


L'essai GETUG-AFU 17 permettra de répondre à la question du moment optimal de la radiothérapie postopératoire (avec 6 mois d'hormonothérapie) pour les tumeurs pT3-4 R1 pN0 Nx avec PSA indétectable après la PT : son objectif est de comparer un traitement immédiat à un traitement différé précoce débuté au moment de la rechute biochimique [75]. D'autres études similaires sont en cours au Royaume-Uni (RADICALS) et en Australie (RAVES). Une méta-analyse de ces trois études apparaît souhaitable [76, 77].


Chimiothérapie adjuvante


Une étude ancienne avait randomisé des patients à haut risque (après chirurgie ou radiothérapie) entre cyclophosphamide (2ans), estramustine (2ans) et surveillance [78]. Après 10ans de suivi, il a été trouvé une différence en survie sans rechute, mais sans différence en survie globale dans le bras qui recevait l'estramustine, l'effet hormonal de l'estramustine pouvant en partie expliquer la différence.


Plus récemment, l'étude du SWOG S9921 a comparé chez 983 patients à haut risque, une hormonothérapie adjuvante par blocage androgénique maximal (BAM) durant 2ans avec ou sans chimiothérapie par mitoxantrone (6 cycles) [60]. Cette étude a été clôturée prématurément après qu'aient été observés 3 cas de leucémie aiguë myéloïde dans le bras chimiothérapie. La dernière analyse de l'étude retrouvait dans le bras témoin (BAM seul), une survie spécifique à 7ans de 95,9 %, laissant peu de place à une amélioration des résultats sur cet objectif.


La place de la chimiothérapie adjuvante (tout comme néoadjuvante) à la chirurgie reste donc à préciser dans le cadre d'essais thérapeutiques randomisés.


PSA résiduel après chirurgie


Le délai avant indétectabilité du PSA après chirurgie dépend de son taux initial et de sa demi-vie (3,15jours). Si la chirurgie d'exérèse est complète, le PSA doit être indétectable 6 semaines après la PT. L'existence d'un PSA détectable après chirurgie est rare, rapporté dans environ 5 % des cas, notamment dans une série du CCAFU [79, 80, 81]. Rarement et uniquement en cas de persistance d'une valeur de PSA très faible et sans progression, cette détectabilité peut être interprétée comme la persistance de tissu prostatique sain, notamment en cas de préservation du col excessive (petit lobe médian passé inaperçu) [82]. Cependant, dans la majorité des cas, cette détectabilité témoigne d'une maladie résiduelle, soit par micrométastase, soit en raison d'une MCP conséquente. Le taux de progression chez les patients dépasse 70 %, quel que soit le traitement de la récidive mis en place. La décision du type de traitement de rattrapage doit être prise en fonction des paramètres pathologiques habituels (statut ganglionnaire, MCP, score de Gleason, stade pT) ainsi que des paramètres biologiques postopératoires que sont le taux immédiat postopératoire du PSA et sa vélocité. Une forte vélocité du PSA et des caractéristiques pathologiques défavorables orientent plutôt vers une maladie métastatique et une prise en charge systémique de la maladie résiduelle [83]. Néanmoins, aucun consensus fort n'existe et la majorité des patients est traitée par radiothérapie seule [84]. Les résultats de l'étude multicentrique du CCAFU ont montré que, malgré un taux de survie sans récidive à 5ans de 22 % et un taux de traitement secondaire de près de 70 %, la survie globale chez ces patients était satisfaisante (95 % à 5ans) [79, 83]. L'étude de phase II, AFU-GETUG 22 qui compare l'efficacité de l'hormono-radiothérapie à la radiothérapie seule en cas de PSA résiduel postopératoire, a inclus 122 patients. Ses résultats seront connus d'ici 5ans.


Les récidives après chirurgie


Histoire naturelle du cancer de la prostate après prostatectomie totale


La surveillance après PT repose sur le dosage du PSA. La demi-vie du PSA étant de 3,1jours, le plus souvent en 5-6 semaines après la chirurgie, le PSA devient indosable.


Toute remontée de la valeur de PSA signe la récidive biologique alors qu'il n'existe aucune récidive clinique ou métastatique. Inversement, il n'y a pas de récidive clinique sans récidive biologique. La définition de la récidive biochimique la plus communément acceptée est une valeur de PSA>0,2ng/mL [85]. Toutefois, le seuil de 0,4ng/mL est cliniquement le plus pertinent puisque dans ce cas, 80 % des patients présentent dans les 3ans, une récidive clinique, contre 50 % avec un seuil de 0,2ng/mL [86]. L'évolution après récidive biochimique est variable : pour certains, elle précède l'apparition de métastases, pour d'autres, il n'y a pas de corrélation entre la récidive biochimique et la survie globale [87]. C'est pour cette raison que les survies sans métastase, spécifique et globale devraient être les véritables critères d'analyse des résultats de la chirurgie.


À ce jour, il n'y a pas d'étude permettant de conclure qu'un deuxième traitement après récidive biochimique améliore les survies spécifique ou globale. Pourtant, des traitements locaux ou systémiques sont proposés aux patients à risque de progression dans l'espoir d'améliorer ces survies [88].


Or, l'histoire naturelle après PT est connue : 3 études ont suivi des patients sans traitement à partir de la récidive biochimique [89, 90, 91, 92]. Si l'intervalle entre la PT et la récidive biochimique est variable et dépend des caractéristiques de la tumeur, l'intervalle entre la récidive biochimique et l'apparition des métastases varie entre 2,6 et 8ans. L'intervalle entre l'apparition des métastases et le décès varie entre 5 et 6,6ans offrant une probabilité de survie entre 11 et 13ans au patient en récidive biochimique.


Le facteur de risque de mortalité retrouvé dans ces études est le temps de doublement du PSA (TD-PSA) : plus le TD-PSA est court, plus le risque de décès par CaP est élevé, en particulier lorsqu'il est inférieur à 3 ou 6 mois. D'autres facteurs sont également à prendre en considération comme l'intervalle de temps entre la PT et la récidive biologique, le score de Gleason de la pièce opératoire. En revanche, un TD-PSA supérieur à 15 mois s'accompagne d'un faible risque de mortalité par CaP [9, 90, 91, 93, 94].


Surveillance


L'espérance de vie des hommes de 60ans est de 22ans en France. Cette donnée épidémiologique fait que la récidive biologique survenant à 15ans de la PT peut influencer la survie des patients opérés autour de 60ans [95]. Chez les hommes sans antécédent, avec un TD-PSA intermédiaire entre 9 et 14,9 mois, le risque de décès 15ans après la PT est de 41 % avec 78 % de décès dû au CaP [94]. L'âge et les comorbidités sont directement liés à la mortalité globale. Si l'âge des patients opérés continue de diminuer et l'espérance de vie continue d'augmenter, il est probable que la mortalité spécifique devienne plus importante en cas de récidive biochimique [88].


S'il existe de nombreux nomogrammes pour évaluer le risque de récidive après PT [96, 97, 98, 99], peu d'entre eux permettent d'évaluer le risque de progression clinique ou de mortalité spécifique [9, 94, 100] et de réponse au traitement secondaire [101].


Radiothérapie de rattrapage


La survenue d'une récidive biochimique après chirurgie signe la persistance de cellules tumorales soit localement dans la zone opérée, soit ganglionnaire dans le pelvis, soit à distance.


La probabilité d'avoir une récidive locale, dans le site chirurgical est loin d'être négligeable. Dans l'étude prospective du SWOG évaluant la radiothérapie adjuvante, dans le groupe témoin, sur 184 patients ayant un PSA postopératoire≤0,2ng/mL, 22 % développeront une récidive locale, 16 % une récidive métastatique et 11 % une récidive à la fois locale et métastatique ; 51 % resteront sans maladie à 10ans [102]. Dans cette étude, les récidives locales apparaissent plus fréquentes que les récidives à distance.


Classiquement, les biopsies de la zone opératoire ne sont positives que dans 30 % des cas et jamais lorsque la valeur du PSA est inférieure à 0,5ng/mL [103]. Il n'existe pas, actuellement, de techniques d'imagerie performante permettant de différencier ces différents types de récidive. Le scanner et la scintigraphie osseuse ont une sensibilité très faible [104] et ne doivent plus être prescrits dans cette situation. Le TEP-scan à la choline est très rarement positif quand le taux de PSA est inférieur à 1ng/mL [105], sauf si le TD-PSA est très court (<7 mois) [106]. Il ne faut pas atteindre ce seuil avant de proposer une radiothérapie complémentaire.


En ce qui concerne l'IRM, une étude italienne retrouve une sensibilité de 79 % et une spécificité de 100 % chez des patients ayant un PSA entre 0,4 et 1,4ng/mL, mais en utilisant une antenne endorectale [107]. Il est donc possible que la sensibilité de l'IRM soit supérieure à celle du TEP-choline. D'autre part, la détection d'une récidive locale permet d'adapter au mieux les volumes d'irradiation, voire d'inciter à augmenter la dose totale à délivrer [108].


L'évaluation du risque de récidive locale est le plus souvent probabiliste. Plusieurs critères ont été définis permettant d'évaluer ce risque (Tableau 2). La radiothérapie est actuellement la seule option visant à éradiquer totalement la maladie. Même en cas de facteurs de mauvais pronostic, près de 50 % des patients restent contrôlés par la radiothérapie [74]. Compte tenu de sa relative bonne tolérance, il ne faut la récuser que si, à l'évidence, il existe une maladie métastatique inaccessible à un traitement local. Il faut souligner qu'elle permet un excellent contrôle local et met à l'abri le patient des complications urologiques ultérieures en rapport avec une progression locale.


Il n'existe pas d'étude randomisée ayant comparé une radiothérapie de rattrapage à l'absence de traitement. De nombreuses séries rétrospectives, toutes hétérogènes dans leurs indications ont été publiées. La plupart démontre une décroissance du PSA voire sa négativation dans plus de 50 % des cas. Une série rétrospective a mis en évidence un bénéfice en survie : chez 511 patients sans récidive pelvienne, le Hazard Ratio (HR) pour la mortalité spécifique de la radiothérapie de rattrapage comparée à une simple surveillance était de 0,34 soit un bénéfice très élevé [109]. Dans une série de 2657 patients présentant une rechute biochimique, la radiothérapie était associée à une réduction du risque de récidive locale de 90 %, de l'instauration d'une suppression androgénique de 20 % et de métastases de 75 % [110].


L'évaluation de l'efficacité de la radiothérapie a essentiellement été réalisée sur des critères biochimiques : le paramètre le plus puissant est la négativation du PSA, qui redevient indétectable. D'autres utilisent comme définition de l'échec, une valeur de PSA à 0,2ng/mL ou 0,4ng/mL au-dessus du nadir obtenue après radiothérapie ou une valeur de PSA<0,2 ou<0,4ng/mL. Il n'existe pas d'étude large évaluant ces différents critères de jugement et les corrélant à la survie.


Le paramètre d'efficacité de la radiothérapie de rattrapage le plus constamment retrouvé est la valeur du PSA avant l'irradiation [111, 112, 113]. Ainsi, dans une étude regroupant 1540 patients ayant eu une radiothérapie de rattrapage, les taux de contrôle biochimique étaient de 48 %, 40 %, 28 % et 18 % quand la valeur du PSA avant radiothérapie était, respectivement,<0,5ng/mL, entre 0,5 et 1ng/mL, entre 1 et 1,5ng/mL et>1,5ng/mL [101]. Dans une étude compilée de 886 patients ayant la valeur de PSA≤0,5ng/mL au moment de la radiothérapie, le taux de contrôle biochimique est de 71,1 % [114]. Quand la valeur du PSA est encore plus basse (≤0,2ng/mL), le taux de contrôle de la maladie est de 83 % [115]. Lors de l'ascension lente du PSA, il est peu probable que la maladie prostatique devienne cliniquement évidente durant la vie du patient. Il est très important de réaliser la radiothérapie dès que la récidive biologique postopératoire est démontrée, lorsque le PSA est supérieur à 0,2ng/mL sans attendre qu'il atteigne 0,5ng/mL.


Les autres paramètres d'efficacité sont un score de Gleason faible, des marges négatives et le stade pathologique. Ces trois facteurs sont retrouvés même si la valeur de PSA est≤0,5ng/mL avant radiothérapie [116].


Le volume cible après chirurgie comporte l'anastomose vésico-urétrale ainsi que l'apex prostatique qui est un site classique de MCP. La principale zone de récidive reste l'anastomose : 78 % des cas dans une série évaluée par IRM [117]. Les MCP sont essentiellement situées en arrière et latéralement à l'anastomose [108]. Le compte rendu opératoire et le compte rendu histologique sont utiles pour mieux définir le volume-cible (présence et localisation de MCP, atteinte des vésicules séminales, effractions capsulaires...). Différents « guidelines » américains ou européens ont été publiés pour aider à la délinéation du CTV (volume cible tumoral) postopératoire avec quelques différences, en particulier, sur les limites supérieures des faisceaux [118].


Une question fréquemment posée est celle de l'irradiation ganglionnaire. Certains patients n'ont pas eu de curage ou bien un curage « limité » au moment de la PT. Faut-il dans ce cas irradier les aires ganglionnaires ? Les résultats des séries récentes de TEP-choline montrent que la fréquence de ces récidives ganglionnaires est probablement sous-estimée. Compte tenu des facteurs pronostiques initiaux et des données opératoires et histologiques, une irradiation ganglionnaire pelvienne peut être proposée en même temps que l'irradiation de la loge prostatique à une dose de 45 à 50Gy.


La dose d'irradiation est également l'objet de discussion. Classiquement, elle se situe autour de 60Gy, mais plusieurs études rétrospectives suggèrent que l'augmentation de la dose pourrait améliorer les résultats [119, 120]. Dans une étude rétrospective, l'augmentation de la dose améliore la survie sans récidive biochimique et sans métastases [121]. La dose habituellement délivrée en France est de 66Gy. Dans une méta-analyse regroupant 25 séries rétrospectives regroupant 3828 patients, Ohri et al. suggèrent que la dose peut être modulée en fonction de la valeur du PSA avant radiothérapie : pour une valeur de PSA<0,4ng/mL, la dose de 60Gy permet un contrôle de la maladie dans 50 % des cas ; mais, pour une valeur de 1ng/mL, il faut délivrer 70Gy pour obtenir les mêmes chances de succès [122].


La toxicité de cette irradiation de rattrapage est en général modérée : pour le rectum, la fréquence d'une toxicité de grade 3 varie de 0 à 3 %, pour la toxicité vésicale de 1 à 11 % [122, 123, 124]. Concernant la technique d'irradiation, des séries rétrospectives suggèrent que la radiothérapie en modulation d'intensité (RCMI) pourrait diminuer la toxicité rectale (de 10,2 % en RT-3D à 1,9 % en RCMI) [125]. Mais l'utilité de la RCMI est discutée en pratique courante, en l'absence de démonstration claire d'un bénéfice à l'escalade de dose.


La toxicité urinaire reste acceptable : dans une série de 186 patients avec une durée de suivi de plus de 8ans, 81 % des patients restent continents. La survenue d'une toxicité urinaire de grade 3 apparaît liée à un âge>72ans et à une dose>72Gy [124].


En association avec l'irradiation de rattrapage, il n'a pas été démontré qu'une hormonothérapie améliorait le pronostic. Plusieurs séries rétrospectives ont montré une amélioration du contrôle biochimique après traitement combiné, mais sans amélioration franche des autres critères de jugement [123, 126, 127]. Cheung et al. distinguent deux groupes : les patients ayant une valeur de PSA≤0,5ng/mL ou des MCP qui ne bénéficient pas de l'hormonothérapie, alors que les autres en tirent bénéfice [128]. L'essai du RTOG 96-01 randomisait la radiothérapie seule ou associée à du bicalutamide pendant 2ans : les résultats préliminaires montrent un contrôle biochimique et une survie sans métastase supérieurs dans le bras bicalutamide [129].


L'essai GETUG-AFU 16, récemment rapporté à l'ASCO 2015, comparait la radiothérapie seule à la radiothérapie+un agoniste de la LH-RH pendant 6 mois : les résultats positifs en faveur de l'association devraient être prochainement publiés. En cas de forte suspicion de dissémination métastatique (valeur de PSA élevée, TD-PSA court), il est possible d'associer une hormonothérapie à l'irradiation, qui sera au mieux de courte durée (niveau de preuve 1).


Hormonothérapie de rattrapage


Dans le contexte d'une récidive biochimique isolée, sans aucun symptôme, l'indication d'une hormonothérapie doit clairement prendre en compte le risque d'évolutivité de la maladie, le contexte spécifique du patient et surtout les effets secondaires à court et long terme de ce traitement. L'espérance de vie des patients ayant une récidive biochimique après PT est longue ; les patients meurent souvent avec leur cancer plutôt que de leur cancer. Par contre, les effets secondaires de la déprivation androgénique sont rapides et peuvent déséquilibrer une fonction métabolique déjà altérée (diabète, hyperlipidémie, HTA, coronaropathie, valvulopathie, insuffisance cardiaque...).


La mise en route d'une hormonothérapie ne doit pas être trop tardive si son indication s'impose. L'ancienne étude du MRC montrait qu'attendre les symptômes pour traiter était probablement trop tardif et risquait d'impacter la qualité de vie des patients [130].


Après PT, dans une large cohorte de patients (1352 patients), une hormonothérapie précoce, initiée au moment de la récidive biochimique n'améliorait la survie sans métastase que si le score de Gleason était élevé ou si le TD-PSA était inférieur à 12 mois [131]. Dans une large population (19 271 patients), sans traitement local, l'initiation précoce d'une hormonothérapie n'était pas associée à une amélioration de la survie [132].


Après radiothérapie exclusive (sans chirurgie), l'analyse rétrospective des patients inclus dans les essais du RTOG [133] semblait montrer qu'un seuil de PSA à 10ng/mL pourrait être choisi pour déclencher la prescription d'une hormonothérapie.


Au total, l'instauration d'une hormonothérapie doit être différée, sauf s'il existe des critères de mauvais pronostic, le plus important étant TD-PSA inférieur à 12 mois. Quand la valeur du PSA dépasse 10ng/mL ou bien s'il apparaît des lésions secondaires sur l'imagerie, la prescription d'une hormonothérapie s'impose.


Les inhibiteurs de la 5-alpha reductase pourraient modifier l'histoire naturelle de la récidive biologique en bloquant la conversion intratumorale de la testostérone en dihydrotestostérone. Le dutastéride a été évalué dans une étude prospective de 294 patients présentant une récidive biologique après PT ou radiothérapie [134] : les patients devaient avoir une valeur de PSA≤10ng/mL après chirurgie ou 20ng/mL après radiothérapie et un temps de doublement du PSA entre 3 et 24 mois. Le critère de jugement principal était la durée entre le début du traitement et la date à laquelle la valeur de PSA avait doublé par rapport à celle de l'inclusion. Le dutastéride retarde significativement la progression biologique ; il semble également retarder la progression clinique (non significatif). Un autre essai de phase II a évalué la combinaison de flutamide et de finastéride chez 99 patients en récidive biologique : aucune diminution de la valeur du PSA≥80 % a été observée chez 96 patients. La survie globale à 5ans était de 87 % [135]. Compte tenu de leur effet sur le PSA et de leur faible toxicité, les inhibiteurs de la 5-alpha réductase pourraient être un moyen de retarder l'instauration d'une suppression androgénique, en particulier chez les patients anxieux.


Le curage de rattrapage


Après traitement local par chirurgie, l'augmentation de la valeur du PSA au-dessus de 0,2ng/mL signe la récidive biochimique [85]. Le bilan effectué avant un éventuel traitement cherche à préciser si cette récidive est locale ou métastatique : l'utilisation du PET à la choline permet de découvrir des récidives purement ganglionnaires où se pose la question soit d'un traitement local par chirurgie ou radiothérapie, soit d'un traitement général par hormonothérapie [136, 137].


La réalisation du curage de rattrapage n'est absolument pas standardisée, mais il doit déborder des territoires concernés [138]. La question du traitement hormonal associé n'est également pas résolue. Les séries sont hétérogènes par la population des patients étudiés, la définition de la progression après chirurgie, les traitements adjuvants effectués [139, 140]. Néanmoins, les résultats des différentes études montrent que la proportion de patients sans récidive biochimique est faible (autour de 10-20 % à 5ans), de même que la proportion de patients sans récidive clinique (autour de 25-35 % à 5ans). Rien n'est dit sur la survie spécifique ou globale. Le curage de rattrapage permettrait de retarder la mise en place d'une hormonothérapie [139, 140].


Il semblerait que ce type de prise en charge soit bénéfique à une population de patients particuliers : valeur du PSA à la récidive<4ng/mL, score de Gleason sur la pièce de PT≤7, présence de ganglions pelviens (et non rétropéritonéaux), délai de plus de 24 mois par rapport à la PT. Après le curage de rattrapage, les facteurs pronostiques sont le nombre de ganglions atteints, leur siège et la normalisation de la valeur du PSA [139, 140].


Cette prise en charge est encore optionnelle et nécessite d'être validée par des études prospectives comparant les différentes modalités thérapeutiques en analysant les survies sans progression clinique, spécifique et globale.


La chirurgie de rattrapage dans les échecs des autres traitements


Après surveillance active


La surveillance active est une option de traitement des patients présentant un CaP de faible risque qui est une réponse à la problématique du risque de surtraitement [141].


Si elle concerne, avant tout, les tumeurs de faible risque selon D'Amico, différentes prises en charge de surveillance active ont été développées reposant sur l'examen clinique, la valeur de PSA (PSA total, PSAD), le résultat des biopsies (nombre de biopsies positives, longueur d'envahissement tumoral, score de Gleason) [142]. Le rôle et le moment des biopsies de restadification, la place nouvelle de l'IRM dans la surveillance active varient selon les études. Le passage a un traitement « actif » est envisagé si l'un des critères de surveillance évolue ou si le patient désire arrêter cette surveillance, le plus souvent dans un contexte d'anxiété vis-à-vis de sa maladie [143]. Il ne s'agit pas à proprement parler d'un traitement de rattrapage puisque à ce stade, aucun traitement local n'a encore été effectué, mais plutôt d'une modification de la prise en charge du patient et de sa maladie.


Le délai entre le diagnostic et la réalisation d'un traitement en particulier chirurgical n'est pas apparu comme un élément péjoratif [144] alors que les résultats de la PT dans cette population de patients sont excellents, tant au point de vue carcinologique qu'au point de vue fonctionnel [145].


Lorsque la décision d'effectuer un traitement en particulier chirurgical chez un patient en surveillance active est prise en dehors d'une décision du patient, elle repose sur l'évolution d'un des critères de surveillance : si c'est la valeur du PSA (qui augmente en particulier au-dessus de 10ng/mL) ou le score de Gleason qui devient≥7, les critères préthérapeutiques deviennent alors ceux d'une tumeur de risque intermédiaire ou élevé. Ils peuvent influencer les résultats carcinologiques et les résultats fonctionnels, la préservation des bandelettes neurovasculaires pouvant être remise en cause [146].


Une des problématiques est que les résultats anatomopathologiques de pièces de PT, réalisées chez des patients qui avaient des critères de surveillance active, mais non surveillés, montrent la présence de tumeurs significatives dans 40-50 % des cas avec une sous-estimation du score de Gleason dans 20-28 %, un stade pT2 dans 80-85 %, un stade pT3a dans 13-20 % et un stade pT3b dans 1-9 % des cas [147]. Ces résultats proviennent de séries rétrospectives, mais peu de résultats prospectifs de la PT après surveillance active ont été publiés [148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157] : avec un suivi variant entre 1,6 et 6,5ans, 20 à 30 % des patients ayant choisi une surveillance active ont été traités soit par chirurgie, soit par radiothérapie, soit par hormonothérapie. La chirurgie représente 26 à 50 % des traitements différés. Les résultats anatomopathologiques varient selon les critères de surveillance active choisis : les tumeurs sont de score de Gleason 6 dans 9 à 50 % des cas, de stade pT2 dans 4 à 89,7 %, pT3a dans 7,7 à 58 %, pT3b dans 1,8 à 2,6 % (Tableau 3).


Ces résultats sont proches de ceux publiés dans les séries rétrospectives, même s'ils reflètent mieux la situation réelle de la surveillance active au cours du temps et la place de la chirurgie dans la prise en charge du CaP localisé, si l'on choisit cette option thérapeutique.


Après radiothérapie et curiethérapie


La rechute biochimique après traitement d'un CaP localisé par radiothérapie ou curiethérapie est définie par les critères de PhÅ“nix : il s'agit d'une augmentation de la valeur du PSA au-dessus du nadir+2ng/mL [158]. Cette rechute peut être locale ou métastatique, question essentielle pour la prise en charge thérapeutique.


Le risque de récidive biochimique varie de 13 à 35 % à 5ans et de 25 à 50 % à 10ans [158, 159, 160, 161]. L'intervalle entre la récidive biochimique et la récidive locale ou métastatique est d'environ 3ans [162]. Si le bilan d'extension montre l'absence de métastase osseuse, cette récidive est effectivement locale dans 60 à 72 % des cas [163, 164].


Sur le plan épidémiologique, il y a chaque année environ 220 000 nouveaux cas de CaP aux USA, dont 54 333 ont été traités par radiothérapie ou curiethérapie en 2010. Le nombre de patients présentant annuellement une récidive biochimique est théoriquement de 13 608 cas, ce qui traduit l'importance du problème [165].


Justification d'un traitement local lors de la récidive


Elle est fondée sur deux principes :

le traitement local de la tumeur primitive irradiée a une justification cancérologique en évitant la deuxième vague tardive de métastases. La récidive locale doit être avérée par une preuve histologique. En effet, la récidive locale est corrélée au risque métastatique et elle est également corrélée au risque de mortalité spécifique et de morbidité [166, 167, 168, 169, 170] ;
le traitement local a une justification urologique en prévenant :
∘
la progression locale qui peut conduire à la rétention urinaire nécessitant des résections itératives,
∘
à l'envahissement du trigone et des méats urétéraux aboutissant à l'insuffisance rénale obstructive nécessitant des dérivations urinaires par sonde JJ ou néphrostomie et aux douleurs pelviennes par compression [171].



Contrairement à la chirurgie où la récidive locale est traitée par une radiothérapie de rattrapage, la récidive après primotraitement par radiothérapie ou curiethérapie est traitée dans 90 % des cas par un traitement hormonal [172, 173, 174].


En effet, la PT de rattrapage après radiothérapie a longtemps eu une mauvaise réputation en raison de sa morbidité et un manque de codification (séries hétérogènes rétrospectives non comparatives, sélection des patients, principes de la chirurgie mal définis, résultats carcinologiques et fonctionnels disparates), réalisée dans peu de centres, ce qui conduisait à de faibles niveaux de preuves quant à la balance risque/bénéfice sur la qualité de vie [175, 176]. En revanche, il s'agit du seul traitement en intention de guérir argumenté par un recul suffisant, avec à dix ans, une survie sans récidive biologique de 30-43 %, une survie spécifique de 65-77 %, une survie globale de 45 % [177, 178, 179, 180]. D'autres traitements locaux sont apparus plus récemment avec l'HIFU et la cryothérapie.


Avant d'envisager un traitement local, il faut affirmer que cette récidive est locale, tout en éliminant l'existence de localisation secondaire.


D'Amico a ainsi regroupé les facteurs en faveur d'une récidive locale :

facteurs concernant la tumeur primitive (stade clinique inférieur à T3, score de Gleason>7, absence de localisation ganglionnaire) ;
éléments concernant la récidive biochimique (vélocité du PSA≤0,75ng/mL/an, PSA DT>12 mois et délai important entre le primotraitement et la récidive biologique).


En revanche, les facteurs suivants sont plus en faveur d'une récidive métastatique (stade clinique cT3b, score de Gleason>7, patient N1 ou pN+, vélocité du PSA>0,75ng/mL/an, PSA DT<6 mois, délai court d'apparition de la récidive biochimique après le primotraitement) [181].


Affirmer la récidive locale après radiothérapie nécessite la réalisation de nouvelles biopsies prostatiques, tout en sachant que la négativation des biopsies après traitement par agents physiques peut survenir jusqu'à 3ans après l'irradiation [182, 183], qu'elle est dose dépendante [184] et qu'il existe environ 20 % de faux négatifs [185].


En cas de récidive locale, l'IRM permet de mettre en évidence la localisation de la tumeur, sa stadification et pourrait permettre d'éviter les biopsies [186].


Éliminer une récidive métastatique passe classiquement par la réalisation d'une scintigraphie osseuse et d'un scanner abdominopelvien. Le rôle de l'IRM corps entier et du Pet Scan à la choline pour le diagnostic de la récidive locale est prometteur, mais il reste encore à définir : il semble que ces deux examens permettront de rechercher au mieux une localisation extraprostatique à la récidive et de modifier la prise en charge thérapeutique [187, 188, 189, 190].


À côté des données cliniques notamment fonctionnelles (IPSS, IIEF...), d'autres examens sont nécessaires pour évaluer les éventuelles complications de la radiothérapie ou de la curiethérapie avant la décision d'un traitement local :

une endoscopie urétrovésicale pour rechercher des stigmates de vessie radique, une tumeur vésicale, pour évaluer le col vésical (sténose) ;
une exploration urodynamique, en cas de doute sur la compliance vésicale ;
une rectoscopie avec toucher rectal pour apprécier l'aspect de la muqueuse rectale avec d'éventuelles lésions de rectite secondaire et la liberté du pelvis.


La prostatectomie totale de rattrapage après traitements ionisants



Le candidat à la chirurgie de rattrapage


Il doit recouvrir les critères suivants :

avoir une probabilité de survie de plus de 10ans ;
être « motivé » et informé sur l'intervention et ses suites fonctionnelles (urinaires et sexuelles) ;
avoir présenté une maladie initialement curable (<cT3b, PSA≤10-15ng/mL, score de Gleason<8, N0M0) ;
avoir une récidive biochimique qui survient plus de 2ans après la fin de la radiothérapie et plus de 3ans après curiethérapie ;
avoir un TD-PSA>10-12 mois avec un PSA lors de la chirurgie de rattrapage<10ng/mL ;
présenter un statut urinaire (continence, compliance vésicale) et digestif évalué comme « normal » après l'irradiation.


Plus simplement et pour résumer, il s'agit d'un patient dont la maladie initiale était curable par la chirurgie et qui reste curable après l'échec de l'irradiation [172, 173].



La chirurgie


C'est une chirurgie large (« prostatectomie élargie »), sans conservation des bandelettes neurovasculaires, ni du col vésical, avec le but d'avoir des limites d'exérèse chirurgicale négatives [171].


Si le curage ganglionnaire est recommandé [191], il peut être difficile si les axes iliaques ont été inclus dans les champs d'irradiation, ce qui peut conduire à arrêter la réalisation du curage [179, 192] ou provoquer des complications et des Å“dèmes secondaires des membres inférieurs [193].


Selon Heidenreich et al., les difficultés techniques sont variables selon le type d'irradiation : l'apex pour la radiothérapie, l'apex, le plan rectoprostatique, les vésicules séminales pour la curiethérapie [171]. Selon la voie d'abord, une dissection rétrograde peut être couplée à une dissection antégrade en cas d'accolement prostatorectal intime. La préparation colorectale est systématique et le patient informé de la possibilité d'une colostomie.


Si la PT de rattrapage était initialement peu soutenue, les progrès dans la réalisation de cette intervention ont fait diminuer la morbidité périopératoire avec des pertes sanguines de moins de 500mL, un risque de plaie rectale variable de 0 à 9 % et un taux de sténose anastomotique d'environ 18 % avec nécessité d'avoir un sondage prolongé d'environ un mois [176, 194, 195].



Les résultats fonctionnels


Le taux de continence varie entre 71 et 80 %. La prise en charge de l'incontinence urinaire sévère après PT de rattrapage se limite la plupart du temps à l'implantation d'un sphincter artificiel à distance du site d'irradiation (urètre bulbaire).


Même si des conservations des bandelettes neurovasculaires ont été rapportées, le taux de dysfonction érectile est proche de 100 % après cette chirurgie postradique [176, 195].



Les résultats pathologiques


Ils font état d'un taux de pT2 variant entre 21 et 81 % avec un taux de MCP variant de 43-70 % sur les séries publiées avant 2000 et de 0 à 36 % dans les séries plus récentes. Le taux de patients pN+ varie entre 9 et 28 % [176, 195].


Les résultats récents de cette chirurgie rapportent des taux de survie à 10ans sans progression biologique, spécifique et globale, respectivement, de 48 %, 65 à 77 % et 60 % [194, 195, 196, 197].


Les facteurs pronostiques restent le PSA avant la chirurgie de rattrapage, en particulier s'il est inférieur à 10ng/mL, le TD-PSA, le stade pathologique, l'existence d'un envahissement ganglionnaire, le statut des marges d'exérèse et le score de Gleason définitif lorsqu'il est évaluable, même si les pathologistes refusent d'attribuer systématiquement un score de Gleason après irradiation [176, 194, 196].


Dans certains cas, la chirurgie de rattrapage peut être une cystoprostatectomie de rattrapage. Elle est exceptionnellement indiquée pour des patients avec d'importants troubles fonctionnels urinaires couplés à une récidive locale (incontinence sévère après la radiothérapie, petite vessie radique non compliante, hématuries récidivantes ou tumeur vésicale apparue au décours de l'irradiation...). C'est alors une dérivation urinaire de type Bricker qui est associée généralement au geste d'exérèse [198].


Les alternatives à la chirurgie dans le rattrapage après primotraitement local par irradiation


Des traitements mini-invasifs comme les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) et la cryothérapie ont été développés dans la situation de récidive locale après primotraitement par agents physiques irradiants. Cependant, l'étude anatomopathologique des pièces de PT de rattrapage a montré que les tumeurs étaient souvent extraprostatiques. Les zones de récidive sont avant tout l'apex prostatique et la zone péri-urétrale, zones à risque de sous-traitement en cas de traitements mini-invasifs qui ne peuvent traiter l'intégralité de la glande prostatique. Ces éléments peuvent remettre en cause la valeur curative de ces traitements focalisés, dans le principe [199].


Il n'existe que deux publications sur l'HIFU de rattrapage après radiothérapie externe provenant de la même équipe [200, 201]. Avec une progression définie après HIFU de rattrapage comme l'existence de biopsies positives, un PSA>nadir+2ng/mL ou l'institution d'un traitement hormonal, la survie globale à 5ans rapportée était de 84 % avec une survie sans progression à 3ans de respectivement 53 %, 42 % et 25 % pour les tumeurs de bas risque, de risque intermédiaire et de haut risque avec un taux de séances de 1,2 par patient.


Au plan fonctionnel, il était rapporté 20 % de rétention urinaire et 49 % d'incontinence urinaire (grade 1 : 18 %, grade 2 : 22 %, grade 3 : 9,5 %), nécessitant dans 11 % la mise en place d'un sphincter artificiel péri-urétral.


Les facteurs pronostiques identifiés par cette équipe sont les critères des groupes à risque de D'Amico avant traitement, l'augmentation de la valeur du PSA avant la réalisation de l'HIFU et l'existence d'un traitement hormonal avant traitement.


L'évolution de la technologie a permis de diminuer la morbidité de la cryothérapie selon la génération des appareils [202, 203]. Le taux d'incontinence a progressivement diminué jusqu'à 6-13 % avec un risque de fistule recto-urétrale de 0 à 3,4 %, de sténose urétrale de 0 à 5 %. Néanmoins, il existe des algies périnéales dans 5,6 à 39,5 % [199, 202, 203, 204, 205]. Le taux de dysfonction érectile reste élevé autour de 68-86 %.


La survie sans progression biologique varie entre 34 et 92 %, mais avec des définitions différentes de récidive biochimique et des reculs également variables. À cinq ans, la survie sans récidive biochimique varie entre 54 et 59 % [199, 202, 203, 204, 205]. Une valeur de PSA>10ng/mL, un stade clinique≥T2 et un score de Gleason élevé sont des facteurs de mauvais pronostic [203].


Au total, la PT reste le traitement curatif de rattrapage de référence des récidives locales après radiothérapie. Elle est indiquée chez les patients les plus jeunes, motivés et qui acceptent la morbidité de cette chirurgie, en particulier en termes d'incontinence urinaire secondaire, même si les résultats fonctionnels se sont nettement améliorés [206]. Les techniques mini-invasives, telles que la cryothérapie et l'HIFU sont l'alternative qui comporte également une morbidité propre avec des résultats oncologiques inférieurs à ceux de la chirurgie.


Plus que le traitement de rattrapage, c'est l'indication du primotraitement en fonction de la probabilité de survie du patient et de ses comorbidités qui doit être clairement définie en RCPO pour une tumeur initialement localisée à la glande : les échecs de la PT peuvent être plus facilement rattrapés par la radiothérapie, les échecs locaux de la radiothérapie conduisent à plus de difficulté dans leur prise en charge secondaire.


C'est souligner l'intérêt de traiter ces dossiers en RCPO en intégrant les données carcinologiques, fonctionnelles et les souhaits d'un patient informé des enjeux et des effets secondaires de ces stratégies thérapeutiques avant la décision d'un traitement local de rattrapage.


La prostatectomie totale de rattrapage après HIFU


La récidive biochimique après HIFU est définie par une valeur de PSA au-dessus du Nadir+1,2ng/mL [4]. En cas d'échec, un retraitement par HIFU peut être effectué, mais avec une majoration de la morbidité ou une radiothérapie de rattrapage qui est relativement bien tolérée [4].


Pour évaluer l'efficacité de l'HIFU lors du développement de l'appareil, des PT ont été effectuées une à deux semaines après les séances d'HIFU : aucun résultat autre qu'histologique n'était discuté et il ne s'agissait pas de véritable PT de rattrapage [207, 208]. La PT de rattrapage après HIFU a été rapportée dans quelques séries dont la plus importante concerne 15 patients [209]. L'HIFU provoque une réaction inflammatoire périprostatique qui induit des difficultés de dissection en particulier pour le plan postérieur en raison de la présence d'une fibrose importante entre le rectum, le fascia de Denonvilliers et la prostate nécessitant une dissection au plus près de la prostate : cette fibrose n'était pas seulement périprostatique puisqu'elle peut conduire à ne pas pouvoir réaliser un curage ganglionnaire associé [210].


La place de cette chirurgie reste encore à définir car les résultats ne concernent qu'un petit nombre de patients et le recul de ces publications est trop court pour en tirer des conclusions (Tableau 4). Les résultats fonctionnels semblent identiques à ceux de la PT de rattrapage après radiothérapie [211].


La prostatectomie totale de rattrapage après cryothérapie


De même que pour l'HIFU, la cryothérapie a été évaluée en néoadjuvant avant PT, mais l'objectif était avant tout histologique [29]. La PT de rattrapage après cryothérapie reste anecdotique et les données sont souvent mélangées avec celles des échecs de la radiothérapie [212]. Une seule série a été spécifiquement individualisée et ne concerne que 5 patients sur une série de 15 récidives locales histologiquement prouvées chez 69 patients traités par cryothérapie [213]. Lors de la PT, la même difficulté de dissection qu'après la radiothérapie ou l'HIFU est retrouvée. Dans le suivi, il existait deux récidives biochimiques, l'une sous la forme locale, l'autre probablement sur une forme métastatique.


La prostatectomie totale de rattrapage après traitement focal


Aucune étude n'a rapporté les résultats oncologiques et fonctionnels de la PT en cas d'échec des thérapies focales photodynamiques. Il n'existe que les résultats anatomopathologiques soit des biopsies de contrôle soit sur des pièces de PT après l'application de ces traitements [215, 214].


Conclusion


Si l'hormonoradiothérapie a montré sa supériorité sur la radiothérapie ou l'hormonothérapie isolée, il reste à définir comment encadrer la PT.


Aucun traitement néoadjuvant n'a montré un bénéfice en termes de survie sans progression clinique, de survie spécifique ou globale, mais la question mérite d'être à nouveau posée pour les tumeurs à haut risque et les tumeurs localement avancées avec les nouveaux traitements hormonaux.


La question se pose aussi pour les traitements adjuvants où le PSA postopératoire est indosable. L'un des avantages de la chirurgie est de fournir une analyse précise de la tumeur prostatique selon la classification TNM mais à ce jour, il reste à définir quel traitement proposer à un patient selon son score de Gleason, son stade pathologique et le statut des marges chirurgicales. La prise en charge multimodale des tumeurs de la prostate avec comme primotraitement la chirurgie nécessite d'effectuer pour chaque situation clinique des essais randomisés, comme l'ont effectué les radiothérapeutes. Si la radiothérapie adjuvante a montré son bénéficie au moins en termes de survie sans récidive biologique, elle n'a pas encore été comparée à la radiothérapie de rattrapage en cas de récidive biologique. De même, l'hormonothérapie adjuvante selon Messing est actuellement remise en cause en particulier par la réalisation de curage ganglionnaire « étendu ».


Traitement immédiat ou traitement différé, la question est essentielle pour éviter de traiter seulement un PSA.


La PT est également un traitement de rattrapage en cas d'échec des autres modalités thérapeutiques du CaP localisé avec comme avantage son caractère curatif. La chirurgie peut se concevoir encore en cas de récidive ganglionnaire après PT mais sa place exacte mérite d'être précisée.


Déclaration d'intérêts


M.S. : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l'étude : essais AFU-GETUG 20, Vesper, GETUG-AFU 17.


Interventions ponctuelles pour des rapports d'expertise : INCa, HAS.


Interventions ponctuelles pour des activités de conseil aux boards de Ferring, Sanofi, Janssen.


Conférences : invitations en qualité d'intervenant à des réunions et symposiums scientifiques : Astellas, GSK, Ipsen, Janssen, Pierre-Fabre, Sanofi, Takeda.


Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) : ASCO-GU, ESOU (Ipsen), EAU (Ferring), ASCO (Janssen), AFU (Pierre-Fabre).


G.P. déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.


C.H. : essais cliniques : en qualité d'investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal : Astra-Zeneca.


Interventions ponctuelles : activités de conseil : Astellas, Roche, Sanofi, Ipsen, Janssen.


Conférences : invitations en qualité d'intervenant : Astellas, Roche, Sanofi, Ipsen, Janssen, Novartis.


Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) : Ipsen, Astellas, Janssen.


Interventions ponctuelles : activités de conseil : Sanofi, Ipsen, Astellas, Tajeda, Ferring, Janssen.


P.R. : Essais cliniques : en qualité d'investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal : GETUG-AFU 17.


Conférences : invitations en qualité d'intervenant : Sanofi, Ipsen, Astellas, Takeda, Ferring, Jansen.


Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) : Ipsen, Astellas, Takeda, Bouchara-Recordati, Janssen.


L.S. : Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l'étude : AP-HP (PROPENLAP), Ferring (AFU-GETUG 22).


Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l'étude : IPSEN (AFU-GETUG 17), Astellas (AFU-GETUG 20).


Interventions ponctuelles pour des rapports d'expertise : INCa (dépistage du cancer de la prostate).


Interventions ponctuelles pour des activités de conseil : Janssen-Cilag, Ferrring, Amgen, Bouchara-Recordati.


Conférences : invitations en qualité d'intervenant à des réunions et symposiums scientifiques : Ipsen, Janssen-Cilag, Ferring, Sanofi, Astellas, Takeda.


Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) : Takeda, Pierre-Fabre, Janssen, Ipsen.



☆  Cet article fait partie intégrante du Rapport « La chirurgie dans le contrôle local du cancer de la prostate » du 109e congrès de l'Association française d'urologie rédigé sous la direction de Laurent Salomon et Michel Soulié.





Tableau 1 - Essais randomisés de radiothérapie adjuvante après prostatectomie totale.
Étude  n
patients 
Suivi
(ans) 
Marges positives  Rechute biologique  Survie sans métastase  Survie globale 
EORTC 22911  1005  10,6  63 %  39,4 % vs 61,8 %
p <0,0001 
11 % vs 11,3 %
p =0,94 
80,7 % vs 76,9 %
p =0,34 
ARO 9602
AUAAP09195 
388  10  64 %  35 % vs 56 %
p <0,001 
Non précisé  20/194 vs 23/194
p =0,5 
SWOG 8794  425  12,7  22-89 %  3,1ans vs 10,3ans
p <0,001 
61 % vs 72 %
p =0,016 
66 % vs 74 %
p =0,023 





Tableau 2 - Évaluation du risque de rechute locale après prostatectomie totale.
Paramètre  En faveur de la récidive locale  En faveur de la récidive à distance 
Taux de PSA  Faible (<0,5ng/mL)  Élevé (>2ng/mL) 
Temps de doublement du PSA  Long (>2ans)  Court (<6 mois) 
Intervalle avec la chirurgie  Long (>2ans)  Court (<6 mois) 
Score de Gleason pathologique  Faible  Élevé 
Atteinte des vésicules séminales  Non  Oui 
Marges chirurgicales positives  Oui  Non 





Tableau 3 - Résultats de la prostatectomie totale après surveillance active.
  Royal Mardsen (Parker)  University of Miami (Soloway)  John Hopkins (Carter)  UCSF (Carrol)  University of Toronto (Klotz)  ERSPC (Schröeder)  MSKCC (Eastham)  PRIAS (Rooboll) 
Suivi (ans)   5,7  3,1  2,7  3,6  6,8  4,3  3ans  1,6ans 
 
Patients traités   148/471 (31,4 %)  47/230 (20,4 %)  255/769 (33,2 %)  148/640 (23,1 %)  135/450 (30 %)  197/616 (32 %)  162/681 (23,8 %)  446/2079 (21,4 %) 
 
Patients opérés   43/148 (29 %)  22/47 (46,8 %)  96/255 (37,6 %)  74/148 (50 %)  35/135 (25,9 %)  70/197 (35,5 %)  69/162 (41,9 %)  189/446 (42 %) 
 
Intervalle surveillance/intervention   5,4ans  2,5ans  2,2ans  3,1ans  2,6ans  1,7ans  1,3ans 
Décision de traitement                  
Protocole  53,4 %  73,7 %  65 %  82 %  68,7 %  75,7 % 
Choix du patient  27 %  26,3 %  35 %  10 %  25,3 %  12,7 % 
Autres  19,6 %    8 %  6 %  11,6 % 
 
Âge à la PT (ans)   65,9  64,4  64,9 
 
PSA à la PT (ng/mL)   5,8  6,15  5,7 
 
Score de Gleason (PT)                  
9 %  52,1 %  31 %  92 %  72,1 %  44,8 %  47,3 % 
59 %  43,8 %  66 %  49,2 %  50,9 % 
8-10  9 %  32 %  4,2 %  3 %  6 %  1,8 % 
pT2  85,4 %  86 %  65 %  68 %  42 %  86 %  82,1 %  81,5 % 
pT3a  13 %  14 %  35,2 %  25 %  58 %  11,6 %  17,9 %  20,3 % 
pT3b  1,6 %  0 %  2,1 %  7 %  0 %  1,2 % 
Marges positives  33 %  41 %  15 %  15 %  20,6 %  3 %  24,5 % 
N+  0 %  4,2 %  0 %  8 %  4,5 % 
 
Survie sans progression biologique                  
2ans  93 %  95,8 %  100 %  96 % 
3ans  58 %  98,5 % 
5ans  93 %  93 % 





Tableau 4 - Résultats de la prostatectomie totale après HIFU.
  n cas  Intervalle HIFU-PT (mois)  PSA préopératoire (ng/mL)  Voie d'abord  Durée opératoire (min)  Complications  Résultats pathologiques  Suivi (mois)  Survie sans récidive biologique  Continence (%)  Érection (%) 
Lawrentschuk 2011  15  22  1,02  Rétropubienne  135  Transfusion : 1
Plaie rectale (colostomie) : 1 
pT2 : 6
pT3a : 9
N+ : 1
R1 : 4 (26 %) 
16  12/15 (80 %)  60 
Leonardo 2012  13  38  3,31  Laparoscopique  220  Fuite anastomotique : 3
Sténose anastomotique : 2 
pT2 : 5
pT3a : 8
R1 : 2 (15,3 %) 
14  12/13 (92,3 %)  69 




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