Traitement chirurgical du carcinome urothélial de vessie métastatique : revue du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie

25 octobre 2013

Auteurs : Y. Neuzillet, S. Larré, E. Comperat, M. Rouprêt, G. Pignot, N. Houede, H. Quintens, H. Wallerand, C. Roy, M. Soulie, C. Pfister, les membres du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie
Référence : Prog Urol, 2013, 12, 23, 951-957
Introduction

La place de la chirurgie dans la prise en charge des patients ayant un cancer urothélial métastatique est discutée. L’objectif de cette mise au point a été d’identifier les situations où l’exérèse chirurgicale de la vessie tumorale et/ou des métastases du carcinome urothélial a été rapportée et d’analyser ses résultats.

Matériels et méthodes

Une recherche bibliographique en langue française et anglaise utilisant les mots clés bladder cancer , metastases , cystectomy , metastasectomy , radiotherapy , curative treatment et palliative treatment a été effectuée, 177 articles ont été revus et 18 ont été sélectionnés.

Résultats

Les métastases de carcinomes urothélial de vessie synchrones ou secondaires à la cystectomie totale ont été diagnostiquées dans 4 et 50 % des cas respectivement. Le traitement chirurgical a été proposé pour réaliser l’exérèse carcinologique de toutes les lésions décelables après un traitement de première ligne par chimiothérapie ou pour traiter des symptômes réfractaires aux autres modalités thérapeutiques. En cas d’exérèse complète de la tumeur primitive et des métastases après une chimiothérapie de type MVAC, la survie globale à cinq ans a été de 28 %.

Conclusion

Les résultats des études réalisées ne permettent pas de démontrer l’intérêt du traitement chirurgical du carcinome urothélial de vessie métastatique. Dans l’indication de cystectomie de nécessité, notamment en cas d’hématurie, la mortalité périopératoire élevée justifie d’avoir épuisé toutes les alternatives thérapeutiques et d’opter pour un mode de dérivation des urines simple.




 




Introduction


L'incidence du carcinome urothélial de la vessie est d'environ 330000 nouveaux cas/an dans le monde, et en dépit d'un diagnostic à un stade le plus souvent précoce, il provoque à terme le décès d'environ 130000 patients chaque année [1]. La fréquence du diagnostic synchrone des métastases et de tumeur de vessie est estimée à 4 % dans le registre nord-américain du SEER. Cette fréquence est possiblement sous évaluée par le taux de faux négatif lors du bilan tomodensitométique de l'extension du cancer, lui même évalué à 4 % [2]. Outre ces patients ayant d'emblé une atteinte métastatique viscérale (M+), 7 % ont un diagnostic tomodensitométrique d'atteinte ganglionnaire (N+) concomitant à celui de tumeur de vessie infiltrant le muscle (TVIM) [3]. Cette fréquence est également sous-estimée par les examens d'imagerie puisque le taux d'envahissement ganglionnaire diagnostiqué à l'issue de la réalisation du curage ganglionnaire est évalué à 25 % [4]. Le traitement des métastases ganglionnaires et viscérales est basé sur la chimiothérapie dont le taux de réponse est de l'ordre de 50 %. Les taux de mortalité globale cinq ans après le diagnostic de cancer de vessie N+ et M+ ont été rapporté à 67,1 % et 94,5 % respectivement [5].


On distingue de ces métastases synchrone au diagnostic, les métastases survenant à distance du diagnostic et les récidives locales survenant après une cystectomie totale réalisée pour traiter un cancer considéré primitivement comme localisé à la vessie. La fréquence des récidives locales rapportées est de 5-16 % [6]. Après cystectomie totale, des métastases secondaires sont diagnostiquées dans 50 % des patients, tout stade pathologique confondu [7]. Dans ces deux situations, survenant majoritairement dans les deux à trois premières années suivant la cystectomie totale, la mortalité globale rapportée a été de 98 % à cinq ans avec une survie médiane de neuf à 26 mois [8].


Dans le cadre des recommandations des sociétés savantes, il n'y a pas d'indication validée pour l'exérèse chirurgicale de la vessie tumorale et/ou des métastases [5, 9, 10]. Néanmoins, celles-ci pourraient ont été envisagées dans des situations très sélectives. L'objectif de cette mise au point a été d'identifier ces situations et d'analyser les résultats rapportés du traitement chirurgical du carcinome urothélial de vessie métastatique.


Matériels et méthodes


Les données sur le traitement chirurgical du carcinome urothélial de vessie métastatique ont été explorées dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : bladder cancer ; metastases ; cystectomy ; metastasectomy ; radiotherapy ; currative treatment ; paliative treatment . Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodologie, langue de publication (anglais/français), pertinence par rapport au sujet traité et date de publication. Concernant les métastases ganglionnaires, seuls les articles traitant des atteintes macroscopiques N2 et N3 de la classification TNM2009 [9]. Ainsi, 177 articles ont été revus et 18 ont été sélectionnés.


Résultats


En situation N+ et/ou M+ au diagnostic


Deux indications potentielles pour la cystectomie totale ont été envisagées



En cas de réponse complète à la chimiothérapie de première ligne


Trois équipes chirurgicales ont publié une série de cas dans cette situation :

l'équipe du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) a rapporté l'étude d'une série de 207 patients ayant une tumeur de vessie localement avancée (cT4bNxM0) ou envahissant les ganglions lymphatiques (cT3-4N2M0) traité par chimiothérapie [11]. Les proportions initiales de patients cT4bNxM0 et cT3-4N2M0 n'ont pas été rapportée par les auteurs. Les chimiothérapies utilisées ont été soit une combinaison de méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine (MVAC) délivré à des doses standards ou denses, soit une combinaison d'ifosfamide, paclitaxel et cisplatine, plus ou moins précédée d'un traitement par doxorubicine et gemcitabine. Parmi ces 207 patients, 80 ont eu une cystectomie totale (39 %), dont 32 ayant une tumeur localement avancée sans ganglion envahi cliniquement décelable (40 %), 31 avec un envahissement ganglionnaire pelvien (39 %) et 17 avec un envahissement ganglionnaire rétropéritonéal (21 %). Soixante des 80 patients (75 %) avaient reçu une chimiothérapie de type MVAC. Au total, une réponse complète à la chimiothérapie (pT0 N0) a été rapportée chez 24 patients (12 %), dont 19 avaient reçu une chimiothérapie de type MVAC. Cinq ans après l'intervention, 14/24 patients (58 %) qui avaient eu une réponse complète n'étaient pas décédés.
Précédemment, la même équipe avait publié les résultats de la cystectomie chez 50 patients ayant eu une chimiothérapie d'induction de type MVAC et ayant un cancer susceptible d'être intégralement réséqué chirurgicalement (patients ayant au maximum un site métastatique résiduel) [12]. Dans le sous-groupe des patients ayant une atteinte ganglionnaire résiduelle, six sur 16 patients N1 (37,5 %) et cinq sur dix patients N2 (50 %) ont eu une réponse complète à la chimiothérapie, et respectivement trois patients N1 (50 %) et un patient N2 (20 %) étaient vivant sans récidive à cinq ans.
Les auteurs du MSKCC ont conclu que la chirurgie après chimiothérapie pouvait apporter un bénéfice de survie chez les patients ayant un cancer localement avancé ou N+ ayant eu une réponse qualifiée de « majeure » à la chimiothérapie. Ces études rétrospectives portant sur de cohorte hétérogène aussi bien sur le plan pathologique que thérapeutique, ne comportaient pas de comparaison a un groupe témoin (c'est-à-dire de patients ayant eu une « réponse majeure » mais n'ayant pas été opéré) ;
l'équipe du Johns Hopkins Hospital a rapporté une série de 35 patients candidats à une cystectomie totale chez qui l'intervention a été interrompue en raison de la découverte peropératoire de métastases ganglionnaires macroscopiques [13]. Douze patients avaient des métastases viscérales associées. Ces 35 patients ont reçu une chimiothérapie de type MVAC ou taxol+carboplatine. Les auteurs rapportent que six de ces patients (17 %) ont également reçu une radiothérapie, quatre n'en ont pas reçu (11 %) et que le statut vis-à-vis de ce traitement n'était pas déterminé chez 25 patients (72 %). Sept patients (20 %) ont ensuite eu une cystectomie totale, dont trois dans un contexte de réponse clinique complète à la chimiothérapie. Au terme du suivi, trois sur sept patients sont décédés du cancer de vessie (dont deux qui avaient eu une réponse complète à la chimiothérapie), un sur sept était vivant avec une récidive du cancer et trois sept étaient vivant sans récidive décelable à 3,5ans de la cystectomie. La survie des patients ayant pu avoir une cystectomie était significativement supérieure à celles des autres patients (Log rank p =0,04). La conclusion des auteurs rejoignait celles de l'équipe du MSKCC : un sous-groupe de patients ayant un cancer de vessie métastatique semble pouvoir bénéficier d'une rémission prolongé après chimiothérapie d'induction puis cystectomie. Cependant, l'interprétation de la comparaison de la survie des patients cystectomisés à celle des autres patients doit tenir compte du fait que la réalisation de la cystectomie est conditionnée par une réponse à la chimiothérapie. En effet, les auteurs n'ont pas effectué de comparaison de survie entre les patients ayant répondu à la chimiothérapie et ayant refusé la cystectomie et ceux répondeurs puis cystectomisés ;
l'équipe du Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital d'Amsterdam ont rapporté le résultat de la prise en charge thérapeutique de 14 patients traités par chimiothérapie d'induction de type MVAC (standard, n =8 ; intensifié, n =5) ou gemcitabine+carboplatine (n =1) pour un cancer de vessie avec des métastases ganglionnaires rétropéritonéales et sans métastase viscérale associée (cTxN2M0) [14]. Cinq patients (36 %) ont eu une réponse clinique complète, dont quatre ont été confirmées sur l'analyse anatomopathologique de la cystectomie et du curage ganglionnaire (pT0 pN0). Au terme du suivi, deux sur quatre patients pT0 pN0 était vivants sans récidive décelable à 16 et 130 mois de la cystectomie. Comme dans les publications précédemment décrites, les auteurs de cette étude rétrospective n'ont pas effectué de comparaison des patients ayant une réponse clinique complète à la chimiothérapie selon qu'ils aient eu ou non une cystectomie.


En cas de symptomatologie réfractaire a tout autre traitement


Les complications pouvant imposer une exérèse chirurgicale de la vessie sont l'hématurie, le sepsis et les douleurs. De ces trois complications, l'hématurie a été la plus fréquente cause de cystectomie impérative [15]. Dans les cas rapportés, il s'agissait constamment de traiter une hématurie justifiant des transfusions répétées de culot globulaire et/ou des interventions endoscopiques itératives afin d'évacuer les caillots sanguins et de contrôler l'hémostase. Les traitements médicaux de l'hématurie, par instillations endovésicale d'alun de potassium, de formaline ou de prostaglandine, oxygénothérapie hyperbare ou irradiation vésicale ne sont réalisables que chez des patients dont l'état hémodynamique est stable et ne nécessitant pas de décaillotage vésicaux intercurrent [15]. Ils ont donc été d'une efficacité limitée en cas d'hématurie sévère. En revanche, l'efficacité de l'embolisation sélective des artères issue de l'iliaque interne et vascularisant la vessie a été estimée à 75-82 % des cas [16].


Les complications infectieuses sévères (sepsis, choc septique) sont majoritairement contrôlées par l'antibiothérapie associée à un drainage vésical, à la dérivation externe des urines (mise en place de néphrostomies) et, en cas de fistule digestive, à celle des fèces.


Dans la prise en charge palliative des douleurs pelvienne chez le patient ayant un cancer de vessie métastatique, la cystectomie n'a été indiquée qu'en dernier recours en raison de l'importance de la morbidité associée à l'intervention [17]. En outre, lorsque les antalgiques opiacé n'ont pas été efficient, la radiothérapie palliative a permis une amélioration de la symptomatologie dans 43 % des cas [18].


La mortalité associée à la cystectomie dans ces indications palliatives a été élevée. Zebic et al. ont rapporté un mortalité périopératoire de 42 % chez des patients de plus de 75ans [19]. Le choix de la dérivation urinaire réalisé une fois l'exérèse vésicale terminée est déterminé en fonction de l'état hémodynamique et de l'hématocrite du patient qui conditionne sa vascularisation digestive [20]. Ainsi, l'urétérostomie cutanée bilatérale est rapportée comme une dérivation simple et sûre chez ces patients à haut risque de complication anastomotique [21].


Indications potentielles de la chirurgie d'exérèse des métastases


Les recommandations établies par les sociétés savantes s'accordent sur l'absence d'indication d'exérèse chirurgicale des métastases en première intention [5, 9, 10]. Néanmoins, trois rationnels théoriques sous-tendent l'intérêt potentiel de cette chirurgie.


En cas de réponse complète à la chimiothérapie


En 1994, dans une série de 58 patients métastatiques récidivant après avoir eu une réponse clinique complète à une chimiothérapie à base de cisplatine, l'équipe du M.D. Anderson Cancer Center a rapporté le constat que 74 % des patients récidivait sur le site des métastases initiale [22]. Suite de cette publication, l'équipe du M.D. Anderson Cancer Center à investigué l'intérêt de l'exérèse du site métastatique chez les patients ayant une réponse complète à la chimiothérapie. Siefker-Radtke et al. ont ainsi rapporté le devenir de 31 patients ayant eu une métastasectomie après chimiothérapie pour un cancer de vessie métastatique [23]. La survie globale de cette cohorte a été de 23 mois et 23 % des patients étaient vivants sans récidive décelable à trois ans de l'intervention. Les auteurs ont identifiés les patients ayant une réponse complète, sans récidive de la tumeur primitive, n'ayant qu'une seule localisation métastatique et dont l'exérèse carcinologique a été complète (R0) comme étant ceux ayant le meilleur pronostic. Cependant, aucune étude comparant le pronostic des patients ayant une réponse complète à la chimiothérapie en fonction de la réalisation ou non de l'exérèse des lésions métastatiques n'a été publiée, notamment par l'équipe du M.D. Anderson Cancer Center.


Quel que soit la réponse à la chimiothérapie


L'équipe du MSKCC avait rapporté en 1999 leur expérience de la chirurgie des métastases après chimiothérapie dans un sous-groupe de neuf patients ayant une atteinte métastatique limitée à un site [12]. La persistance de cellules cancéreuses viables était objectivée dans 60 % des cas. Ces cellules viables résiduelles pouvant potentiellement expliquer la progression ultérieure du cancer conduisant au décès, Herr et al. ont défendu l'idée selon laquelle l'exérèse de la totalité du cancer décelable avec des limites d'exérèse saines pouvait être réalisée dans un objectif curatif. Le devenir de 34 patients ayant eu une cystectomie associée à une chirurgie d'exérèse de toutes les métastases (ganglionnaires et viscérale) a été étudié [11]. Vingt-neuf pour cent des patients était en vie sans récidive décelable à cinq ans. Une étude rétrospective multicentrique germanique a rapporté le résultat de la chirurgie d'exérèse de la totalité du cancer décelable avec des limites d'exérèse saines pratiquée chez 44 patients [24]. La survie sans progression, la survie spécifique et la survie globale à cinq ans ont été de 24, 34 et 28 % respectivement. Les auteurs ont conclu de leurs résultats que chez des patients très sélectionnés (sites métastatiques limités dont l'exérèse complète est possible, patients dont l'état général est compatible avec la réalisation d'interventions chirurgicales majeures), la survie pourrait être améliorée par l'exérèse de la totalité du cancer décelable. La capacité de diagnostic des micro-métastases constituait certainement la limite à l'efficience de cette démarche thérapeutique.


En cas de non-réponse à la chimiothérapie


Otto et al. ont étudié de manière prospective le devenir de 70 patients ayant eu une exérèse chirurgicale d'une ou plusieurs métastases progressant pendant ou après chimiothérapie [25]. Des symptômes locaux ou une altération de l'état général imputés aux métastases existait chez tous les patients et justifiait une intervention d'exérèse chez 73 % entre eux. Une amélioration de la qualité de vie a été obtenue chez 86 % des patients en contrepartie d'une mortalité périopératoire de 4 %. Aucun gain de survie n'a été rapporté au décours de cette chirurgie. Les auteurs soutenaient l'idée qu'une exérèse des tumeurs évolutives en dépit de la chimiothérapie permettrait de ralentir l'évolution du cancer. Une telle amélioration du pronostic n'a pas été mise en évidence. Eu égard à l'espérance de vie réduite des patients dont le cancer progresse malgré la chimiothérapie, les auteurs excluent l'exérèse des métastases chez les patients asymptomatiques. Dans le cas des métastases osseuses, une radiothérapie de 8Gy, dont une méta-analyse à rapporté sont efficacité dans le contrôle des douleurs [26], constitue une alternative moins invasive que la chirurgie.


En situation de récidive locale après cystectomie


La fréquence des récidives locale après cystectomie a été évaluée à 5-16 % avec pour principal facteur de risque l'atteinte des marges chirurgicales par le cancer [27]. Le pronostic des récidives locales isolées est tout aussi péjoratif que celui des récidives métastatiques avec un taux de mortalité globale à cinq ans de 98 % [28]. Les traitements réalisés ont le plus souvent été multimodaux, combinant la chirurgie et/ou la radiothérapie à la chimiothérapie. Aucune étude comparative n'était disponible pour discerner la meilleure modalité ou la meilleure séquence thérapeutique.


Discussion


Comparativement aux données de survies pour l'ensemble des cancers de vessie métastatiques [9], les publications étudiant le devenir des patients ayant eu une cystectomie totale après avoir eu une réponse complète à la chimiothérapie rapportent des survies prolongées. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie de type MVAC ont eu plus fréquemment une réponse complète que ceux ayant reçu une chimiothérapie n'utilisant pas le cisplatine. Néanmoins, les études rétrospectives qui ont été analysées dans cette mise au point ne permettent pas de démontrer que cette combinaison de chimiothérapie favorise la faisabilité de la cystectomie totale. Par ailleurs, aucune n'apporte de preuve d'un gain de survie liée à la cystectomie chez les patients répondeurs à la chimiothérapie. En l'absence d'étude prospective randomisée comparant, après réponse complète à la chimiothérapie, la cystectomie totale à la chimiothérapie seule, il n'y a pas lieu de réaliser d'exérèse vésicale chez les patients ayant un cancer de vessie diagnostiqué au stade métastatique.


L'effet curatif de la radiothérapie a été démontré dans le traitement de cas sélectionnés de cancers de vessie localisés, en association à une chimiothérapie concomitante et après une résection complète de la tumeur [5]. En revanche, dans la situation de cancer de vessie métastatique, la radiothérapie n'a d'indication que palliative, afin de réduire les douleurs et/ou l'hématurie [5, 15]. En outre, la potentialisation de la cytotoxicité respective de la chimiothérapie et de la radiothérapie nécessite leur administration concomitante. Dans le contexte du traitement du cancer localisé, l'essai RTOG 89-03 a démontré qu'une chimiothérapie par méthotrexate, vinblastine et cisplatine administrée avant la radiothérapie n'apportait pas de gain de survie à cinq ans comparativement à la radiothérapie seule [10]. Aucune étude randomisée n'a étudié l'intérêt d'une radiothérapie concomitante à la chimiothérapie dans le cancer de vessie métastatique.


En situation de récidive après cystectomie totale, Volkmer et al. ont rapporté une survie globale de 18-20 % à un an et de 8-10 % à deux ans après le diagnostic de récidive [29]. Récemment, Nakagawa et al. ont déterminés les facteurs pronostiques de survie globale dans une cohorte de 114 patients [30]. En fonction du délai entre la cystectomie et la récidive (<1 an ou ≥1 an), les symptômes (absents ou présents), le nombre de site métastatique (<2 ou ≥2) et la valeur du dosage de la protéine C-réactive (<0,5ng/mL ou ≥5ng/mL), les auteurs ont proposé un score pronostique classant les patients en fonction du risque de décès faible (0-1 facteur de risque présent), intermédiaire (2 facteurs de risque présents) ou élevé (3-4 facteurs de risque présents). La survie médiane des patients dans chacun de ces groupes était de 24,6 mois, 9,0 mois, et 4,1 mois respectivement. L'état général des patients ni leurs comorbidités n'était pris en compte dans cette étude. La détermination du pronostic individuel des patients pourrait permettre de sélectionner ceux les plus à même de bénéficier d'un traitement local du cancer et/ou de ses métastases.


L'analyse de la littérature permet de proposer un arbre décisionnel (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Arbre décisionnel rapportant les indications potentielles de cystectomie et de métastasectomie chez les patients ayant un cancer de vessie métastatique. R0 : exérèse carcinologique complète avec limites de résection indemnes ; QdV : qualité de vie.





Conclusion


Le traitement chirurgical du carcinome urothélial de vessie métastatique a été proposé pour réaliser l'exérèse carcinologique de toutes les lésions décelables ou pour traiter des symptômes réfractaires aux autres modalités thérapeutiques. Dans la première indication, l'analyse des résultats des études disponibles à ce jour ne permet pas de démontrer formellement l'intérêt du traitement chirurgical du carcinome urothélial de vessie métastatique. L'augmentation de la survie globale observée chez les patients opérés n'est pas distinctement corrélé à la chirurgie et pourrait être le fait d'un pronostic carcinologique globalement plus favorable chez les patients aptes à avoir une intervention d'exérèse complète. Dans l'indication de cystectomie de nécessité, notamment en cas d'hématurie, la mortalité périopératoire élevée justifie d'avoir épuisé toutes les alternatives thérapeutiques et d'opter pour un mode de dérivation des urines simple.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.



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