Tolérance de la thermo-chimiothérapie par HIVEC® chez les patients réfractaires au BCG

25 janvier 2020

Auteurs : T. Marquette, J. Walz, S. Rybikowski, T. Maubon, N. Branger, S. Fakhfakh, K.L. Verde, S. Dermeche, G. Gravis, G. Pignot
Référence : Prog Urol, 2020, 1, 30, 35-40
Introduction

La thermo-chimiothérapie par HIVEC® est encore peu évaluée. Chez les patients réfractaires au BCG, elle pourrait constituer une alternative à la cystectomie. L’objectif de notre étude était d’évaluer la tolérance de l’HIVEC® chez les patients pris en charge pour une TVNIM réfractaire ou contre-indiquée au BCG.

Matériel

Entre janvier 2017 et avril 2018, 22 patients pris en charge pour une TVNIM réfractaire ou contre indiquée au BCG ont été inclus dans notre étude. Le traitement a consisté en 6 instillations hebdomadaires de Mitomycine® chauffée à 43°c. La tolérance du traitement a été évaluée prospectivement à chaque instillation à l’aide d’un questionnaire (effets secondaires et IPSS).

Résultats

Parmi les 22 patients inclus, aucun n’a présenté d’effet secondaire sévère. Les effets secondaires mineurs étaient : impériosités mictionnelles (40,1 %), brûlures mictionnelles (40,1 %), hématurie macroscopique (4,5 %). Il n’y avait pas de différence significative en termes d’IPSS pré- et post-instillations (IPSS moyen : 10,8 versus 10,1, p =0,77). Après un suivi moyen de 11,2 mois, le taux de récidive était de 27,3 % avec un délai moyen avant récidive de l’ordre de 7,36 mois. Deux patients (9,1 %) ont présenté une progression vers l’infiltration musculaire. Quatre patients (18,2 %) ont finalement été opérés d’une cystectomie.

Conclusion

La thermo-chimiothérapie par HIVEC® est d’administration simple et bien tolérée. Dans cette sous-population de patients réfractaires, le taux de récidive à 1 an était de 27,3 %. Ces données préliminaires méritent d’être confirmées par des études prospectives multicentriques.




 




Introduction


Les tumeurs de vessie non infiltrant le muscle (TVNIM) réfractaires au traitement par le Bacille de Calmette-Guérin (BCG) constituent un problème majeur de prise en charge, compte tenu de leur pronostic défavorable avec un risque de progression vers l'infiltration de l'ordre de 45 % à 5 ans [1]. La cystectomie reste le traitement de référence dans cette situation [2, 3]. Malheureusement, l'âge et les comorbidités des patients pris en charge ne permettent pas toujours d'envisager une prise en charge chirurgicale optimale. Chez ces patients non éligibles à la cystectomie, il n'y a que peu d'alternatives actuellement disponibles.


Récemment, la thermo-chimiothérapie a montré un intérêt dans les TVNIM à haut risque et pourrait constituer une option intéressante dans ce sous-groupe de patients, afin de proposer une stratégie de conservation vésicale en alternative à la cystectomie [4, 5]. Le concept consiste à administrer la Mitomycine C (MMC), chimiothérapie endo-vésicale bien connue pour son activité anti-tumorale dans les tumeurs de risque intermédiaire, et d'y associer le principe de la thermothérapie pour augmenter la perméabilité cellulaire afin de permettre une meilleure diffusion de la molécule et d'en augmenter son efficacité. Les premières données de la littérature concernent le système Synergo® qui propose une augmentation de la température à 43°c par l'intermédiaire d'émetteurs de radiofréquence positionnés en intra-vésical. Les résultats sont encourageants, avec une efficacité qui semble au moins équivalente à celle du BCG [4, 5]. Le système Hivec® (Hyperthermic IntraVesical Chemotherapy), quant à lui, assure un réchauffement préalable de la MMC à 43°c par l'intermédiaire d'une machine avant instillation endo-vésicale [6]. Les données de la littérature sont cependant peu nombreuses et l'on ne connait pas l'efficacité comparée de ces deux techniques. Enfin, la tolérance de cette thermo-chimiothérapie est également importante à prendre en considération dans la mesure où certains patients sont intolérants (ou contre-indiqués) au BCG et qu'il pourrait s'agir là-encore d'une option intéressante dans cette situation.


L'objectif de notre étude était d'évaluer la tolérance chez les patients pris en charge pour une TVNIM réfractaire ou contre indiquée au BCG.


Matériel et méthodes


Il s'agit d'une étude monocentrique débutée en janvier 2017. Une note d'information a été remise et un consentement éclairé a été signé par chaque patient à l'inclusion.


Sélection des patients


Les patients présentant une TVNIM étaient éligibles s'ils remplissaient les critères d'inclusion suivants :

une récidive précoce (récidive<12 mois) après immunothérapie intra vésicale par BCG ;
un statut de réfractaire au BCG (défini par la persistance d'une lésion tumorale de haut grade à 3 mois ou la présence de CIS à 3 mois et 6 mois ou l' apparition d'une tumeur de haut grade pendant le BCG) [3] ;
une contre-indication au BCG : antécédent de réaction sévère>grade 3A ou antécédent de radiothérapie pelvienne.


L'ensemble des patients de cette étude avaient donc une indication théorique de chirurgie radicale par cystectomie totale. Ce traitement de référence n'était pas réalisé pour des raisons de non-opérabilité (âge, comorbidités, contre-indications anesthésiques) ou pour cause de refus du patient. Tous les patients inclus dans cette étude ont bénéficié d'une résection trans-urétrale de vessie de réévaluation (2nd look) sous luminofluorescence pour s'assurer du caractère complet de la première résection et de l'absence d'infiltration du muscle.


Principe du traitement


Le système utilisé dans cette étude pour perfuser et chauffer la MMC est le COMBAT BRS (Combat Medical, Wheathampstead, UK). Cette thermo-chimiothérapie HIVEC® consiste à augmenter la température de la MMC à 43∘C (±1°c) à l'extérieur de l'organisme puis d'instiller l'agent pharmaceutique à cette température dans la vessie. La MMC va circuler grâce à une pompe entre la vessie et la poche de MMC, tout ceci en circuit fermé avec un système chauffant permettant de maintenir la chimiothérapie à température constante. La MMC circule dans la vessie, grâce une sonde vésicale type Foley 3 voies ch 18, à un débit constant, pendant une durée de 1heure. À la fin de la procédure, le produit est récupéré dans une poche collectrice à urines.


Schéma thérapeutique


La thermo-chimiothérapie était débutée 4 à 6 semaines après la résection de réévaluation. Le schéma thérapeutique consistait en 6 instillations hebdomadaires de 40mg de MMC chauffée. La MMC était diluée dans 50cc de sérum salé 0,9 %. Le traitement était arrêté en cas d'effets secondaires sévères (grade 3 ou 4) à la MMC. La surveillance des patients après traitement était organisée selon le schéma suivant : cytologies urinaires et cystoscopie de contrôle 6 semaines après la dernière instillation puis tous les 3 mois la première année.


Evaluation de la tolérance


Les effets secondaires et évènements indésirables ont été colligés prospectivement selon la classification CTCAE v5.0 [7], à l'initiation du traitement (J0, avant la réalisation de la première instillation), puis avant chaque instillation hebdomadaire (J7, J14, J21, J28, J35), et enfin 1 semaine après la fin du traitement (J42) à l'aide d'auto-questionnaires remis au patient et remplis de manière indépendante. Au total, chaque patient remplissait donc 7 questionnaires portant d'une part sur une liste de symptômes potentiellement ressentis au cours des 7 derniers jours incluant l'apparition d'une hématurie, d'une fièvre, de brulures mictionnelles, d'impériosités ou une limitation des activités habituelles (avec réponse binaire O/N), et d'autre part sur l'utilisation de questionnaires standardisés (IPPS, score qualité de vie QoL).


Résultats


Caractéristiques de la population


Entre janvier 2017 et avril 2018, un total de 22 patients ont étaient inclus dans cette étude. Dix-sept d'entre eux présentaient une récidive précoce (n =6) ou étaient réfractaires au BCG (n =11) et 5 présentaient une contre-indication au BCG : 2 pour antécédent de radiothérapie pelvienne et 3 en raison d'effets secondaires sévères (grade 3 ou 4) liés au BCG.


Le délai moyen entre le diagnostic (primo-résection) et le début des instillations était de 11,8 semaines. L'âge médian des patients étaient de 74,2 ans [41,7-92,4]. Les caractéristiques de la population sont résumées dans le Tableau 1.


Tolérance


Aucun effet secondaire sévère (grade 3 ou 4) n'est survenu. Deux traitements ont été stoppés précocement : le premier chez un patient en dialyse sans diurèse résiduelle ayant présenté des phénomènes de regorgement au moment de la procédure et de la fièvre après les deux premières injections ; le second devant une hématurie au cours de la 3e instillation faisant découvrir une récidive tumorale vésicale. Ces deux patients ont été inclus dans l'analyse des résultats. Les évènements indésirables survenus au cours du traitement sont résumés dans le Tableau 2.


Selon la classification de Clavien-Dindo, les complications observées étaient toutes mineures, de grade I (90 %) ou II (10 %).


Les questionnaires standardisés ont été complété par 16/22 (72,7 %) patients inclus dans l'étude. L'IPSS moyen était de 10,8 avant les instillations et de 10,1 à la fin du traitement, sans modification significative en cours de traitement (p =0,77). Le score de qualité de vie (QoL) moyen était de 2,7 avant les instillations et de 2,6 à la fin du traitement, sans différence significative (p =0,85).


Résultats oncologiques à court terme


Au cours d'un suivi moyen de 11,1 mois, 6/22 (27,3 % ; IC95 % [8.66 ;45,88]) patients ont présenté une récidive, dont 2 (9,1 % ; IC95 % [0,00 ;21,10]) sous la forme d'une progression vers l'infiltration musculaire. Le délai moyen avant récidive était de 7,36 mois [5,34-9,38]. Parmi ces patients non répondeurs on notait :

3 récidives sous forme de Cis pur ;
2 progressions sur un mode infiltrant le muscle (stade pT2). Ces deux patients étaient classés pT1 haut grade avant le traitement ;
1 récidive sous la forme de pT1 haut grade ;


Quatre patients (18,2 % ; IC95 % [2,08 ;34,32]) ont finalement eu une cystectomie (2 Cis pur+2 pT2). Deux patients (9,1 % ; IC95 % [0,00 ;21,10]) sont en abstention thérapeutique (1 cis pur et 1 pT1 de haut grade) du fait de comorbidités majeures.


Une comparaison des caractéristiques entre les patients non récidivants et ceux récidivants a été réalisée dans le Tableau 3. L'analyse statistique n'a pas permis de déterminer de facteurs de risque de récidive tumorale après MMC chauffée.


Discussion


Suivant le même principe que la chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale (CHIP), la thermo-chimiothérapie vésicale est un concept innovant qui consiste à associer l'effet de l'hyperthermie intra-vésicale à celle de la chimiothérapie par Mitomycine. L'objectif est d'augmenter la perméabilité cellulaire et donc de permettre une meilleure diffusion du produit au sein des cellules urothéliales et donc potentiellement son efficacité. Deux dispositifs sont actuellement évalués : le Radiofrequency-Induced Thermochemotherapy Effect (RITE) (Synergo®) n'est actuellement pas disponible en France. Le principe consiste à augmenter la température de la paroi vésicale à l'aide d'une sonde intravésicale comportant un émetteur de radiofréquence à son extrémité. Cette même sonde sert également à instiller la MMC. Les premiers résultats sont encourageants suggérant une efficacité supérieure de la technique RITE par rapport à la MMC passive et une efficacité au moins équivalente à celle du BCG pour les TVNIM à risque intermédiaire ou élevé [4]. Le deuxième dispositif disponible est l'Hyperthermic Intra-Vesical Chemotherapy (HIVEC) (Combat BRS®). Le principe consiste à augmenter la température de la MMC à 43°c environ à l'extérieur de l'organisme et instiller l'agent à cette température dans la vessie. Peu de données sont actuellement disponibles [8, 9]. Aucune étude comparative n'a actuellement été publiée.


La population des patients réfractaires au BCG constitue une cible intéressante. En effet, le traitement recommandé est la cystectomie totale, qui n'est pas toujours réalisable compte tenu des comorbidités du patient et/ou d'un refus de sa part. Les alternatives sont alors peu nombreuses. Nous avons donc choisi d'évaluer l'efficacité de l'HIVEC dans cette population de patients réfractaires au BCG, en élargissant nos critères d'inclusion aux patients considérés comme en récidive précoce (<12mois) et aux patients présentant une contre-indication à la réalisation d'instillations de BCG (antécédent de radiothérapie pelvienne ou antécédent de BCGite sévère lors de précédentes instillations).


En termes d'effets secondaires, l'HIVEC a montré un excellent profil de tolérance puisque aucun patient n'a présenté d'effets secondaires de grade 3 ou 4 au cours des instillations. Un arrêt précoce des instillations a dû être réalisé dans 2 cas. Dans un cas, la capacité vésicale n'était pas suffisante pour permettre des instillations dans de bonnes conditions (patient dialysé sans diurèse résiduelle), ce qui soulève une limite possible du système. Par ailleurs, des phénomènes de regorgement ont été observés dans 3 cas (13,6 %), avec un risque de contact entre le produit de chimiothérapie et la peau exposant à des réactions cutanées éventuelles. Enfin, dans certains cas, la mise en route du système a nécessité l'intervention du médecin référent en raison de problème de flux au niveau de la sonde, ne permettant pas un réchauffement optimal du produit ; à chaque fois, une manÅ“uvre de réamorçage (en aspirant et réinjectant quelque cc dans les tubulures) a permis de résoudre le problème. La gestion de ces évènements par les infirmières n'est pas toujours aisée, avec une courbe d'apprentissage nécessaire. Il semble donc important d'assurer une supervision par un médecin référent, avec de pouvoir rassurer le personnel et apporter une expérience médicale.


En termes d'efficacité, les résultats obtenus sont encourageants puisque seuls 27,3 % des patients ont récidivé, au terme d'un suivi moyen de 11,1 mois. Le faible effectif de notre série et le suivi très court ne nous permet cependant pas de conclure quant à l'efficacité de cette nouvelle stratégie en termes de survie sans récidive à moyen et long terme. Cela suggère néanmoins l'intérêt d'une évaluation dans le cadre d'une étude prospective multicentrique.


Un des points importants dans la prise en charge de ces patients était la réalisation systématiquement d'une résection de réévaluation (second look), en luminofluorescence (si celle-ci n'avait pas été utilisée lors de la primo-résection), afin de s'assurer de l'absence de tumeur résiduelle avant de débuter les instillations. Le suivi était assuré par une cystoscopie 6 semaines après la dernière instillation, puis tous les 3 mois. À noter l'existence de remaniements inflammatoires avec plaques blanchâtres observées dans certains cas au niveau de l'ancienne cicatrice de résection. La résection à titre systématique de ces plaques ne nous semble pas nécessaire dans la mesure où elles disparaissent spontanément dans la majorité des cas à la cystoscopie suivante. Dans les deux cas où une résection trans-urétrale a été réalisée, l'anatomopathologie a confirmé l'existence de remaniements inflammatoires et fibreux sans récidive tumorale. De la même manière, il n'a pas été réalisé de biopsies systématiques sous luminofluorescence à 3 mois chez les patients atteints de Cis ; en effet, s'agissant d'une population de patients fragiles et non éligibles à une cystectomie dans la majorité des cas, et dans la mesure où il n'existait pas d'alternative disponible, seule une cystoscopie souple en lumière blanche était réalisée en consultation dans le cadre du suivi et une résection n'était programmée qu'en cas de lésion suspecte de Cis. L'étude de Jong et al. [10] publiée récemment retrouve, sur une cohorte de 55 patients réfractaires au BCG traités par HIVEC, un taux de 50 % de patients sans récidive après un suivi médian de 14 mois. Cependant, les caractéristiques tumorales de cette cohorte différaient de la nôtre avec 49 % de patients présentant une atteinte exclusive par du Cis, avec dans cette sous-population un taux de récidive précoce de l'ordre de 30 % à 3 mois. A l'inverse, dans notre série, la présence de Cis n'était pas un facteur de risque de non-réponse puisque 5 parmi les 8 patients Cis (62,5 % ; [28,95 ;96,05]) n'ont pas récidivé après traitement.


Ces résultats encourageants sont à mettre en comparaison avec les données récentes du RITE dans la population des patients réfractaires au BCG. Dans une étude randomisée multicentrique, le RITE a été comparé au BCG dans une cohorte de patients réfractaires au BCG, mais avec des résultats relativement décevants [5] ; en effet, la survie sans récidive à 2 ans était similaire au BCG dans la cohorte globale (35 % versus 41 %, HR=1,33 [0,84-2,10], p =0,49), avec une amélioration non significative dans le sous-groupe de patients sans Cis (53 % versus 24 %, HR=0,50 [0,22-1,17], p =0,11). À l'inverse, dans le groupe de patients avec Cis, le BCG était significativement meilleur en termes de survie sans récidive à 2 ans (HR 2,06, 95 % CI 1,17-3,62, p =0,01). Le taux de réponse complète à 3 mois chez les patients avec Cis était particulièrement bas, de l'ordre de 30 % (versus 47 % avec le BCG).


De la même manière, ces résultats peuvent être comparés à la récente communication de De Wit sur le pembrolizumab dans cette sous-population de patients réfractaires au BCG [11]. Seuls les résultats de la cohorte Cis ont été communiqués, avec un taux de réponse complète à 3 mois de l'ordre de 38,8 % seulement, et une récidive dans l'année pour près de la moitié des patients en RC à 3 mois (54 % sans récidive à 1 an, soit 21 % de la population initialement incluse). Compte tenu du coût des nouvelles immunothérapies, le choix du traitement optimal pour ces patients est crucial et la thermo-chimiothérapie semble tirer son épingle du jeu.


Enfin, l'Electromotive Drug Administration (EMDA) est également en cours d'évaluation dans les TVNIM. Elle consiste en l'utilisation d'un courant électrique pour améliorer la pénétration de l'agent instillé dans la paroi vésicale par iontophorèse. Les premiers résultats semblent intéressants dans les tumeurs de risque intermédiaire en comparaison à la MMC passive, mais on ne dispose d'aucune donnée sur son efficacité chez les réfractaires au BCG. Dans une récente étude, Pierconti et al. ont analysés les modifications cytologiques et histologiques de l'urothélium chez 110 patients traités par EMDA (n =50) ou par RITE (n =60) pour une TVNIM de haut grade réfractaire au BCG [12]. S'il n'y a pas de données comparatives d'efficacité disponibles, les auteurs soulignent l'existence de changements morphologiques (augmentation de la cellularité, augmentation de la taille des nucléoles, irrégularité de la membrane nucléaire) dans environ 70 % des cas, en dehors de toute récidive tumorale, suggérant des difficultés potentielles d'interprétation des cytologies dans ce contexte.


Au final, il s'agit d'une première expérience monocentrique française de thermo-chimiothérapie par la technique HIVEC dans une population de patients intolérants, réfractaires ou en récidive précoce après BCG. Les limites de cette étude sont le faible effectif et l'hétérogénéité de la population, malgré des critères d'inclusion très stricts. En effet, la majorité des patients étaient réfractaires au BCG mais certains étaient considérés comme en récidive précoce (<12 mois) ou contre-indiqués pour une BCG-thérapie. Nos résultats méritent d'être confirmés de manière multicentrique. Si les résultats à venir des études prospectives randomisées de phase II HIVEC I (EudraCT 2013-002628-18) et HIVEC II (ISRCTN 23639415) devraient nous permettre de mieux apprécier l'efficacité de cette thermo-chimiothérapie par rapport à la Mitomycine passive dans les TVNIM à risque intermédiaire [13], d'autres essais sont actuellement en cours afin d'évaluer de façon rigoureuse son intérêt potentiel dans les TVNIM à risque élevé et/ou réfractaires au BCG.


Conclusion


La thermo-chimiothérapie par HIVEC est d'administration simple et bien tolérée. Elle peut constituer une alternative intéressante chez les patients atteints d'une TVNIM de haut risque réfractaires ou contre-indiqués au BCG si la cystectomie n'est pas envisageable. Les résultats carcinologiques n'étant pas matures, il faut cependant rester prudent quant à l'efficacité de cette nouvelle stratégie thérapeutique et attendre les résultats des essais prospectifs multicentriques en cours.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques de la population.
  n  
Age, années(min-max)  74,2 [41,7-92,4]   
Sexe      
Homme  17  77,3 
Femme  22,7 
Stade tumoral      
Cis pur  36,4 
Ta  36,4 
T1  27,2 
Grade tumoral      
Bas garde  9,1 
Haut grade  20  90,9 
Taille tumorale      
<3cm  14  63,6 
≥3cm  36,4 
Groupe de risque selon l'EORTC      
Intermédiaire  9,1 
Haut  20  90,9 
Thérapie vésicale antérieure      
BCG  17  77,3 
MMC+BCG  13,6 
Radiothérapie pelvienne  9,1 





Tableau 2 - Evènements indésirables au cours des instillations endo-vésicales de thermo-chimiothérapie HIVEC.
  n (%) 
Impériosités  9 (40,1) 
Brûlures mictionnelles  9 (40,1) 
Regorgement  3 (13,6) 
Hématurie  1 (4,5) 
Fièvre  1 (4,5) 
Limitation des activités habituelles  1 (4,5) 
Réaction allergique cutanée  0 (0) 





Tableau 3 - Comparaison des caractéristiques des patients sans récidive et avec récidive après thermo-chimiothérapie par HIVEC®.
  Patients non récidivants  Patients récidivants   
  n (%)  n (%)  p  
Sexe       0,99 
Homme  12 (75,0)  5 (83,3)   
Femme  4 (25,0)  1 (16,7)   
Stade tumoral       0,59 
Cis pur  5 (31,2)  3 (50,0)   
Ta  7 (43,8)  1 (16,7)   
T1  4 (25,0)  2 (33,3)   
Grade tumoral       0,99 
Bas garde  2 (12,5)  0 (0,0)   
Haut grade  14 (87,5)  6 (100,0)   
Taille tumorale       0,62 
<3cm  11 (68,8)  3 (50,0)   
≥3cm  5 (31,2)  3 (50,0)   
Groupe de risque selon l'EORTC       0,99 
Intermédiaire  2 (12,5)  0 (0,0)   
Haut  14 (87,5)  6 (100,0)   
Thérapie vésicale antérieure       0,99 
BCG  12 (75,0  5 (83,3)   
MMC+BCG  2 (12,5)  1 (16,7)   
Radiothérapie pelvienne  2 (12,5)  0 (0,0)   




Références



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