Réaction au BCG/BCGite, que faire ?

26 septembre 2021

Auteurs : T. Caes, J.C. Fantoni, G. Marcq
Référence : Progrès FMC, 2021, 3, 31, F76

La BCG-thérapie a permis une amélioration des résultats oncologiques des TVNIM de risque intermédiaire et/ou de haut risque. Cependant, les effets secondaires (ES) sont fréquents et peuvent nuire à l’observance. L’objectif de cet article était de décrire les différents effets secondaires liés aux installations de BCG-thérapie et leur prise en charge. La majorité des ES sont classifiés comme mineurs et nécessitent une simple prescription de paracétamol et d’AINS sans arrêt du BCG. Pour les ES de durée plus importante, une introduction d’un traitement par fluoroquinolones améliore la tolérance et donc l’observance. Pour les ES persistants plus de 7 jours, une corticothérapie est indiquée. Dans de très rares cas, une BCGite peut apparaître, imposant une prise en charge en urgence, des mesures réanimatoires, et un traitement antituberculeux prolongé.




 




Introduction


Albert Calmette, bactériologiste, et Camille Guérin, vétérinaire, ont découvert le bacille Calmette-Guérin (BCG), en 1908, à l'Institut Pasteur de Lille, en isolant une souche virulente de Mycobacterium bovis du pis d'une vache infectée [1]. C'est uniquement en 1976 qu'Alvaro Morales, un urologue canadien, fut le premier à tester le BCG, par instillation vésicale, chez des patients atteints d'un cancer de la vessie non infiltrant le muscle (TVNIM) [2]. Depuis, de nombreuses publications ont prouvé l'intérêt du BCG. Concernant le risque de récidive, une méta-analyse incluant six études contrôlées et randomisées (RCT) (n =585 patients) a démontré une réduction du risque de récidive de 56 % dans le groupe traité par le BCG comparé au groupe résection transurétrale de vessie (RTUV) seule. [3]. De plus, une autre méta-analyse, utilisant les données individuelles des patients (IPD) de 9 essais, incluant 2820 patients, a comparé l'efficacité du BCG et la mitomycine C (MMC) [4] ; dans les essais utilisant la maintenance de BCG, l'utilisation du BCG était associée à une réduction de 32 % du risque de récidive par rapport à la MMC (p <0,0001). Fait intéressant, on retrouvait une augmentation du risque de récidive de 28 % (p =0,006) avec l'utilisation du BCG sans traitement d'entretien.


Concernant le risque de progression tumoral, Herr et al. ont démontré une réduction des taux de progression, de 35 % à 28 %, chez les patients traités par RTUV et induction de BCG [5]. De plus, Sylvester et al., dans une méta-analyse incluant 4863 patients provenant de 24 RCT, ont montré une réduction relative de 27 % du risque de progression (OR=0,73, p =0,001) en faveur du BCG [6]. Encore une fois, le bénéfice du BCG, par rapport aux autres thérapies intravésicales, n'a été observé que dans le sous-groupe de patients traités par le BCG d'entretien. Ces données ont permis d'établir des recommandations thérapeutiques fortes en faveur de la BCG-thérapie, sur le plan national et international, pour les TVNIM de risque intermédiaire et élevé [7, 8].


Malheureusement, une large proportion de nos patients va développer des effets secondaires au BCG. À titre d'exemple, dans l'essai historique de Lamm, seulement 16 % des patients ont reçu l'ensemble des 8 cures d'entretien programmées sur 3 ans [9]. À l'opposé, l'essai de l'EORTC 30 962 a rapporté une bien meilleure tolérance du BCG, puisque 8 % seulement (n =103) des patients ont arrêté le BCG en raison d'effets secondaires locaux ou systémiques [10].


Savoir reconnaître et prendre en charge les effets secondaires du BCG sont donc primordiaux afin de garantir un bon contrôle oncologique de la néoplasie vésicale. L'objectif de cet article était de décrire les différents effets secondaires liés aux installations de BCG-thérapie et leur prise en charge.


Méthodes


Entre avril et juin 2021, nous avons mené une revue de littérature en utilisant les bases de données bibliographiques électroniques MEDLINE et EMBASE. La stratégie de recherche incluait une combinaison des termes suivants : « Urinary bladder neoplams », « BCG/vaccine » et « BCG/toxicity ». Seules les études rédigées en anglais ou en français ont été acceptées. Deux auteurs (TC et GM) ont identifié les études à inclure. Des données d'études agrégées ont été utilisées et une synthèse narrative, purement descriptive, a été planifiée.


Résultats


Rappel des contre-indications


La leucocyturie, l'hématurie microscopique ou la bactériurie asymptomatique ne sont pas des contre-indications au traitement par BCG [11, 12]. Les contre-indications absolues et relatives pour l'administration de BCG sont résumées sur la Figure 1 [7, 8].


Figure 1
Figure 1. 

Rappel des contre-indications absolues et relatives pour l'administration de BCG.




L'immunosuppression est une contre-indication relative ; certains auteurs ont rapporté un profil de toxicité acceptable chez les patients transplantés rénaux, les patients atteints de lymphome ou de leucémie lymphoïde chronique, ou les patients recevant des stéroïdes chroniques (oraux ou inhalés) [13, 14, 15]. Cependant, des cas de réactivation de septicémie chez des patients immunodéprimés ont été décrits [16, 17]. Quelques études rétrospectives de faibles niveaux de preuves sont disponibles ; cependant, le rôle de la thérapie antituberculeuse prophylactique chez ces patients n'est pas établi.


Effets secondaires mineurs


Les grades des effets secondaires ainsi que leur prise en charge sont décrits sur la Figure 2.


Figure 2
Figure 2. 

Algorithme de prise en charge des effets secondaires lié à l'administration du BCG. * : liste des effets secondaires mineurs ; locaux : cystite, hyperactivité vésicale, hématurie, incontinence urinaire, douleurs sus-pubiennes, brûlures mictionnelles ; généraux : syndrome grippal, asthénie, myalgie, fièvre<38,5 pendant<48H, selon les recommandations du CCAFU [8].




Même si les toutes premières instillations de BCG sont généralement bien tolérées, la majorité des effets secondaires locaux et systémiques surviennent au moment de la période d'induction et/ou au cours des six premiers mois de maintenance [10, 18], Les principaux effets secondaires locaux rapportés sont la pollakiurie, l'urgenturie et la dysurie commençant peu de temps après la première miction et pouvant s'aggraver dans les 12 heures. Les symptômes disparaissent généralement en 24 heures chez la plupart des patients. Il est nécessaire de prévenir les patients que les symptômes après chaque instillation peuvent s'aggraver et durer plus longtemps par rapport aux instillations précédentes. On estime qu'environ 50 % des patients se plaignent de dysurie après les premières instillations, contre 80 % lors des instillations suivantes [19].


Les effets secondaires mineurs de stade 1 nécessitent un traitement symptomatique associant un antalgique de palier 1 (Paracétamol) et un anti-inflammatoire. Il n'y a pas d'indication à modifier le schéma de BCG-thérapie initial.


Dans le cas des stades 2, un ECBU doit être réalisé afin de vérifier l'absence d'infection urinaire nosocomiale ; puis, on associe, en plus du traitement symptomatique, un traitement antibiotique par Quinolone (Ofloxacine 200mg, 2 fois par jour).


Des mesures prophylactiques pour les prochaines instillations sont également mises en place telles que : réduction de dose à 1/3 et temps de contact limité à 1h après instillation.


Enfin, lors d'effets secondaires de grade 3, le traitement comporte le traitement symptomatique précédent associé à des corticoïdes (0,5-1mg/kg/j) pendant une période d'environ 15 jours, jusqu'à résolution des symptômes et un traitement antibiotique par tri-antibiothérapie associant une Quinolone et un traitement antituberculeux : Isoniazide (300mg/j) et Rifampicine (600mg/j). Les instillations de BCG sont alors suspendues jusqu'à guérison.


Dans le cas d'une persistance de ces symptômes mineurs isolés après traitement bien conduit, une cystoscopie doit être réalisée afin d'éliminer une récidive tumorale locale. En cas de récidive locale, la poursuite des instillations est inutile, car inefficace, et la prise en charge repose sur une RTUV.


Par ailleurs, une prostatite granulomateuse asymptomatique survient dans environ 40 % des cas d'effets secondaires locaux et est principalement observée après une biopsie de prostate ou une RTUP pour HBP. Il n'y a pas de traitement spécifique pour cet effet secondaire puisque aucun symptôme n'est habituellement rapporté [20].


En plus des effets secondaires locaux, on retrouve de manière fréquente des modifications macroscopiques de la muqueuse vésicale. Certains granulomes peuvent être observés généralement jusqu'à 6 semaines après l'instillation, mais peuvent nécessiter 6 mois ou plus pour disparaître après la fin du traitement [21, 22]. Ces lésions peuvent se résorber après un suivi plus long et ne nécessitent pas de traitement spécifique.


Effets secondaires majeurs


Les effets secondaires majeurs sont définis par la présence d'une détresse respiratoire ou circulatoire, un tableau de septicémie, d'infection d'organe (prostate, poumon, épididyme, testicule, rein, foie ou articulation), d'insuffisance hépatique ou de réaction allergique grave (manifestation cutanée type rash ou d'arthralgies ne répondant pas à un traitement par anti-inflammatoire associé à un antihistaminique). Devant la présence d'effets secondaires majeurs (grade 4), un traitement antituberculeux par Isoniazide (300mg/j) et Rifampicine (600mg/j) associé à des corticoïdes à forte dose sont nécessaires.


Le sepsis au BCG ou BCGite est une entité rare, puisque l'incidence rapportée est inférieure à 0,5 % de tous les effets secondaires liés au BCG ; cependant, certains cas peuvent être mortels. La BCGite survient généralement peu de temps après l'instillation vésicale. Devant un tableau de BCGite généralisée, le schéma d'antibiothérapie, recommandé par l'EAU, comporte la Rifampine 600mg PO par jour, l'Isoniazide 300mg PO par jour, et l'Éthambutol 1200mg PO par jour (supplémentation vitamine B6 par pyridoxine 50mg PO par jour). L'Éthambutol peut être arrêté après 2 mois, tandis que le reste des médicaments continue pendant un total de 6 mois et cela toujours associé à une corticothérapie à forte dose [7].


L'apparition d'un de ces effets secondaires majeurs nécessite d'interrompre le protocole de BCG-thérapie et contre-indique par la suite les futures instillations de BCG.


Des effets secondaires systémiques non infectieux sont également décrits, généralement liés à une hypersensibilité immunitaire telle que l'arthralgie et les éruptions cutanées [7, 8]. Un traitement par antihistaminique et ofloxacine peut alors être entrepris avant introduction d'antituberculeux. Certains auteurs ont également rapporté des syndromes de Reiter incluant urétrite, arthrite, conjonctivite associée à la BCG thérapie ou encore des réactions anaphylactiques graves [23, 24, 25].


Rationnel des réductions de dose


Dans un RCT, le groupe CUETO a comparé la dose complète (81mg) à un tiers de la dose de BCG Connaught (27mg) pour les patients ayant une TVNIM (Ta, T1 ou Tis) [26, 27]. Après un suivi médian de 61 mois, les taux de récidive entre les deux groupes étaient similaires après ajustement pour le grade et le CIS. Cependant, pour les patients atteints de tumeurs multifocales, la dose standard était plus efficace contre les récidives (p =0,0151) et la progression (p =0,048) que la dose réduite. Le groupe à dose réduite avait significativement moins d'effets secondaires (absence de toxicité locale chez 45 % contre 33 % et toxicité systémique chez 84 % contre 68 % des patients) et moins de taux d'abandon du traitement (9 % contre 4 %). L'essai de l'EORTC 30 962 (essai prospectif randomisé comparant le BCG à dose complète vs 1/3 de dose et le BCG d'entretien à 1 an vs 3 ans chez 1355 patients atteints de TVNIM à risque intermédiaire et élevé) n'a montré aucune différence significative de toxicité entre un tiers de la dose et la dose complète [10, 28]. Le groupe CUETO a réalisé un second essai prospectif randomisé multicentrique comparant trois régimes ; BCG à faible dose (1/3 de la dose, 27mg) versus BCG à très faible dose (1/6 de la dose 13,5mg) versus MMC (30mg) pour les NMIBC à risque intermédiaire [29]. Ils ont trouvé un taux sans maladie significativement plus long en faveur d'une dose d'un tiers de dose de BCG par rapport à MMC (p =0,006) et aucune différence significative entre les deux groupes de BCG concernant la toxicité liée au BCG.


Sur ces données, l'AFU recommande uniquement l'utilisation du 1/3 de dose en cas de toxicité de grade 2 (stade II sur le tableau).


Une prophylaxie médicamenteuse a-t-elle un intérêt ?


Un essai contrôlé randomisé a comparé 200mg d'ofloxacine à un placebo après chaque instillation d'induction de BCG chez 115 patients atteints de TVNIM primaire ou récidivante (Ta/T1, CIS, G1-G3) [30]. La première et la deuxième dose d'ofloxacine (200mg) ont été administrées 6 heures et 10 à 12 heures (ou tôt le lendemain matin) après les instillations de BCG. L'étude a rapporté que l'utilisation d'ofloxacine prophylactique a diminué le pourcentage de patients présentant au moins 1 effet indésirable de classe II de 83 % à 61 % (p =0,017). Le pourcentage de patients présentant un effet indésirable de classe III a également diminué dans le groupe traité par l'ofloxacine de 76 % à 54 % au cours des instillations 1 à 9 (p =0,019). L'utilisation de l'ofloxacine n'a pas eu d'impact sur le taux de récidive ; cependant, plus de patients dans le groupe placebo n'ont pas eu l'induction complète du BCG. L'effet de l'utilisation à long terme de l'ofloxacine sur l'efficacité du BCG nécessite une évaluation plus approfondie pour justifier de son utilisation systématique.


Par contre, l'utilisation d'isoniazide prophylactique ne réduit pas les effets secondaires locaux ou systémiques du BCG. Un essai multicentrique de phase III a randomisé 957 patients avec Ta et T1 TVNIM (hors Cis) entre 3 groupes : épirubicine, BCG ou BCG plus isoniazide (300mg d'isoniazide par voie orale la veille, le même jour et le jour après l'instillation) [31].

Points essentiels à retenir


Reconnaître et traiter tôt les effets indésirables améliorent l'observance thérapeutique.
La majorité des effets secondaires apparaissent dans la première année.
La prescription d'ofloxacine et de corticoïdes permet un contrôle des symptômes dans la majorité des cas.
L'arrêt définitif du BCG pour toxicité doit être une situation rare.



Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



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