Prise en charge urologique des vessies neurogènes : Partie 6 : Thérapeutique : Chapitre C-1 C : Traitement pharmacologique de l'hyperactivité détrusorienne neurologique : injections intra-détrusoriennes de toxine botulique A

26 juin 2007

Mots clés : Toxine botulique, Incontinence, rétention urinaire, hypertrophie bénigne de la prostate, vessie neurologique.
Auteurs : G. Karsenty - J. Corcos - B. Schurch - A. Ruffion - E. Chartier-Kastler
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 568-575
Les toxines botuliques (TBs) sont parmi les plus puissants des poisons naturels. Responsables des botulismes humains et arme chimique potentielle, elles sont pourtant utilisées comme agent thérapeutique dans un nombre croissant d'indications et de spécialités. En urologie leur premier usage sous forme d'injection sphinctérienne revient à Dykstra en 1988 pour traiter la dyssynergie vésico-sphinctérienne d'hommes blessés médullaires. C'est à Schurch que l'on doit les premières injections dans la paroi vésicale en 1999 pour traiter l'incontinence par l'hyperactivité du détrusor chez des patients adultes blessés médullaires ou atteints de sclérose en plaque.
Cette revue de la littérature présente les résultats et le niveau de preuve soutenant l'usage des injections vésicales de TBs pour traiter les troubles mictionnels neurogènes.
Les injections détrusoriennes de TB-A constituent une alternative sûre, conservatrice, réversible et efficace à court terme (6-12 mois) à l'échec des anticholinergiques pour traiter l'hyperactivité détrusorienne et ses conséquences cliniques chez les patients adultes blessés medullaires ou atteints de sclérose en plaques (niveau 1b) et chez les enfants porteurs d'anomalies de fermeture du tube neural (niveau 4). L'efficacité de la première injection semble conservée au fil des ré-injections (jusqu'à 10 cycles) (niveau 4). Des données convergentes et plus matures sont nécessaires pour documenter et préciser le profil d'efficacité à moyen et long terme de cette approche considérée actuellement comme une avancée thérapeutique majeure en neuro-urologie du début du XXIème siècle.

I. Introduction

Le nombre croissant d'articles publiés dans la littérature urologique sur les usages thérapeutiques des TBs, témoigne de l'intérêt suscité par cette nouvelle approche thérapeutique. Nous proposons, après une mise au point sur les principales propriétés des TBs, une revue de la littérature concernant les résultats de l'usage des injections de TBs dans la paroi vésicale en neuro-urologie.

1. Propriétés des toxines botuliques

a) Les agents du botulisme. Les TBs comptent parmi les plus puissants des poisons naturels [1]. Ce sont des neurotoxines, produites par une bactérie Gram négative, sporulée, anaérobie stricte, naturellement présente dans l'environnement (sol, poussière, sédiment marin) : le Clostridium Botulinium (CB) [2]. Il existe 7 sérotypes de TB, selon leurs propriétés antigéniques : A, B, C1, E, F, G. Les toxines A, B et E (exceptionnellement C et F) sont les agents des botulismes humains [3]. Les botulismes humains résultent de l'action d'une de ces toxines, au niveau des synapses cholinergiques périphériques, en particulier les jonctions neuromusculaires. La toxine bloque la libération de l'acétylcholine et entraîne une paralysie prolongée des organes ainsi dénervés (muscles striés, lisses, glandes exocrines..). Les formes cliniques du botulisme humain diffèrent par le mode d'entrée des toxines [3] : ingestion de toxines préformées par la pullulation de CB dans des conserves mal préparées (classique botulisme alimentaire) ; ingestion et pullulation de CB en présence d'un tractus digestif immature ou pathologique (botulisme infantile ou cryptogénique, actuellement la forme la plus fréquente de botulisme humain) ; colonisation d'une plaie par le CB (botulisme des plaies); aérosolisation accidentelle ou intentionnelle de toxine (rarissime botulisme d'inhalation ou usage guerrier), injection vasculaire accidentelle directe de toxine A ou B (botulisme iatrogène). b) Mode d'action des toxines botuliques. Les TBs sont des neurotoxines, des macroprotéines formées d'une chaîne lourde (Chaine-H 100 kD) et d'une chaîne légère (Chaine-L 50 kD) reliées par un pont disulfide thermolabile expliquant leur inactivation par la chaleur. Elles exercent une activité d'endopeptidase dans le cytoplasme des terminaisons nerveuses périphériques où elles clivent les protéines du groupe SNAREs [Soluble NSF (N-ethylmaleimode-sensitive factor) Attachment Receptors] nécessaires à la régulation de l'exocytose [4]. Les TBs ont une forte affinité pour les terminaisons nerveuses efférentes cholinergiques périphériques (jonction neuro-musculaire, neurones sympathiques et parasympathiques pré-ganglionnaires et fibres parasympathiques post-ganglionnaires) où elles bloquent l'exocytose des vésicules pré-synaptiques contenant l'acetylcholine [4]. Cette affinité serait liée dans le cas de la TBA à un récepteur membranaire récemment identifié (SV2 pour synaptic vesicle 2) dont le ligand serait la chaine lourde de la toxine [5]. Il en résulte une chimiodénervation des organes recevant une innervation cholinergique (Figure 1 ). Les TBs bloquent également l'exocytose d'autres neurotransmetteurs: noradrénaline, dopamine, sérotonine, GABA, calcitonine gene related peptide, substance P, au niveau d'autres terminaisons nerveuses périphériques, ce qui expliquerait leur effet de modulation des messages afférents en particulier nociceptifs [6-7]. L'action des TBs est réversible après un delai qui varie en fonction du sérotype. La récupération anatomique et fonctionnelle des synapses est complète. Elle serait liée au renouvellement des molécules pré-synaptiques clivées par la toxine ; le rôle de la repousse précoce de néo-terminaisons nerveuses transitoires est controversé [18]. Les TB n'altèrent ni la production ni le stockage des neurotransmetteurs, elle n'entraînent ni inflammation, ni dégénérescence neuronale [2].

Figure 1 : Schéma d'action de la toxine botulique A au niveau de la jonction neuro-musculaire.

c) Du poison à l'agent thérapeutique ubiquitaire.Il a fallu attendre plus de 50 ans après la découverte du Clostridium Botulinum par Pierre Emile Van Ermengem en 1895, puis l'isolement et la purification de la TB (de type A) par Hermann Sommer au début des années 50, pour qu'un usage thérapeutique potentiel des TBs soit envisagé [9]. C'est Vernon Brooks qui rapporta le premier qu'une injection intramusculaire directe de TB-A dans un muscle hyperactif ex-vivo y induisait une relaxation réversible [10]. En 1973 Alan Scott, ophtalmologue, rapportait l'effet d'une injection de Toxine botulique A dans un muscle oculomoteur chez le singe [11], en 1980 il publiait la première application humaine dans le traitement d'un strabisme [12]. Ainsi depuis le début des années 80 les TBs (type A et B) sont couramment utilisées en clinique humaine, sous forme d'injections focales intra-tissulaires. Injectées sélectivement et à dose adaptée (les plus fortes doses thérapeutiques maximales utilisées sont 30 à 40 fois plus faible que la DL50 du singe) elles induisent une paralysie transitoire prolongée de l'organe cible hyperactif (muscle strié, lisse, glande sudoripare) et ce avec une remarquable innocuité pour de tels poisons [37]. Leur usage est actuellement proposé dans plus de 50 indications [13], dernièrement la mise en évidence d'une action sur les voies afférentes en particulier nociceptives à encore élargi leur champ d'application [14-17].

L'usage de la TB-A en urologie fut rapporté pour la première fois par Dysktra et al. en 1988, qui l'injectèrent dans le sphincter strié urétral pour traiter la dyssynergie vésico-sphinctérienne chez des hommes blessés médullaires [18]. Schurch et al., en 2000, décrivent l'effet des injections intradétrusoriennes sur l'incontinence par hyperactivité détrusorienne neurogène [19]. Rapp et al. en 2003 utilisent la même approche que Schurch pour traiter le syndrome clinique d'hyperactivité vésicale chez des patients non neurologiques [20]. Maria et al. la même année rapportent l'effet des premières injections de TB dans le parenchyme prostatique pour traiter les manifestations clinique de l'adénome [21]. Actuellement quatre spécialités pharmaceutiques de TB sont disponibles sur le marché Français : Botox® et Vistabel® (TB-A, Allergan, Vistabel™ étant réservé à l'usage cosmétique), Dysport® (TB-A, Ipsen) et Neurobloc® (TB-B, Elan). Il est important de souligner que chaque produit commercialisé a un profil dose/efficacité, une durée d'action, et une diffusibiliité au sein des tissus différents. Il n'existe pas à l'heure actuelle d'équivalence de dose fiable entre les différents produits. Pour l'heure aucune spécialité de toxine botulique n'a reçu d'AMM pour un usage urologique en France.

II. Méthodologie

La base de donnée de la National Library of Medicine (NLM, Bethesda, USA) a été interrogée (outil de recherche PubMed). La phrase « Botulinum toxin » a été successivement croisée (opérateur AND) avec les mots « bladder », « detrusor », « urology », « incontinence », « spinal cord injury » et « urethral sphincter ». Les articles en langue française ou anglaise, publiés jusqu'en octobre 2006, rapportant les résultats d'une étude clinique originale concernant les injections de TB dans la paroi vésicale pour trouble mictionnel neurogène ont été sélectionnés sans autres limites.

Pour chaque indication les résultats de cette recherche ont été pondérés par un niveau de preuve, conformément à la définition des niveaux de preuve du « Oxford center for evidence-based medicine » de mai 2001 [22].

III. Résultats

1. Mode d'action des TBs dans la paroi vésicale.

Les TB bloquent l'exocytose des neurotransmetteurs au niveau des terminaisons nerveuses pré-synaptiques périphériques, préférentiellement cholinergiques. Injectées dans un muscle strié elles bloquent la transmission neuro-musculaire au niveau des plaques motrices et entraînent une parésie transitoire et réversible de ce muscle (chimiodénervation). L'observation d'un effet semblable sur d'autres organes sous commande parasympathique cholinergique (muscles lisse du sphincter inférieur de l'oesophage, glandes sudoripares) au cours de l'achalasie ou de l'hyperhydrose a justifié les premières injections de TB-A dans le muscle lisse vésical pour traiter l'hyperactivité detrusorienne neurogène (HD-n). Des observations expérimentales et cliniques récentes suggèrent également une action des TB sur la voie afférente d'origine vésicale. Elles bloqueraient la libération par l'urothélium ou le sous urothélium de différents médiateurs (Ach, ATP, NGF) en réponse à différents stimulis (distension, pression, inflammation chronique). Ces médiateurs seraient eux mêmes impliqués dans la régulation du message afférent vésical [14-16,23]. Ces observations constituent la base théorique des injections pariétales vésicales de TB pour traiter des symptômes liés à des anomalies de la voie afférente vésicale tels que l'urgence mictionnelle ou les douleurs.

2. Techniques d'injection dans la paroi vésicale

La technique initialement décrite par Schurch et al. [19] consiste à injecter en une seule séance une dose totale de 200 à 300 unités de TB-A (Botox’) dans le muscle vésical. Sous contrôle visuel cystoscopique (rigide ou souple) à l'aide d'une aiguille souple endoscopique (aiguille d'injection d'agent comblant sous urétéral, modéles pédiatriques). Le matériel à usage unique dédié à ces injections au travers d'un cystoscope souple n'est pas disponible en France à ce jour. La dose totale est distribuée à l'ensemble du détrusor en 20-30 points (10 unités dans 1ml de NaCl 0,9% par point d'injection). Le trigone est épargné en raison du risque théorique d'induire un reflux vésico-rénal. Cette technique a été utilisée pour la majorité des patients rapportés dans la littérature (Figure 2). Les doses utilisées varient de 200 à 300 unités Botox’ et 500 à 1000 unités Dysport’ dans les indications neuro-urologiques. Récemment plusieurs équipes ont modifié le nombre et le site des injections : 10 à 50 sites, injections trigonales ou sous urothéliales [24,16,25]. Seule la réduction à 10 sites d'injection pour une dose totale de 300 unités a été comparée à court terme à la technique initiale en terme d'innocuité et de résultat (équivalence en analyse intérim) [26]. Une étude pilote a montré que l'injection trigonale de TB n'induisait pas de reflux vésico-rénal chez des patients non neurologiques [27]. Selon le statut neurologique des patients (sensibilité), l'injection détrusorienne de TB est réalisée sous anesthésie locale (instillation vésicale de lidocaïne), spinale ou générale chez des patients ambulatoires ou hospitalisés 24 heures. Les patients tétraplégiques ou paraplégiques hauts (>T6) nécessitent un monitorage tensionnel du fait du risque d'hyperrefléxie autonome à l'occasion des ponctions ou du remplissage vésical. Au cours des lésions médullaires incomplètes et chez certains patients atteints de SEP, une hyperalgésie a pu être observée justifiant une anesthésie générale ou locorégionale lors de la ré-injection. Un délai de 3 mois est recommandé entre 2 injections de toxine botulique vésicale. Pour les patients recevant également de la TB pour des indications non urologiques (spasticité) en l'attente de données plus précises il semble prudent de respecter le même délai entre 2 injections quels qu'en soient les sites.

Figure 2 : Technique d'injection de toxine botulique dans la paroi de la vessie. La profondeur d'injection est de l'ordre de 3mm.

3. Résultats des injection vésicales de TB

20 articles rapportent l'usage d'injections de TB dans la paroi vésicale (principalement détrusor).

Aucune complication sévère n'a été rapporté, 11 cas de faiblesse musculaire transitoire (1 à 2 mois) spontanément résolutifs, ne nécessitant pas d'hospitalisation ont été signalés, 2 avec 300 unités Botox’ 9 avec 750 à 1000 unités Dysport’ [28]. L'hypothèse d'une diffusion systémique de la toxine, observée pour des usages non urologiques de la TB a été retenue, cependant sans preuve électromyographique. Les conséquences des injections vésicales de TB sur la vidange vésicale varient selon la dose utilisée, les critères d'évaluation et les équipes (cf infra). a) Incontinence par hyperactivité détrusorienne neurogène de l'adulte (IHDN).17 articles [14,19,25,29-42] rapportent une efficacité de la TB-A pour traiter l'IHDN de l'adulte, résistante aux anticholinergiques. Les deux populations les plus représentées sont les traumatisés médullaires et les patients souffrant de sclérose en plaques. 200 à 300 unités de TB améliorent la continence et les paramètres urodynamiques (capacité vésicale maximale, volume à la première contraction non inhibée, pression détrusorienne maximale) dans 66 à 80 % des cas. Dans la majorité des études les patients vidaient exclusivement leur vessie par auto-sondages avant l'injection de TB du fait d'une dyssynergie vésico-sphinctérienne associée. Le volume résiduel de ceux capables de miction spontanée était augmenté après injection de TB et le taux de rétention variait de 0% à 70% selon les auteurs [25,34,37]. L'effet thérapeutique de la TB débute 5 à 20 jours après l'injection. Il est transitoire et dure en moyenne 6 mois (3-11 mois) nécessitant des ré-injections régulières. Deux équipes rapportent les résultats d'injections répétées de TB-A [43,44] (4 cycles à 9 cycles) avec un maintien du résultat au fil des réinjections, un délai inter-injection stable (8 à 11 mois) et une compliance vésicale conservée après un maximum de 9 cycles [44]. L'apparition de résistance à la TB-A après injections répétées n'est pas signalée par ces équipes elle n'est cependant pas sytématiquement recherchée puisqu'il ne s'agit pas d'études de cohortes exhaustives. Pistolesi et Reitz [30,45] rapportent 3 cas de résistance acquise après injections répétées de TB-A (5 à 7 cycles), chez 3 patients traumatisés médullaires. Les trois patients ont été traités efficacement par injection de TB type B (Myobloc’) dont les effets semblent plus courts. Une étude confirme une durée d'action courte limitant l'intérêt clinique de la toxine B tout en apportant la preuve de son efficacité dans l'IHDN (niveau 1c) [38]. Une étude a comparé l'efficacité des injections de TB-A à celle des instillations de résinifératoxine pour traiter l'IHDN et conclut à la supériorité de la TB-A en termes de continence et de capacité vésicale [46]. La résinifératoxine était contre indiquée en cas de reflux vésico-rénal contrairement aux injections de TB. (niveau 1b) (Tableau 2). b) Incontinence par hyperactivité détrusorienne neurogène de l'enfant (IHDN).Le principe et la technique d'usage de TB pour traiter l'IHDN des enfants porteurs d'anomalies de fermeture du tube neural sont les mêmes que chez l'adulte. La sédation est toujours utilisée chez l'enfant. 3 équipes [47-49] ont montré une amélioration des paramètres urodynamiques (capacité vésicale et pression détrusorienne maximale) durant 10 mois en moyenne après injection vésicale de 10 à 12 U Botox’/kg, chez l'enfant spina bifida et un maintien de l'efficacité après 4 ré-injections [50] niveau 4) (Tableau 3).

Tableau 2 : Résultats des injections vésicales de TB pour HDN (adulte).
Tableau 3 : Résultats des injections vésicales de TB pour HDN (enfant).

IV. Commentaires

1. IHDN

Un niveau de preuve élevé (1b) soutient l'efficacité à court terme (9 mois en moyenne) de l'injection détrusorienne de 200 à 300 unité Botox’ de TB-A pour traiter l'IHDN résistante aux anticholinergiques. L'influence de la technique d'injection : nombre de sites, dilution, sur l'efficacité reste peu documentée. La dose optimale pour éviter la rétention et la nécessité d'un recours aux autosondages pour les patients ayant une miction conservée, reste à définir (sclérose en plaques ou maladie de Parkinson en particulier). Schulte-Baukloh et al. proposent une injection de toxine dans le sphincter concomitante de l'injection vésicale chez les patients à miction conservée dans le but d'éviter le recours aux auto-sondages [41,42]. Ils observent tout de même une augmentation du résidu post-mictionnel. Pour l'heure tout candidat à l'injection de TB doit être averti du risque de rétention et capable de s'autosonder avant le traitement.

La dose optimale (située entre 500 et 1000 unités speywood) et le profil d'efficacité de la TB-A Dysport® sont maintenant documentés par une étude principale [40]. Des données plus matures demeurent néanmoins nécessaires.

La place de la toxine B semble devoir se limiter à la « récupération » des patients en échappement à la la toxine A [38] du fait de la brièveté de son action (environ 6 semaines). L'injection de TB vésicale chez les enfants porteurs d'un spina bifida présentant une IHDN réfractaire aux anticholinergiques pourrait être une solution d'attente efficace et peu invasive, permettant de protéger le haut appareil de ces enfants et pour certains d'entre eux d'être continents précocement. Elle permet de retarder le recours à la chirurgie d'agrandissement vésical. Plus encore que chez l'adulte, la nécessité des ré-injections de TB-A à très long terme (à vie depuis la petite enfance) exige une confirmation de la stabilité des résultats ainsi qu'une évaluation du coût et de l'acceptabilité.

2. Innocuité et résultats à long terme

Aucun effet secondaire sévère n'a été rapporté suite aux usages urologiques des TBs [28,31,43,51]. Cependant l'innocuité à moyen terme (5-10 ans) et au-delà des TBs dans ces indications reste à démontrer. Les données disponibles sur les ré-injections (maximum 9 pour la vessie) sont encore rares mais ne font état d'aucune modification vésicale ou sphinctérienne au plan urodynamique [43,44] (compliance) ou histologique [52] ni d'un surcroît d'effet secondaire ou de résistance acquise. L'efficacité des injections répétées nécessite également une confirmation par des données à long terme prenant en compte les échecs secondaires, les abandons, leurs causes et utilisant une définition claire de la durée d'action (objective ou subjective fonction du confort du patient). Une première évaluation du coût des injections est disponible. Coût, efficacité et acceptabilité des ré-injections devront être évalués en vue d'une comparaison coût/efficacité avec les options thérapeutiques concurrentes validées: anticholinergiques, agrandissement vésicaux. Ces informations médico-économiques participeront à déterminer la place exacte des injections vésicales de TB dans le traitement des troubles mictionnels neurogènes.

Conclusion

Les injections focales de toxine botulique dans la paroi vésicale pourraient tenir une place majeure dans l'arsenal thérapeutique des troubles mictionnels neurogènes. Elles constituent une alternative mini-invasive sûre et efficace entre échec des traitements pharmacologiques conservateurs et recours à la chirurgie classique. Le traitement à court terme (6-9 mois) de l'incontinence par hyperactivité détrusorienne de l'adulte est l'indication urologique d'usage de TB la mieux validée. Une évaluation soigneuse des résultats à plus long terme permettra de définir la place exacte de ce nouveau traitement dans l'arsenal thérapeutique de la neuro-urologie.

Ce qu'il faut retenir

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