Premiers résultats de la toxine botulique dans le traitementde l'hyperplasie bénigne de la prostate

11 juillet 2007

Mots clés : prostate, hyperplasie bénigne de la prostate, toxine botulique.
Auteurs : CAREMEL R., ALBOUY B., De FOURMESTRAUX A., TANNEAU Y., GRISE P.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 796-800
La toxine botulique a fait son apparition en urologie dans le champ de la neuro-urologie comme traitement de la dyssynergie vésico-sphinctérienne et de l'incontinence par hyperactivité détrusorienne neurogène. Son action est maintenant clairement démontrée et constitue désormais un traitement largement utilisé dans l'hyperactivité vésicale neurogène. La toxine botulique peut-elle constituer un traitement efficace de l'hyperplasie bénigne de prostate (HBP) ? Les injections intra-prostatiques de toxine botulique montrent une efficacité clinique et urodynamique significative en agissant à la fois sur la composante statique et dynamique de l'HBP. Les avantages de son utilisation sont la simplicité de sa mise en oeuvre, l'absence d'effets secondaires rapportés et sa durée d'action prolongée. Des études soigneusement menées, prospectives, contrôlées portant sur des effectifs plus grands sont désormais nécessaires pour confirmer ces premiers résultats. Cette revue de la littérature présente les premiers résultats de l'injection intra-prostatique de toxine botulique soutenant son usage dans l'hyperplasie bénigne de prostate symptomatique.

La toxine botulique a fait son apparition en urologie dans le champ de la neuro urologie comme traitement de la dyssynergie vésico-sphinctérienne [1, 2] et de l'incontinence par hyperactivité détrusorienne neurogène [3]. Son action est maintenant clairement démontrée et constitue désormais un traitement largement utilisé dans l'hyperactivité vésicale neurogène depuis les premiers travaux de Schurch.

C'est maintenant le traitement des troubles mictionnels liés à l'hyperplasie bénigne de prostate qui pourrait être révolutionné par ce médicament. Cette recherche est d'autant plus attendue que le nombre de sujets ayant une hyperplasie bénigne de la prostate symptomatique devrait augmenter avec l'allongement de l'espérance de vie. Aujourd'hui, en France, 800 000 hommes prennent un comprimé chaque jour et 80 000 hommes au total ont été opérés pour pallier les symptômes consécutifs à l'HBP. Les traitements actuels de l'HBP ont des limites qui justifient la recherche de nouvelles drogues et de traitements mini invasifs.

La toxine botulique peut-elle constituer un traitement efficace de l'HBP symptomatique ? Pour répondre à cette question, nous étudierons à travers la revue de la littérature les premiers résultats de l'injection intra prostatique de toxine botulique en terme d'efficacité clinique et urodynamique et nous tenterons de comprendre son mécanisme d'action.

LA TOXINE BOTULIQUE : de la toxicite a la therapeutique

La toxine botulique est une neurotoxine produite par la bactérie clostridium botulinum. Elle a pour particularité de pouvoir réaliser un blocage neuromusculaire pré synaptique spécifique, localisé, temporaire mais de longue durée. Différentes souches de clostridium botulinum peuvent produire sept sérotypes distincts de toxine botulique. Cinq ont une activité pharmacologique chez l'homme (A, B, E, F, G), les autres sont inactives. Seules deux sont utilisées en thérapeutique, le type A est le plus répandu et le plus puissant, le sérotype B est le plus récent et a une durée d'action plus courte [4].

La toxine botulique exerce son effet au niveau des terminaisons nerveuses de la jonction neuromusculaire en inhibant l'excrétion d'acétylcholine.

Il s'agit d'une protéine avec une propriété antigénique. La présence d'anticorps antitoxine A est corrélée à l'apparition d'une résistance à la toxine.

La myasthénie et l'allaitement sont les contre-indications légales à son utilisation. Son utilisation est déconseillée chez les patients souffrant d'autres troubles de la transmission neuromusculaire (Lambert-Eaton, sclérose latérale amyotrophique). Pendant la grossesse, elle est déconseillée par manque de données sur un éventuel effet tératogène. Il est déconseillé d'associer certains médicaments qui peuvent potentialiser l'effet de la toxine : curares, aminosides, ciclosporine. La chloroquine diminue son effet.

Il a été observé de très rares effets secondaires comme une fatigue généralisée transitoire et totalement réversible chez deux patients (300 UI Botox, et 1000 UI Dysport) [5], ainsi qu'un épisode de faiblesse musculaire dans une autre étude pour une dose de 1000 UI Dysport. Ces rares effets secondaires ont été observés en injection intravésicale pour des doses importantes avec une réinjection à 3 mois. La répétition précoce et l'importance de la dose peuvent être en cause.

QUEL INTERET D'UN NOUVEAU TRAITEMENT DANS L'HYPERPLASIE BENIGNE DE LA PROSTATE ?

Que penser du traitement chirurgical dans l'hyperplasie bénigne de prostate ?

Force est de constater que la chirurgie apporte les meilleurs résultats clinique (score IPSS de 4 en moyenne c'est à dire normal) et urodynamique (débimétrie de 20 ml/s) qui ne se détériorent pas avec le temps [6]. Cependant, elle comporte deux inconvénients. Le premier est l'aspect invasif de ces interventions pratiquées sous anesthésie générale ou loco-régionale avec une morbidité et une mortalité à prendre en considération, surtout chez des patients fragiles [6, 7]. Le second tient dans les complications fonctionnelles possibles de la chirurgie (éjaculation rétrograde et incontinence) à prendre en considération, surtout chez des patients jeunes.

Enfin, il est intéressant de noter qu'une étude américaine concernant l'impact des programmes d'aide à la décision thérapeutique pour les patients atteints d'HBP révèle une baisse de 40% pour le choix de la chirurgie [8].

Que penser du traitement médical dans l'hyperplasie bénigne de la prostate ?

Il n'y a pas d'essai de méthodologie satisfaisant permettant d'établir la supériorité de l'une des trois classes thérapeutiques (alpha bloquants, inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, phytothérapie) dans le traitement symptomatique de l'HBP. Leur efficacité est qualifiée de modérée par l'AFSSAPS.

- La supériorité de l'un ou l'autre des alpha-bloquants n'a pas été démontrée. Leurs effets secondaires sont : céphalées, tachycardie, vertiges et hypotension et touchent 7% des patients. Leur efficacité diminue avec le temps et n'empêche pas la progression de l'HBP [9, 10].

- Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase ont des effets secondaires d'ordre sexuel avec une diminution de la libido, de la puissance sexuel et du volume de l'éjaculât. L'effet maximal, progressif, est obtenu seulement au terme de 6 mois [11]. Deux études ont conclu qu'il n'y avait pas de différence significative pour le score IPSS entre le groupe placebo et le groupe traité [12, 13].

- En ce qui concerne les traitements phytothérapeutiques (Serenoa Repens, Pygeum Africanum), une étude récente a montré l'absence de différence significative entre un traitement par phytothérapie (Serenoa Repens) versus placebo aussi bien sur les paramètres urodynamiques que cliniques [14].

La toxine botulique : une alternative judicieuse au traitement médico-chirurgical ?

En effet, il existe un véritable enjeu thérapeutique pour les patients trop jeunes ou trop fragiles pour accepter les effets secondaires ou la morbi-mortalité de la chirurgie. Ceci a apporté le développement des techniques mini-invasives, en particulier le traitement par radiofréquence ou par laser. Cependant, leur coût et leur investissement élevés sont des freins important à leur diffusion. La toxine botulique pourrait se révéler être une alternative judicieuse car facile à mettre en oeuvre, sans investissement spécifique et d'un coût raisonnable.

Aussi, la toxine botulique serait intéressante comme alternative aux traitements médicaux avec une efficacité supérieure, en agissant à la fois sur la composante statique et dynamique de l'HBP, avec un délai d'action plus précoce, et sans effets secondaires. La toxine botulique pourrait être une alternative à la chirurgie pour les patients résistants aux traitements médicamenteux.

ARGUMENTS CLINIQUES ET EXPERIMENTAUX DE LA TOXINE BOTULIQUE INTRAPROSTATIQUE

Généralités

La toxine Botulique utilisée dans les différentes études est celle de sérotype A BOTOX (TBA).

L'analyse bibliographique a été réalisée à partir des données de la basse Pubmed sur un recul de 13 ans. Les mots clefs utilisés pour la recherche ont été : hyperplasie bénigne de la prostate, toxine botulique, traitement mini-invasif.

Aucun effet secondaire indésirable localisé ou systémique n'a été observé avec un recul allant jusqu'à 19 mois dans l'étude de Maria [15].

L'injection intra-prostatique de TBA se faisait par voie trans-périnéale écho-guidée dans la majorité des études avec une injection dans chaque lobe. La voie trans-rectale a été utilisée dans l'étude de Larson [16], tandis que la voie transuréthrale a été préféré dans l'étude de Kuo [17] avec comme inconvénient majeur par rapport aux autres modes d'administration la nécessité de pratiquer une cystoscopie sous anesthésie générale.

Les doses utilisées de TBA variaient de 100 à 300 unités, diluées dans 4 à 20 ml de solution saline.

Les résultats des injections intra prostatiques de TBA rapportés dans les études de la littérature sont synthétisés dans le Tableau I.

Tableau I : synthèse méthodologiques et résultats des études cliniques rapportées dans le traitement de l' HBP par la toxine botulique

Le volume prostatique

L'étude de Chuang [18] a mis en évidence une diminution de volume de 13.3% à 1 mois (p=0.0014) après injection de 100 unités de TBA sur des prostates de petits volumes inférieures à 30 cc. Maria [15] retrouve une diminution de 54% (p=0.00001) à 1 mois et de 68% à 2 mois pour une dose de 200 unités sur des prostates de volumes modérés. Guercini [19] retrouve une diminution du volume prostatique de 38% à 1 mois et de 50% à 6 mois sur des patients présentant un gros volume prostatique (moyenne à 80 grammes). Kuo [17] confirment ses premiers résultats avec une baisse du volume prostatique de 30% à 3 mois et de 25% au delà de 6 mois après injection de 200 unités de TBA.

Par contre, dans une autre étude, Chuang [20] n'a pas montré de diminution significative du volume prostatique malgré une amélioration significative du score IPSS et de la débimétrie.

Ainsi, il apparaît, dès à présent, que la TBA agirait sur la composante statique de l'HBP en diminuant son volume avec un effet dose et une efficacité persistante à 6 mois. La TBA aurait aussi une action sur la composante dynamique de l'HBP comme en témoigne son efficacité clinique et urodynamique sur les petits volumes prostatiques [21] ou en l'absence de diminution significative du volume prostatique [20].

La valeur du PSA

L'étude de Maria [15] a mis en évidence une diminution significative (p=0.00006) de la valeur du PSA de 42% à 1 mois pour une diminution de volume de 54%, et une diminution de 51% à 2 mois (p=0.00001) pour une diminution de volume de 68%.

Guercini [19] a montré une diminution du PSA dans le temps, respectivement de 30%, 70% et 70% à 1, 2 et 6 mois chez des patients avec initialement un gros volume prostatique.

Il est à noter que l'étude de Chuang [21] n'a pas montré de diminution significative de la valeur du PSA à 1 mois malgré une baisse significative du volume prostatique.

Score IPSS et qualité de vie

Toutes les études ont mis en évidence une amélioration significative du score IPSS et de qualité de vie avec délai rapide après l'injection de TBA.

Maria [15] a montré une diminution de 54% et de 65% du score IPSS, respectivement à 1 et 2 mois chez des patients avec un score IPSS initial jugé comme sévère. Guercini [19] montre une diminution du score IPSS de 46%, 55%, et 63% respectivement à 1, 2 et 6 mois. Chuang [18] a mis en évidence une amélioration du score IPSS et de la qualité de vie de 52% et 44% respectivement à 1 mois. Leurs résultats étaient maintenus sur une période d'au moins 6 mois chez des patients en échec du traitement médical par alpha bloquant depuis plus d'un an.

Une autre étude de Chuang [20] a montré une efficacité de l'injection de TBA sur le score IPSS malgré l'absence de diminution du volume prostatique.

Ainsi, la TBA a une efficacité clinique certaine, en agissant sur la composante statique et dynamique, précoce et durable. Par contre, aucune étude ne compare son efficacité sur les symptômes obstructifs versus irritatifs. Rien n'est dit, non plus, du retentissement des injections intra-prostatique sur la sexualité des patients.

Débimétrie et résidu post mictionnel

Maria [15] a mis en évidence une diminution du résidu post mictionnel de 60% et de 83% à 1 et 2 mois respectivement, ainsi qu'une augmentation du Qmax respectivement de 83% et de 90%. Guercini [19] a montré une baisse du résidu post mictionnel de 64%, 68%, 72% et une augmentation du Qmax de 83%, 118% et 120% à 1, 2 et 6 mois respectivement.

Chuang [18] confirme ses résultats avec une amélioration du Qmax de 39% et une diminution du résidu post mictionnel de 63% à 1 mois chez des patients en échec du traitement médical par alpha bloquant depuis plus d'un an, et avec une persistance de ses bons résultats à 6 mois.

L'étude de Kuo [17] portait sur des patients en rétention chronique importante (résidu post mictionnel moyen de 243 ml) de longue date avec échec d'un traitement médical par association d'un alpha bloquant et d'un inhibiteur de la 5 alpha réductase et qui avaient été récusé chirurgicalement. L'injection de 200 unités de TBA réparties en 10 sites par voie transuréthrale a inclus le lobe médian. L'efficacité de la TBA a été précoce avec une possibilité de miction spontanée pour 7 patients sur 10, les 3 autres ont eu besoin d'un sondage lors des deux premières semaines. À 3 mois de l'injection, on observait une diminution du résidu post mictionnel de 77.8% et une amélioration du Qmax de 30.3%. À 6 mois, les résultats étaient maintenus et même améliorés. Il faut souligner que le traitement par alpha bloquant et inhibiteur de la 5 alpha réductase était maintenu pendant toute la durée de l'étude et a pu être arrêté chez 2 patients en fin d'étude devant la régression de la symptomatologie.

Ainsi, toutes les études ont montré une efficacité significative des injections de TBA sur la débitmètrie urinaire, confirmant les résultas obtenus sur le score IPSS et de qualité de vie, avec des résultats variables en fonction de la dose injectée, du site d'action et de l'association ou non avec un alpha bloquant. Force est d'admettre que l'on observe un véritable succès chez des patients en impasse thérapeutique.

Histologie et travaux experimentaux

Doggweiler [22] montre dans une étude animale sur rats que l'injection intra prostatique de TBA induit une dénervation sélective et par conséquent une atrophie de la glande.

Chuang [23] observe que l'injection de TBA entraïne une augmentation significative de l'activité d' apoptose cellulaire et une diminution de la prolifération cellulaire, avec un effet dose, dans le tissu prostatique de rat, aussi bien sur la composante glandulaire qu'épithéliale, et ceux une semaine après le début du traitement.

Cette même étude de Chuang [23] montre une diminution du nombre de récepteur alpha 1a de façon significative au niveau du tissu prostatique. Cette constatation corrobore l'idée que la TBA agit sur la composante dynamique de l' HBP comme nous le suggérions déjà avec l'étude de Chuang [20] dans laquelle on avait observé une amélioration de la symptomatologie sans réduction du volume prostatique.

Il a été prouvé que l'efficacité clinique des alpha bloquants diminue avec le temps [9, 10]. Il a été montré dans une étude animale [24] que l'administration chronique d'un alpha bloquant (daxazosin) entraïne une modification de la proportion des différents types de récepteur alpha et une augmentation de ceux pour lesquels ils ne sont pas sélectifs.

La TBA serait une bonne indication chez les patients devenus réfractaires aux alpha bloquants, comme le suggèrent les études ou il existe une amélioration de la symptomatologie chez des patients en impasse thérapeutique sous alpha bloquant [17, 18].

La même étude de Chuang [23] n'a pas observé de diminution significative du nombre de récepteurs aux androgènes, bien qu'il existe une diminution du volume prostatique. Ainsi, la TBA agirait sur la composante statique sans altérer la fonction androgénique et donc aurait des avantages cliniques certains à la différence des inhibiteurs de la 5 alpha réductase (impuissance, diminution de la libido et de l'éjaculât).

Conclusion

Cette revue de la littérature montre l'intérêt d'une nouvelle approche thérapeutique des troubles urinaires du bas appareil lié à l'HBP par l'injection intra prostatique de toxine botulique. Il est rapporté une efficacité clinique et urodynamique significative. La toxine botulique aurait une action multi nodale sur le tissu prostatique en agissant à la fois sur la composante statique et dynamique. Ainsi, l'injection intra prostatique de toxine botulique ouvre une nouvelle approche thérapeutique séduisante en s'adressant aux conséquences de tous les types d'adénomes depuis le stade initial de la gêne fonctionnelle à celui de la complication. Elle se révèle un traitement assez simple à mettre en oeuvre, sans effet secondaire avec une durée d'action prolongée. Des études soigneusement menées, prospectives, contrôlées portant sur des effectifs plus grands sont désormais nécessaires pour confirmer ces premiers résultats convaincants et ainsi permettre de s'imposer rapidement en pratique clinique réelle. Des études expérimentales sont nécessaires pour répondre à d'autres questions comme l'effet de ces injections sur d'éventuelles lésions néoplasiques et pour permettre une plus grande connaissance des mécanismes d'action de la toxine botulique sur l'adénome prostatique.

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