PARTIE B. Chapitre V. Alternatives thérapeutiques à la cystectomie totale pour une tumeur infiltrante de vessie. C.ASSOCIATION RADIOTHÉRAPIE ET CHIMIOTHÉRAPIE CONCOMITANTE.

25 février 2003

Mots clés : Vessie, Cancer, carcinome urothélial, tumeurs infiltrantes, Cystectomie, Traitement, radiothérapie, chimiothérapie concomitante.
Auteurs : ZERBIB M., SLAMA J., BOUCHOT O.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 1019-1042
I. INTRODUCTION.
II. GÉNÉRALITÉS.
III. RÉSULTATS DES SÉRIES ASSOCIANT CHIMIOTHÉRAPIE ET RADIOTHÉRAPIE CONCOMITANTE.
IV. ANALYSE.
V. CONCLUSION ET INDICATIONS POTENTIELLES.

I. INTRODUCTION.

Depuis une décennie, de nouvelles stratégies d'associations thérapeutiques, conservatrices d'organe, ont été développés pour plusieurs cancers de l'organisme : poumon, oesophage et sphère ORL. Elles sont venues enrichir l'arsenal thérapeutique, en concurrence avec les traitements de référence de chirurgie d'exérèse. Ce nouveau concept thérapeutique conservant l'organe malade a été appliqué à la vessie, d'abord par des modalités associant la chirurgie à des agents physiques et/ou chimiothérapiques et plus récemment par l'association d'une radiothérapie et d'une chimiothérapie concomitante (ARC).

Le rationnel de la préservation vésicale repose sur le fait que de nombreux patients atteints d'une tumeur infiltrante de vessie, décèdent plus fréquemment de l'évolution métastatique de leur maladie que d'une récidive loco-régionale. Or la chirurgie d'exérèse vésicale traite la maladie loco-régionale mais n'a aucun impact sur les métastases à distance. De plus, malgré les progrès majeurs réalisés par la chirurgie, celle-ci présente un pourcentage non négligeable de complications immédiates ou à distance qui peut atteindre 30% dans certaines séries. Enfin et surtout, le fait de proposer à un patient l'ablation de la vessie, est très souvent perçu comme une atteinte majeure à son schéma corporel, difficile à accepter même si un remplacement vésical peut lui être proposé. De plus, un certain nombre de patients développent une tumeur infiltrante de vessie à un âge avancé et/ou présentent des co-morbidités majeures associées.

Cependant, insistons sur le fait que s'il est important pour un patient, d'avoir une qualité de vie préservée, il ne faut pas oublier que l'objectif primaire reste la "quantité de vie", qu'elle soit globale ou spécifique de la maladie. Il ne faut donc pas que ces techniques alternatives épargnant la vessie, entraînent une perte de chance pour le patient en privilégiant le respect immédiat de l'organe au risque d'une évolution carcinologique défavorable.

II. GÉNÉRALITÉS.

Durant la dernière décennie, de nombreux essais thérapeutiques ont été réalisés utilisant une approche "multi-modale" qui combine une RTUV la plus complète possible (voire une cystectomie partielle) associée à une radiothérapie, concomitante d'une chimiothérapie permettant de préserver la vessie et ce de manière significativement plus efficace que par l'une des méthodes pré-citées en monothérapie [18, 30, 33, 36, 53].

L'ARC offre l'intérêt théorique d'augmenter la réponse locale par une synergie de l'association. Une grande variété de protocoles d'ARC a été décrite, utilisant essentiellement pour la chimiothérapie le cisplatine. Chaque type de protocole doit être rigoureux :

* pour identifier la population de patients chimio-résistants et/ou radio-résistants ou présentant une tumeur très agressive qui pourrait éventuellement nécessiter une cystectomie "de rattrapage" en cours de protocole et/ou à distance.

* pour dépister d'éventuelles récidives locales sur un mode superficiel, papillomateux ou de carcinome in situ, ou sur un mode infiltrant nécessitant un traitement spécifique.

1. Avantages théoriques de l' ARC [56]

On lui reconnaît trois avantages théoriques :

* la coopération spatiale: qui pré-suppose que la radiothérapie traite la maladie loco-régionale alors que la chimiothérapie agit sur les éventuelles micro-métastases présentes au moment du traitement,

* l'additivité des effets anti-tumoraux: chaque élément du traitement possède son propre effet anti-tumoral auquel s'ajoute celui des autres,

* la potentialisation ou supra-additivitéd'une des modalités par l'autre : on considère qu'il existe une interaction supra-additive lorsque l'effet cytotoxique du traitement combiné apparaît supérieur à la somme de l'effet de la radiothérapie seule et de la chimiothérapie seule.

2. Mécanismes des interactions entre les médicaments et les rayonnements :

* Les interactions moléculaires: elles peuvent être en rapport avec la création, par la chimiothérapie, de lésions sur l'ADN qui peuvent interférer avec celles crées par les radiations et transformer les lésions réparables en dommages irréversibles et létaux. Les produits lésionnels peuvent également interférer avec les enzymes impliquées dans la réparation des lésions radiques en les inhibant.

* Les interactions cellulaires: elles sont en rapport avec la variation de radio-sensibilité selon les phases du cycle cellulaire (Figure 1).

Figure 1 : Phases du cycle cellulaire

Classiquement, les phases G2-M paraissent plus radio-sensibles alors que la phase S est radio-résistante. Les produits agissant en phase S vont avoir un effet complémentaire à celui de l'irradiation. Au contraire, d'autres molécules vont bloquer les cellules en phase G2-M radio-sensibles. Un recrutement cellulaire est fréquemment observé après radiothérapie ou chimiothérapie, ce qui peut améliorer l'efficacité thérapeutique, le nombre de cellules quiescentes étant alors réduit.

3. Les principes de la radiothérapie pour traitement des tumeurs infiltrantes de vessie [42]

a) Principes généraux

Les radiations ionisantes sont des rayonnements constitués par des flux de particules en mouvement, de nature et de vitesse variées et capables de créer des lésions dans la matière qu'ils traversent. Les radiations ionisantes utilisées en radiothérapie sont produites par deux types de mécanismes :

* Désintégration des atomes radioactifs naturels ou artificiels: électrons et surtout protons ;

* Accélération artificielle de particules: neutrons, protons, ions lourds et surtout photons X et électrons. Le mécanisme d'action des radiations ionisantes consiste en une étape physique, suivie d'une étape physico-chimique avec aide directe et/ou indirecte aboutissant à des lésions de l'ADN cellulaire. Les lésions cellulaires élémentaires auxquelles amènent ces mécanismes peuvent être létales, sub-létales ou potentiellement létales pour les cellules concernées. De nombreux facteurs influencent l'effet biologique des radiations ionisantes : radiosensibilité du tissu concerné, dose totale exprimée en Gray (Gy), étalement, fractionnement, effet oxygène, qualité du rayonnement, cycle cellulaire et température. De plus, les multi-fractionnements quotidiens présentent des atouts intéressants mettant en jeu les phénomènes de ré-oxygénation.

* Intérêt du multifractionnement quotidien: l'utilisation de plusieurs séances quotidiennes offre une grande souplesse dans la modification des différents facteurs. Il permet de modifier indépendamment ou simultanément le nombre de jours de traitement, la durée totale du traitement, la dose par séance. Le multifractionnement quotidien permet d'utiliser de petites doses par séance sans augmenter l'étalement ou de réduire l'étalement sans utiliser des doses élevées par séance ; ainsi au rythme quotidien de 2 x 1.75 Gy, une dose de 50 Gy peut être délivrée en 3 semaines. Le multifractionnement permet d'introduire une période d'arrêt du traitement sans accroître la durée totale : avec 3 séances de 1 Gy par jour, par exemple, on peut délivrer en deux semaines une série de 30 Gy qui sera renouvelée après deux semaines d'arrêt (au total 60 Gy en 6 semaines).

* La réduction du nombre de jours de traitementprésente un intérêt pratique lorsque l'irradiation est associée à une technique concomitante qui ne peut être renouvelée pour toutes les séances d'un traitement quotidien. Chaque application de cette technique peut être associée aux deux ou trois séances d'irradiation effectuées le même jour avec un espacement de quelques heures. Le nombre de séances quotidiennes est généralement limité à deux ou trois. Il peut être augmenté pour réaliser un traitement de brève durée. Néanmoins, il est utile que l'intervalle entre les séances reste supérieur à 4 heures pour assurer la réparation quasi totale des lésions réparables et la réoxygénation entre deux séances consécutives.

* La réoxygénationa son intérêt . En effet, les cellules les mieux oxygénées (le plus souvent périphériques à la tumeur) sont préférentiellement détruites lors de la première irradiation. Ceci entraîne une diminution du volume lésionnel, rapprochant les cellules hypoxiques de la vascularisation périphérique et permettant ainsi leur réoxygénation. Ainsi, au fil du fractionnement, la surpopulation hypoxique va se trouver progressivement de mieux en mieux oxygénée et donc radiosensible, phénomène qu'il est impossible d'obtenir lors d'une irradiation en dose unique (Figure 2).

Figure 2 : Réoxygénation

b) La radiothérapie des tumeurs vésicales [39]

* Détermination du volume cible: le volume cible initial comprend la tumeur primitive et la vessie dans sa totalité avec une marge de sécurité large au niveau des tissus péri-vésicaux. L'extension extravésicale du volume cible est fonction de la taille de la tumeur primitive et des données des explorations paracliniques, en particulier tomodensitométriques. La prostate, l'urètre prostatique, la moitié distale des uretères sont inclus dans le volume cible. Ce même volume cible initial comprend les premiers relais ganglionnaires : iliaque externe, obturateur, hypogastrique et iliaque primitif. Le volume cible de surimpression est fonction du type de traitement mais en cas de radiothérapie à visée curative, associée ou non à une chimiothérapie concomitante, il correspond à une réduction plus ou moins importante du volume cible initial pouvant correspondre à la seule vessie. Insistons sur le fait que l'irradiation se fait à vessie vide. * Les différentes techniques d'irradiation externe de la vessie : - la technique des champs orthogonaux : les portes d'entrée antérieure et postérieure sont opposées et leurs axes sont confondus. Le bord inférieur est situé au-dessous de la portion proximale de l'urètre postérieure et se projette au milieu ou au niveau du bord inférieur du trou obturateur. Le bord supérieur se projette au niveau du disque L5-S1 ou du disque L4-L5 en cas de doute sur une atteinte ganglionnaire massive. Les bords latéraux sont situés 1 à 1,5 cm en dehors du détroit supérieur. Les portes d'entrée latérales opposées droite et gauche ont un axe confondu et perpendiculaire à celui des portes d'entrée antéro-postérieures. Le point d'intersection des 4 axes correspond à l'isocentre. Les limites supérieure et inférieure correspondent aux limites supérieure et inférieure des portes d'entrée antéro-postérieures. La limite antérieure se projette au niveau du bord antérieur de la symphyse pubienne. La limite postérieure est située en arrière de la vessie au niveau de la face antérieure de l'ampoule rectale chez la femme et du milieu de l'ampoule rectale chez l'homme. Dans les cas d'irradiation externe à visée curative, les réductions des dimensions des champs lors du passage du volume cible initial au volume de surdosage se font de façon simultanée sur les portes d'entrée antéro-postérieure et latérales et de façon progressive.

- technique des 3 champs : la porte d'entrée antérieure est similaire à la porte d'entrée antérieure de la technique précédente. Sur l'axe antéro-postérieur, on positionne le centre du volume cible qui sera le point de l'intersection des 3 axes des 3 portes d'entrée. Les axes des autres portes d'entrée obliques postéro-antérieures droite et gauche coupent l'axe de la porte d'entrée antérieure au centre du volume cible initial. Les axes de porte d'entrée oblique déterminent avec l'axe de la porte d'entrée antérieure un angle de 120° à droite comme à gauche. Les limites supérieure et inférieure des portes d'entrée obliques sont les même que celles de la porte d'entrée antérieure. Les limites antérieures et postérieures sont choisies de façon à ce que la totalité du volume cible initialement choisi soit irradiée par chacun des faisceaux. Les réductions de dimension des champs se font comme pour la technique des champs orthogonaux.

- la technique de rotation : elle est surtout utilisée pour les tumeurs de petite taille donc sans application pour les tumeurs infiltrantes de vessie.

4. La chimiothérapie [11, 61]

Les atteintes cellulaires létales de la chimiothérapie se font immédiatement ou secondairement à un ou plusieurs niveaux de la biosynthèse protéique qui va de la substance de base (ou métabolite) aux différents éléments protéiques structuraux ou fonctionnels de la cellule. Elle altère tout spécialement les acides nucléiques (ARN et surtout ADN nucléaire) et lèse de façon élective les structures spécifiques de la division cellulaire (antimitotiques). Ses effets ne se manifestent que sur les cellules en activité mitotique, à une ou plusieurs phases du cycle déterminées par la spécificité de la cible biochimique. Les médicaments chimiothérapiques sont classés en antimétabolites, alkylants, antifusoriaux et intercalants. Les principaux produits de chimiothérapieutilisés dans l'association radio-chimiothérapie concomitante sont :

* 5 fluoro-uracile (5-FU): il est largement employé en combinaison avec la radiothérapie avec une efficacité indéniable [29]. Le mécanisme d'interaction entre le 5-FU et les rayonnements reste inconnu à l'heure actuelle. Il serait secondaire à l'inhibition des réparations des dommages induits par l'irradiation à condition qu'il soit administré pendant ou après l'irradiation [10, 66].

* Cisplatine[8, 47] : l'inter-action cisplatine-rayonnement apparaît supra-additive: radio-sensibilisation des cellules hypoxiques, blocage en phase G2-M, majoration des radicaux libres.

* Carboplatine: semble avoir les mêmes effets que le cisplatine.

* Méthotrexate: Ce produit du groupe des antimétabolites est à élimination urinaire. Ces agents, encore appelés antagonistes ou analogues structuraux, ont des similarités structurales et chimiques avec des composés naturels impliqués dans la synthèse des acides nucléiques. Ils agissent en interférant dans la synthèse de l'ADN, aboutissant à des ruptures ou des arrêts prématurés de synthèse. Compte tenu de leur mode d'action, ils ne sont actifs que sur les cellules en phase S.

III. RÉSULTATS DES SÉRIES ASSOCIANT CHIMIOTHÉRAPIE ET RADIOTHÉRAPIE CONCOMITANTE (TABLEAUX 1 À 7).

De nombreux schémas thérapeutiques ont été rapportés dans la littérature dans le cadre d'un traitement conservateur du réservoir vésical utilisant l'association d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie concomitante. Certains schémas ne comportent qu'une mono-chimiothérapie, d'autres une poly-chimiothérapie, d'autres encore y ajoutent une chimiothérapie néo-adjuvante ou l'administration de la chimiothérapie en intra-artériel.

1. Séries utilisant une mono-chimiothérapie

* Cisplatine ou carboplatine(Tableau 1) :

Tableau 1 : Résultats des principales séries d'ARC utilisant le cisplatine

La plupart des auteurs ont utilisé le cisplatine (CDDP) puisqu'il est l'agent cytotoxique le plus efficace sur les tumeurs vésicales urothéliales. Le tableau III résume les principales séries étudiées. Certaines méritent d'être détaillées :

- W. Tester a rapporté en 1993 les résultats du protocole 85-12 du RTOG [60]. Le schéma thérapeutique comportait une radiothérapie de 40 Gy en une fraction quotidienne, 5 jours par semaine, 100 mg/m2 de cisplatine étaient associés à J1 et J22 de la radiothérapie. Une évaluation de la réponse était pratiquée par cystoscopie et scanner pelvien. Les patients répondeurs bénéficiaient alors d'une radiothérapie de consolidation de 24 Gy selon le même fractionnement et associée à 100 mg/m2 de CDDP à J1 de cette consolidation. Les patients non-répondeurs avaient une cystectomie. Les 48 patients inclus étaient tous opérables et présentaient une tumeur classée de T2 à T4. Le taux de réponse complète était de 66%. Avec un suivi médian de 36 mois, la survie globale était de 64%, mais 60% des patients en réponse complète ont récidivé localement et 43% des patients inclus ont présenté des métastases. Seul le grade tumoral s'est avéré être un facteur prédictif de réponse, les tumeurs les moins différenciées obtenant un meilleur taux de réponse. La diploïdie tumorale était un facteur de risque de récidive locale et régionale (67% versus 29% pour les tumeurs aneuploïdes) et d'évolution métastatique (43% versus 22%). Un cas de toxicité urinaire de grade 4 et un cas de toxicité digestive (grêle radique) de grade 3 ont été rapportés. Des effets secondaires de grade 1 et 2 au niveau cutané, urinaire, rectal, digestif, rénal ou neurologique ont été présents chez 79% des patients.

- L'équipe d'Avignon a utilisé un traitement comportant une radiothérapie pelvienne par 4 faisceaux orthogonaux de 40 Gy en 20 fractions et 4 semaines ou 45 Gy en 25 fractions et 5 semaines, suivie d'un complément d'irradiation vésicale par 3 faisceaux obliques jusqu'à une dose totale de 55 ou 60 Gy [12, 14]. Une perfusion continue de cisplatine de 20 à 25 mg/m2 a été associée à l'irradiation pendant 5 jours, les deuxième et cinquième semaines. Cent neuf patients inopérables ou refusant la cystectomie ont été inclus dans cette étude. Ils présentaient des tumeurs classées de T2 à T4. Une rémission complète a été observée dans 70% des cas. Après 64 mois de suivi médian, la survie globale est de 36% mais de 44% pour les patients répondeurs. Une cystectomie a été réalisée chez 29% des patients, et 22% ont présenté des métastases. Parmi les malades en rémission complète après le protocole, 32% ont récidivé selon un mode infiltrant et 8% selon un mode superficiel. L'état général, le stade et l'atteinte urétérale étaient des facteurs influant significativement sur le contrôle local ; le stade et la réponse complète avaient une valeur pronostique en terme de survie. La toxicité aiguë a été marquée par des effets secondaires de grade 3 ou 4 chez 10 patients, soit 4 cas de toxicité intestinale, 4 cas d'élévation de la créatininémie (dont 3 réversibles et un décès toxique), un cas de toxicité hématologique, un cas de toxicité vésicale et 6 cas de dégradation de l'état général.

- A l'université d'Erlangen en Allemagne, Birkenhake a traité 205 patients par RTUV et radio-chimiothérapie concomitante à base de cisplatine ou de carboplatine [9, 22, 52]. La radiothérapie comportait 45 Gy au niveau du pelvis avec une surimpression jusqu'à 56 Gy au niveau vésical sur 5 semaines à raison d'une fraction par jour. Durant la 1° et la 5°semaine, 115 patients ont reçu du cisplatine à la dose de 25 mg/m2 et 69 patients du carboplatine à la dose de 65 mg/m2 chaque jour en une courte perfusion précédant l'irradiation. Une cystectomie de rattrapage a été effectuée en cas de tumeur résiduelle ou de récidive. Les tumeurs traitées étaient classées de T1 à T4. Une réponse complète au protocole a été observée chez 80% des patients (85% avec le cisplatine et 70% avec le carboplatine). La survie globale est respectivement de 69% et de 51% à 5 et 10 ans pour les patients ayant reçu du CDDP tandis qu'elle n'est que de 57% à 5 ans pour ceux ayant reçu du carboplatine. La survie vessie en place est à 5 et 10 ans respectivement de 47% et 32% pour les malades traités par cisplatine et de 41% et 22% pour ceux traités par carboplatine. Les facteurs pronostiques de réponse complète dégagés de cette étude sont le statut tumoral post-RTUV (réponse meilleure si résection complète), le stade tumoral (T1-2 versus T3-4) et l'utilisation du cisplatine. L'obtention d'une réponse complète était un facteur pronostique positif de conservation vésicale.

* 5-Fluoro-uracile(Tableau 2) :

Tableau 2: Résultats des principales séries d'ARC utilisant le 5-FU

Peu d'équipes ont utilisé le 5-FU seul comme cytotoxique dans des protocoles d'association de radio-chimiothérapie.

- Russell a inclus 34 patients séparés en 2 groupes, les candidats à la cystectomie (18 malades) et les non-candidats (16 malades) à cette intervention [50]. Les candidats présentaient des tumeurs confinées à la vessie ou envahissant la prostate ou le vagin. Les non-candidats étaient non-chirurgicaux en raison de l'extension vésicale à la paroi abdominale ou au rectum ou présentaient des adénopathies métastatiques au scanner, des contre-indications médicales à cette chirurgie ou un refus de la cystectomie. Le schéma thérapeutique de ces patients comportait 3 cycles d'une semaine d'une perfusion continue de cisplatine à la dose de 1000 mg/m2/j de J1 à J4 de chaque cycle. Lors des 2 premiers cycles, étaient administrés 44 Gy de radiothérapie au niveau pelvien et lors du 3ème cycle 16 Gy supplémentaires au niveau vésical. Ces 3 cycles s'étalaient sur 8 semaines. Les candidats à la cystectomie suivaient le même schéma thérapeutique lors des 2 premiers cycles mais ne recevaient que 40 Gy de radiothérapie. A l'issue de ces 2 cycles, les patients étaient réévalués par cystoscopie. Les patients répondeurs bénéficiaient d'un cycle supplémentaire avec 20 Gy de radiothérapie au niveau vésical. Les non-répondeurs bénéficiaient d'une cystectomie. Les malades présentaient des tumeurs classées de T1 à T4. Le taux de réponse complète est de 81% et la survie globale avec 45 mois de recul médian est de 67%. Parmi les malades non-chirurgicaux, 44% ne présentent aucune lésion tumorale, 25% sont vivants avec une tumeur évolutive, 31% sont décédés. Parmi les patients chirurgicaux, 50% sont exempts de toute tumeur, 11% ont récidivé selon un mode superficiel contrôlé par RTUV, un patient est vivant avec des métastases et 33% sont décédés. La toxicité aiguë a surtout été cardiaque à type de spasme coronarien et d'angor obligeant à remplacer le 5-FU par du cisplatine chez 3 patients. Un décès par sepsis est intervenu. Une patiente a présenté une vulvo-vaginite radique. La toxicité tardive a été à type de dysurie pour 2 patients et de diarrhée pour de nombreux patients bien contrôlée par un traitement médical. Un dernier malade a nécessité une intervention chirurgicale pour occlusion intestinale 6 mois après une cystectomie.

- Rotman a lui aussi utilisé le 5-FU en association avec une radiothérapie concomitante pour traiter 20 patients présentant une tumeur vésicale classée de T1 à T4 [49]. Le schéma thérapeutique comportait donc l'administration de 5-FU plus ou moins associée à l'administration de mitomycine C et une radiothérapie de 60 Gy. Le taux de réponse complète est de 64% et la survie globale à 5 ans de 39%. Une conservation vésicale a été possible chez 95% des patients, avec un contrôle local de 61%.

2. Séries utilisant une poly-chimiothérapie

(Tableau 3)

Tableau 3: Résultats des principales séries d'ARC utilisant une poly-chimiothérapie

Les équipes ayant utilisé une poly-chimiothérapie ont toutes employé le cisplatine en raison de son efficacité propre sur les tumeurs vésicales et de la radio-sensibilisation des tumeurs par ce produit. Elles ont souvent associé le 5-FU pour les mêmes raisons.

* Varveris a inclus 42 patients dans une étude employant le cisplatine et le Docetaxel (Taxotère®) avec radiothérapie concomitante [64]. Le schéma thérapeutique consistait en une perfusion de cisplatine (30 mg/m2) et de Docetaxel (40 mg/m2) 2 fois par semaine avec irradiation simultanée pendant 6 semaines. La radiothérapie comportait une fraction de 1,8 à 2 Gy par jour, 5 jours par semaine jusqu'à une dose totale de 68 à 74 Gy. Les patients inclus présentaient des tumeurs classées de T1 à T4. Le taux de réponse globale était de 62%. Après un suivi médian de 25 mois, le taux de récidive était de 24%, la survie globale de 78,5%, le contrôle local de 76% et la survie sans maladie de 68%. La toxicité aiguë digestive à type de nausées et de vomissements a été la plus fréquente mais sévère chez 24% des patients. La toxicité urinaire à type de dysurie et de pollakiurie a concerné 22% des malades. La myélo-toxicité a concerné 59% des patients avec 8% de neutropénie de grade 3 à 4, 22% de thrombopénie de grade 1 à 3, et 32% d'anémie de grade 2 à 4 nécessitant des transfusions sanguines. La toxicité tardive concernait 6% des malades du point de vue digestif (rectorragies, sténose sigmoïdienne et colites radiques). Une cystite radique chronique a été observée chez 22% des patients.

* L'équipe de l'hôpital Necker a été la première, en France, à traiter 66 patients, tous opérables, présentant une tumeur classée de T2 à T4 en utilisant le cisplatine (15 mg/m2) et 5-FU (400 mg/m2) (Figure 3) [16, 33].

Figure 3 : Schéma thérapeutique du protocole de radio-chimiothérapie concomitante de l'Hôpital Cochin [70].

Une hydronéphrose était présente dans 39% des cas, et 45% avaient eu d'une résection complète de leur tumeur. Les 18 premiers patients ayant obtenu une réponse complète à la RTUV de contrôle, ont eu une cystectomie avec absence de tumeur résiduelle sur la pièce opératoire (pT0). Compte tenu de ces résultats encourageants, la philosophie du programme fut alors la conservation vésicale. Le taux de réponse complète était de 77% (T2 : 78%, T3-4 : 76%). La survie globale était de 51% à 5 ans, le taux de récidive chez les répondeurs de 13%. Une évolution métastatique a concerné 33% des malades inclus. La tolérance immédiate à la chimiothérapie a été satisfaisante même chez les patients âgés. Des leucopénies de grade 1 et des élévations transitoires de la créatinine n'ont jamais nécessité de réduction de posologie. Parmi l'ensemble des patients opérés (30), 5 ont pu avoir un remplacement vésical sans complication post-opératoire notable. Un seul patient a eu des complications tardives sévères avec grêle et vessie radiques. L'obtention d'une résection tumorale complète initiale était apparue comme le facteur pronostique positif de réponse au protocole. Le taux de métastases était significativement moins important et le taux de survie globale significativement plus satisfaisant chez les patients répondeurs.

* A la clinique urologique de l'hôpital Cochin, de 1996 à 1998, 35 patients (26 hommes et 9 femmes) (Tableau 4) ayant une tumeur infiltrante de vessie ou une tumeur superficielle résistante à la BCGthérapie, ont été inclus dans une étude utilisant le même protocole qu'à l'hôpital Necker [70].

Le choix de l'association radio-chimiothérapie a été basé sur la volonté de conserver la vessie pour 27 patients (75%), pour une co-morbidité pour 8 patients (23%), sur l'âge pour 4 patients (11%) (respectivement 78, 80, 81 et 44 ans). Plusieurs critères ont été pris en compte pour certains patients.

- Le traitement a associé une RTUV puis une association de radio-chimiothérapie concomitante (Figure 3) . Lors de la cystoscopie effectuée 6 semaines après le deuxième cycle, 77% des patients (27/35) ont été considérés comme répondeurs (pas de tumeur). Huit patients (23%) présentaient un reliquat tumoral infiltrant le muscle vésical et ont donc été considérés comme non-répondeurs et ont subi une cystectomie (Tableau 5).

- Une évolution métastatique est survenue chez 4 des 8 patients non-répondeurs (50%). Le délai de survenue de ces métastases a été en moyenne de 10,5 mois (Extrêmes : 2,5-14,5 mois).

- La survie globale des patients non-répondeurs ayant eu une cystectomie est de 50%, la survie sans maladie est de 25%. Vingt sept patients considérés comme répondeurs ont reçu deux cycles de radio-chimiothérapie supplémentaires (Tableau 5). Quatre patients répondeurs (15%) ont présenté une récidive vésicale lors du suivi thérapeutique : 2 selon un mode superficiel, 2 selon un mode infiltrant. Ces différentes récidives locales sont intervenues dans un délai moyen de 10,5 mois (Extrêmes : 7-15 mois). Trois patients répondeurs (11%) ont développé des métastases. Le délai de survenue de ces métastases a été respectivement de 6, 9 et 10 mois. La survie globale des patients répondeurs a été de 89% (24/27), tandis que leur survie sans maladie a été de 85% (23/27). Les résultats en intention de traitement (conservation du réservoir vésical) ont montré que 24 patients (68%) sont, avec un recul de 36 mois, vivants vessie en place.

- Pour 8 patients, non-répondeurs, l'intention de conserver le réservoir vésical a donc été un échec et l'on peut constater que pour eux, le pronostic est mauvais puisque seuls 50% ont survécu dont 25% sans maladie.

- Les facteurs pronostiques de réponse extraits de cette étude sont la réponse complète à mi-dose et l'absence d'hydronéphrose. Age, sexe, stade, antécédents de tumeurs superficielles, CIS, présence d'emboles lymphatiques ou vasculaires n'ont pas eu d'influence pronostique de réponse.

* A la clinique urologique de l'université de Gènes, 70 patients ont été inclus dans un protocole associant du cisplatine et du 5-FU ou du méthotrexate [48, 65]. La radiothérapie comportait de 40 à 50 Gy. Les patients présentaient des tumeurs classées de T1 à T4 (T1 : 10%, T2 : 55%, T3 : 30%, T4 : 5%). Une résection complète de la tumeur a été réalisée chez 46% des malades. Une réponse complète a été obtenue pour 86% des tumeurs T1, 87% des T2, 80% des T3, 25% des T4. La réponse a été complète pour 97% des malades ayant eu une résection complète, contre 60% dans le cas contraire. Avec un suivi médian de 45 mois, la survie globale est de 58% ; 56% des malades ont conservé leur vessie ; 31% des patients répondeurs ont présenté une récidive vésicale (11% selon un mode superficiel, 20% selon un mode infiltrant), 23% des métastases. Des nausées et des vomissements de grade I-II ont été observés dans 26% des cas, une thrombopénie ou une anémie de grade 1-2 dans 22%, une leucopénie de grade 2-3 dans 38%, une cystite ou une rectite radique dans 35%. Aucune toxicité tardive n'a été observée.

* L'équipe d'Avignon a publié les résultats d'une étude différente de celle déjà rapportée puisqu'elle comportait un protocole de radio-chimiothérapie associant cisplatine, 5-FU et 2 cycles de CMV adjuvants [13]. Quarante six patients ont été inclus dans cette étude. Les tumeurs traitées étaient classées de T2 à T4 (T2-T3a : 63%, T3b-T4 : 37%). Le taux de réponse complète était de 65%, la survie globale de 53% à 3 ans. Vingt et un pour cent des répondeurs ont présenté une récidive vésicale. Des métastases ont été observées dans 28% des cas, et 6% ont, en définitive, eu une cystectomie. La toxicité immédiate était modérée avec 33% de cystites de grade 2, 2 cystites de grade 3, 39% d'entérites de grade 2 et 4 cas d'entérite de grade 3. Ces effets immédiats ont toujours été complètement régressifs. La toxicité de la chimiothérapie adjuvante a été nettement plus sévère avec 5 cas de toxicité hématologique de grade 3 ou 4 (22%) dont 2 décès par aplasie médullaire (9%). Seulement la moitié des patients a bénéficié des 2 cycles de chimiothérapie adjuvante.

* Zietman avec l'équipe du Massachusetts General Hospital a publié les résultats d'un protocole associant radiothérapie, cisplatine et 5-FU, et 2 cycles de CMV adjuvants [71]. La radiothérapie utilisait un bifractionnement quotidien à dose croissante au cours du protocole (1.25 à 1.67 Gy x 2/j). Les 18 patients sélectionnés présentaient une tumeur classée de T2 à T4a (T2 : 55%, T3 : 39%, T4a : 6%), opérables, sans dilatation des cavités pyélo-calicielles. Une résection complète a été réalisée chez 78% des patients. Le taux de réponse complète au protocole était de 78%. Des 4 patients non-répondeurs, 3 n'avaient pas eu de résection tumorale complète initiale. De plus, 2 des 3 patients non-répondeurs ayant subi une cystectomie 10 et 28 jours après la cystoscopie de contrôle étaient finalement indemnes de toute tumeur résiduelle. Ce fait atteste de la poursuite de la régression tumorale entre la cystoscopie et la cystectomie. Avec un recul moyen de 32 mois, la survie globale est de 83%, la survie vessie en place de 78%. Une évolution métastatique a concerné 22% des malades. La toxicité urinaire à type de pollakiurie atteint tous les patients sans nécessité de modification du schéma thérapeutique. La toxicité hématologique a concerné 89% des patients (thrombopénie) obligeant à une modification de la chimiothérapie chez 2 d'entre eux. La toxicité tardive n'a concerné que 2 patients (1 hématurie de grade 2, 1 occlusion de l'intestin grêle).

* Shipley a publié en juillet 2002[54], une série prospective de 190 patients traités par ARC (RTUV "agressive" + 65 Grays + cisplatine, méthotrexate et vinblastine), porteurs d'une tumeur infiltrante de vessie T2-4a. Cent vingt et un patients avec une réponse complète cytologique et histologique à mi-dose (en fait à 40 Grays), ont eu la deuxième partie du protocole d'ARC. Trente quatre patients n'ayant pu avoir un traitement complet ont été exclus et 41 patients ont eu une cystectomie à mi-dose pour absence de réponse complète. Parmi les 121 patients qui ont eu un protocole d'ARC complet, 72 ont une réponse durable avec un suivi médian de 6,7 ans et 49 ont développé, au cours du suivi, une récidive : infiltrante nécessitant une cystectomie de "rattrapage" pour 20 patients et superficielle pour 29 patients imposant sept fois une cystectomie de "rattrapage".

- La survie globale actuarielle à 5 et 10 ans est respectivement de 54% et 36% (T2 : 62% et 41%, T3-T4a : 47% et 31%).

- La survie spécifique à 5 et 10 ans est respectivement de 63% et 59% (T2: 74% et 66%, T3-T4a : 53% et 52%).

- La survie spécifique à 5 et 10 ans des patients ayant conservé leur vessie est respectivement de 46% et 45% (T2: 57% et 50%, T3-T4a: 35% et 34%).

- Le pourcentage de récidives pelviennes est de 8.4%.

- Aucune cystectomie n'a été réalisée pour une complication radique.

3. Séries utilisant une chimiothérapie néo-adjuvante à la radio-chimiothérapie

(Tableau 6)

Tableau 6 : Résultats des principales séries utilisant une chimiothérapie néo-adjuvante à la radio-chimiothérapie

* L'utilisation d'une chimiothérapie néo-adjuvante avant la radio-chimiothérapie a fait l'objet d'un protocole du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) [59]. Ce protocole consistait en 2 cycles de CMV suivis d'une radiothérapie de 39.6 Gy concomitante à l'administration de cisplatine. Les patients répondeurs bénéficiaient de 25.2 Gy supplémentaires de radiothérapie toujours associée au cisplatine. Les patients non-répondeurs avaient une cystectomie. Ce schéma thérapeutique a été fait chez 91 patients dont les tumeurs étaient classées T2 pour 24% d'entre eux, T3a pour 54%, T3b pour 12%, T4a pour 10%. Une hydronéphrose était présente chez 20% d'entre eux. Le taux de réponse complète était de 80%. Parmi les patients non-répondeurs, 82% ont eu une cystectomie et 43% de ces derniers ont eu une évolution métastatique fatale. Le taux de récidive locale a été de 41% après un recul médian de 4,4 ans. Une toxicité aiguë sévère a inclus 3% de cystite, 1% de diarrhée, 3% de nausée, 3% de mucite, 12% de leucopénie, 2% de thrombopénie, et 2% de toxicité rénale. La toxicité tardive a entraîné des complications vésicales nécessitant une cystectomie pour 7 patients, rectales pour 2 patients, gastro-intestinales pour 4 patients, hépatiques (élévation enzymatique) pour 1 patient et 2 cas d'anémie. La présence d'une hydronéphrose a été le seul facteur pronostique extrait de cette étude en augmentant de façon significative les risques de métastases et de décès.

* L'équipe du Massachusetts General Hospital a publié plusieurs articles rapportant son expérience de l'utilisation d'un schéma thérapeutique quasiment identique au précédent [28, 34-36]. Cette étude a inclus 106 patients avec un recul médian de 4,4 ans dont 40 d'entre eux sous surveillance depuis plus de 5 ans, et 80% des patients ont suivi le schéma thérapeutique initialement prévu. Le taux de réponse complète a été de 70% (T2 : 81%, T3-4 : 64%). Il était de 52% chez les patients présentant une hydronéphrose contre 77% dans le cas contraire. La survie globale à 5 ans a été de 52% (T2 : 63%, T3-4 : 45%) (40% en cas d'hydronéphrose, 56% en l'absence d'hydronéphrose) et la survie vessie en place de 43% (dont 75% sans tumeur). La survie spécifique à cette même date a été de 60%. Une évolution métastatique a concerné 34% des patients (T2 : 21%, T3-4 : 43%) (58% en cas d'hydronéphrose, 27% en absence d'hydronéphrose). Cinq patients ont eu des complications cardio-pulmonaires pendant la chimiothérapie néoadjuvante : 1 embolie pulmonaire, 3 infarctus du myocarde et une aggravation de fibrose pulmonaire. Quatre patients sont décédés de sepsis avec leucopénie sévère durant la même période. Les réactions aiguës attribuables à la chimiothérapie ont été une leucopénie pour 34% des patients, des ulcères oraux pour 26%, des nausées et vomissements pour 44% et une diarrhée pour 10%. Les réactions attribuables à l'association radio-chimiothérapie étaient une irritation vésicale mineure pour 39% des malades et une diarrhée mineure pour 24%. Les cystectomies ont été compliquées d'une occlusion de l'intestin grêle dans 2 cas, un décès post-opératoire immédiat par défaillance respiratoire. Un patient est décédé d'un sepsis pelvien sans tumeur à 1 an de la cystectomie. L'absence d'hydronéphrose et le stade T2 ont influé de façon significativement positive sur le taux de réponse, la survie globale et l'absence de métastases.

4. Séries utilisant une chimiothérapie intra-artérielle

(Tableau 7)

Tableau 7: Résultats des principales séries d'association de radio-chimiothérapie utilisant une chimiothérapie intra-artérielle

Peu d'équipes ont utilisé des schémas thérapeutiques comportant la perfusion intra-artérielle de la chimiothérapie.

L'expérience qui fait référence est celle de Eapen [24]. Le protocole a consisté en la perfusion de 30 à 60 mg/m2 de cisplatine dans chaque artère iliaque interne via 2 cathéters fémoraux à J1, J21, J42. La radiothérapie pelvienne commençait à J14 pour administrer 60 Gy en 30 fractions. 104 patients ont été inclus présentant des tumeurs classées de T1 à T4 (T1 : 3%, T2 : 17%, T3a : 28%, T3b : 33%, T4a : 7%, T4b : 11%). Une résection complète initiale a été obtenue dans 17% des cas. Le suivi médian était de 30 mois (5 à 108). La toxicité du traitement a engendré 2 décès, 1 embolie pulmonaire et 1 infarctus du myocarde. Une neuropathie sensitive sacrée a été observée dans 36% des cas, transitoire pour 71% d'entre eux. Une réponse complète a été obtenue pour 90% des malades (T1 : 75%, T2 : 94%, T3a : 93%, T3b : 91%, T4a : 100%, T4b : 66%). Cinq patients ont récidivé selon un mode superficiel traitée par BCG thérapie. Une tumeur infiltrante persistante ou une récidive selon un mode infiltrant dans 26 cas, parmi lesquels 15 ont été traités par cystectomie. La survie globale était respectivement de 72% et 65% à 2 et 5 ans.

IV. ANALYSE.

Le but ultime du traitement des tumeurs infiltrantes de vessie est d'obtenir un contrôle local, d'empêcher l'évolution de la maladie vers l'apparition de localisations métastatiques et d'assurer une qualité de vie satisfaisante aux malades concernés. L'association radio-chimiothérapie concomitante a l'ambition d'atteindre ce triple objectif en utilisant plusieurs modalités de traitement conservateur. Pourtant la multiplicité des protocoles thérapeutiques montre que de nombreuses questions restent en suspend. * Quel est le meilleur schéma thérapeutique ?

* Les résultats de cette association
sont-ils suffisamment satisfaisants pour être opposés au traitement de référence qu'est la cystectomie totale et ce en terme de contrôle local, d'évolution métastatique et de survie ?

* Comment sélectionner au mieux les patients
susceptibles de bénéficier de l'association radio-chimiothérapie concomitante?

1. Schéma thérapeutique

a) Traitement initial de la tumeur vésicale

La quasi totalité des séries publiées ont utilisé la RTUV comme traitement initial de la tumeur infiltrante de vessie. Cette technique utilisée seule permet d'obtenir des taux de survie à 5 ans de 31% à 70% pour les tumeurs T2a. Ces résultats n'ont pu être obtenus qu'au prix d'une sélection soigneuse des malades. La tumeur doit en effet répondre à des critères stricts :

* <= T2b,

* uni-focalité,

* diamètre de la base tumorale inférieur à 3 cm

* absence de pTis associé et

* surtout possibilité d'une RTUV complète.

Ce dernier critère est le facteur pronostique positif de réponse des différents protocoles de radio-chimiothérapie dans la plupart des séries publiées. Aussi apparaît-il difficile d'obtenir une RTUV complète pour des tumeurs dépassant la paroi vésicale ou pour celles envahissant les orifices urétéraux. Le stade tumoral est un facteur prédictif de réponse mais aussi de contrôle local et de survie. Or, la RTUV sous-estime le stade tumoral dans 35 à 70% des cas [69]. Enfin, la RTUV ignore le statut ganglionnaire par l'absence de curage ganglionnaire. C'est pourquoi, certains recommandent la cystectomie partielle qui associée à un curage ganglionnaire permet une stadification plus précise de la tumeur.

Aucune conclusion ne peut être tirée de la littérature quant au choix préférentiel de l'une ou de l'autre modalité. Des études comparatives seront nécessaires pour révéler, dans le cadre de la radio-chimiothérapie concomitante, une éventuelle différence entre ces 2 modalités.

b) Radiothérapie

L'efficacité relative de la radiothérapie sur les tumeurs urothéliales n'est plus à prouver. Ainsi les séries de traitement par radiothérapie exclusive ont montré à 5 ans et en fonction du stade tumoral un taux de contrôle local de 35 à 45% et un taux de survie globale de 38.6% en moyenne pour les T2 et 21.8% en moyenne pour les T3.

* Les doses de radiothérapie dans les différents protocoles de radio-chimiothérapie concomitante publiés, ont varié de 24 à 45 Gy au niveau du pelvis, de 44 à 70 Gy au niveau vésical. La dose maximale délivrée a été de 74 Gy. Aucune de ces publications n'indique une différence de résultats significative en fonction de la dose délivrée. Le protocole initié par Housset est celui qui emploie les doses de radiations les plus basses [16, 33]. Cet élément a permis de limiter la toxicité sans pour autant compromettre le taux de réponse au protocole.

* Les champs d'irradiation, quand ils sont précisés dans les différents articles, sont orthogonaux. La réduction de champs à environ mi-dose de la radiothérapie a concerné la presque totalité des séries revues, afin d'obtenir un surdosage au niveau vésical.

* L'étalement de la radiothérapie a été propre à chaque protocole rapporté. Le fractionnement a été dans la grande majorité des cas, quotidien. Le multi-fractionnement consiste en plusieurs séances quotidiennes de radiothérapie. Il faut distinguer 2 modes de multi-fractionnement :

- l'hypo-fractionnement qui consiste à employer une dose par séance supérieure à 2,25 Gy dans le but de réduire le nombre de jours de traitement. Le risque de séquelles au niveau des tissus sains est majoré et l'on doit parallèlement diminuer la dose totale.

- l'hyper-fractionnement explore les avantages thérapeutiques potentiels de doses par fraction inférieures ou égales à 2 Gy dans le but de diminuer les réactions tardives des tissus sains à renouvellement lent. La réduction de l'intervalle de temps entre 2 séances permet par ailleurs de diminuer les phénomènes de repopulation tumorale. Le nombre de séances quotidiennes reste limité à 2 ou 3 par jour car l'intervalle entre les fractions doit rester supérieur à 4 ou 6 heures pour assurer la réparation des lésions sub-létales et permettre la ré-oxygénation tissulaire. La tolérance globale étant améliorée, l'hyper-fractionnement permettrait d'augmenter la dose délivrée sans majorer les effets secondaires. Quelques études ont montré que l'hyper-fractionnement serait plus efficace pour induire une réponse complète [17]. L'étude d'Horwich semble aller dans ce sens mais doit être confirmé par les études de phase III actuellement en cours au Royaume-Uni [31]. De plus, aucune différence en terme de survie n'a actuellement été démontrée. Mais la majorité des séries de radio-chimiothérapie concomitante ayant utilisé le multi-fractionnement n'ont pas montré de différence en terme de réponse complète, de contrôle local ou de survie à la réserve près que les séries sont difficilement comparables tant au niveau des protocoles employés qu'au niveau des patients inclus [16, 21, 33, 51, 67, 71]. Des études comparatives au sein de protocoles de radio-chimiothérapie seront nécessaires pour démontrer une effective différence entre fractionnement classique quotidien et multi-fractionnement (hypo ou hyper-fractionnement).

* La technique du traitement en "split-course", utilisée par Housset, consiste à diviser l'irradiation en plusieurs séquences en introduisant une ou plusieurs phases de repos programmé [16, 33]. Son objectif est de permettre une réparation partielle des tissus sains lorsque les régions irradiées sont fragiles ou l'âge et le terrain défavorables.

* La radiothérapie conformationnelle paraît envisageable pour la vessie en particulier pour l'irradiation de surdosage sur la tumeur. Cette radiothérapie 3-D permettrait de diminuer la dose rectale et la dose délivrée sur l'intestin grêle [57, 58]. Pourtant, cette technique doit être abordée avec prudence. En effet, la vessie n'est pas un organe fixe et de fait, son volume et la localisation tumorale varient considérablement. L'étude de Turner a permis de réduire les marges de la radiothérapie vésicale de 33% environ. L'important taux d'échec est en partie attribuable à une couverture inadéquate de la tumeur par la radiothérapie [63]. Aussi des marges généreuses sont-elles recommandées.

Ainsi, les modalités de la radiothérapie sont multiples et il est impossible à ce jour de dire quel schéma donne les résultats les plus satisfaisants dans le cadre des associations de radio-chimiothérapie en terme d'efficacité et de tolérance.

c) Chimiothérapie

Plusieurs produits cytotoxiques ont montré, comme nous l'avons vu, leur efficacité dans le traitement des tumeurs infiltrantes de vessie. L'utilisation de ces produits associés à la radiothérapie permet une certaine radio-sensibilisation des cellules tumorales. Ceci a été clairement démontré pour le cisplatine, le carboplatine et le 5-FU. Leur association a permis d'augmenter le taux de réponse objective et complète. Les protocoles de radio-chimiothérapie publiés (Tableaux 1 à 7) sont variés, quant au choix des produits de chimiothérapie, des associations, des doses, des voies d'administration et du schéma thérapeutique. Certaines séries ont également ajouté à la radio-chimiothérapie concomitante des cycles de chimiothérapie en néo-adjuvant [1, 21, 25, 26, 28, 34-36, 51, 59] ou en adjuvant [71]. Aucune d'entre elles n'a montré de résultats supérieurs aux autres en dehors d'un taux de réponse complète maximum en cas d'administration de la chimiothérapie en intra-artériel [24] ou d'une association adjuvante de M-VAC [67]) mais au prix d'une toxicité respectivement neurologique et hématologique nettement plus importante. De plus ces résultats n'ont pas été confirmés par d'autres protocoles incluant la chimiothérapie intra-artérielle [62]. Les cycles de chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante ont augmenté la toxicité de l'association et sont difficiles à appliquer : pour exemple, seuls 50% des patients de la série de l'équipe d'Avignon ont bénéficié de 2 cycles de chimiothérapie adjuvante prévus par le protocole [13].

Aucun consensus n'existe encore sur le schéma thérapeutique à employer pour obtenir les résultats les plus satisfaisants en matière de chimiothérapie d'autant que récemment sont apparues de nouvelles molécules efficaces sur les tumeurs urothéliales. Ce sont les taxanes (avec le paclitaxel et le docetaxel), et la gemcitabine. Des études in vitro et in vivo ont montré une radio-sensibilisation des cellules tumorales par ces molécules permettant d'obtenir une synergie entre radiothérapie et chimiothérapie [15, 20, 38, 40, 41, 43, 68]. Mais des accidents thérapeutiques ont pourtant fait contre-indiquer l'usage de la gemcitabine avec une radiothérapie concomitante en raison d'une trop grande radio-sensibilisation des tissus irradiés. Cependant, une étude pilote Phase I-II est en cours à l'université du Michigan, associant la gemcitabine à la radiothérapie après RTUV "agressive", avec une bonne tolérance clinique de l'association et des premiers résultats cliniques satisfaisants[46].

d) Durée du protocole

La durée des protocoles de radio-chimiothérapie est variable sans pour autant que l'on puisse noter de différences en terme de réponse ou de survie. Mais, il est impératif de distinguer le plus rapidement possible les répondeurs des non-répondeurs, en particulier parmi les patients pouvant bénéficier d'une cystectomie, afin que le délai d'évolution des tumeurs non sensibles ne soit pas délétère avant la "cystectomie de rattrapage" et avant d'atteindre la dose totale de radiothérapie (la "full dose" des anglo-saxons). C'est dire l'importance du contrôle à demi-dose Ainsi, aujourd'hui, il est impossible de déterminer quel schéma thérapeutique d'ARC est le plus efficace. Un recul plus important et des séries incluant les nouvelles molécules devraient permettre d'obtenir une réponse quant au schéma thérapeutique idéal en terme d'efficacité, de survie et de qualité de vie. Dans tous les cas, une prise en charge multidisciplinaire est impérative.

2. Résultats

De nombreuses équipes ont publié les résultats de schémas thérapeutiques divers et ont mis leurs résultats en concurrence avec ceux des séries de cystectomie totale.

a) Les taux de réponse complète :

Ils varient de 47 à 90% (Tableaux I à VII), taux nettement supérieurs à ceux obtenus par les autres modalités de traitement conservateur utilisées en monothérapie, fonction :

* du stade tumoral: T2> T3 [13, 22, 28, 34-36, 52, 60] ;

du statut tumoral post-RTUV (réponse meilleure en cas de résection tumorale complète) [22, 52, 60] ;

* de l'absence d'hydronéphrose [13, 22, 28, 34-36, 60, 70] ;

* du grade tumoral : réponse meilleure en cas de tumeur indifférenciée [60].

b) Le taux de récidive vésicale

Pour les patients "répondeurs", il a été de 13 à 75% (en moyenne 33%) (Tableaux I à VII). Neuf à 28% des patients récidivent selon un mode superficiel et jusqu'à 45% sur un mode infiltrant. Ces récidives superficielles ont pu être traitées par BCGthérapie. Dans la littérature, les récidives locales infiltrantes ont pu être traitées par cystectomie dans la majorité des cas, à la condition que les patients aient été opérables au début du protocole. Trois séries ont dégagé des facteurs pronostiques de contrôle local :

* Chauvet a montré que l'état général altéré des patients, le stade tumoral avancé et l'atteinte urétérale étaient des facteurs prédictifs péjoratifs de contrôle local [14].

* l'équipe du Massachussets General Hospital a dégagé la présence de CIS comme un facteur péjoratif de contrôle local [28, 34-36].

* Tester a montré que les tumeurs diploïdes étaient plus sujettes aux récidives locales [60].

c) Le taux de métastases

Il a été de 5 à 39% (Tableaux I à VII). Les facteurs pronostiques péjoratifs de métastases sont :

* le stade tumoral avancé [28, 34-36] ;

* la présence d'une hydronéphrose [28, 34-36, 59] ;

* l'absence de réponse complète [16, 33].

* Le traitement des métastases fait appel à la poly-chimiothérapie palliative avec des résultats médiocres.

d) La survie globale

Pour les séries ayant un recul de 5 ans, la survie a été de 27 à 65%.

Sans tenir compte du recul à 5 ans qui fait référence, les taux de survie ont varié de 18 à 89%. Ces résultats sont difficiles à apprécier dans leur globalité étant donné la disparité des patients inclus dans les différents protocoles, la disparité des schémas thérapeutiques employés et bien sûr les différences de recul. Les facteurs pronostiques péjoratifs de survie extraits de la littérature sont le stade tumoral avancé, l'absence d'une réponse complète au protocole et la présence d'une hydronéphrose [9, 13, 16, 33, 35, 70]. Le taux de survie "vessie en place" est d'environ 40% à 5 ans.

Les chiffres de survie globale sont à interpréter avec nuance car souvent obtenus au prix d'une cystectomie de rattrapage et il devient alors impossible de faire la part de l'apport de chacune des modalités de traitement. Les taux de survie obtenus selon le stade des lésions traitées sont intéressants à détailler :

* Birkenhake a rapporté une survie à 5 ans de 85% pour les tumeurs classées T1, 71% pour les T2, 57% pour les T3 et 35% pour les T4 [9].

* Mokarim a rapporté une survie à 5 ans de : T2 81%, T3a 88%, T3b 75%, T4a 66% [44];

* Kachnic, des taux de survie à 5ans de 63% pour les T2 et 45% pour les T3-4 [35];

* Chauvet, des taux de 45% pour les T2-T3a et 15% pour les T3b-T4 avec le même recul [14];

* Einstein a obtenu des médianes de survie de 57 mois et de 17 mois pour, respectivement, les stades T2 et T3-4 [25];

* Russell, avec un recul de 45 mois, a rapporté des taux de survie de 100% pour les tumeurs T1, 66% pour les T2, 71% pour les T3a, 56% pour les T3b, 71% pour les T4a et de 50% pour les T4b [50] ;

* Fellin, avec un recul identique, obtient 66% de survie pour les stades T2 et 37% pour les T3 [26].

Ainsi l'atteinte extra-vésicale semble-t-elle être globalement péjorative en terme de survie.

e) Le devenir des patients non-répondeurs ayant eu une cystectomie est défavorable

* Dans la série de Cochin: 50% de survie globale et 25% de survie sans maladie après 18 mois de suivi médian [70] .

* Cette évolution confirme les résultats de l'équipe de Necker qui a utilisé le même schéma thérapeutique [16]. En effet, la survie calculée à 5 ans de leurs patients non-répondeurs n'est que de 7%.

* L'équipe d'Erlangen, lors de la publication de ses premiers résultats, n'obtient que 16% de survie à 5 ans pour les patients opérés précocement en raison de l'absence de réponse au protocole de radio-chimiothérapie contrairement aux patients opérés tardivement après la fin du protocole, en raison d'une récidive tumorale, pour qui la survie est de 46% [22].

* Tester, en 1996, qui rapporte les résultats de l'essai 8802 du RTOG, a traité par cystectomie, 14 des 17 patients non-répondeurs au protocole, et obtient 50% de survie avec un recul médian de 3.8 ans [59].

* L'équipe du Massachussetts General Hospital, avec un recul médian de 30 mois, déplore une évolution métastatique pour 50% des patients non-répondeurs cystectomisés et 43% de survie [28].

* Le devenir des patients de la publication de Mokarim n'ayant pas répondu au protocole est le suivant : 8 ont eu une cystectomie totale et 1 une cystectomie partielle ; 4 de ces patients sont décédés de métastases viscérales et osseuses, 1 de complications post-opératoires ; les 4 autres patients sont vivants après 27 mois de suivi médian dont 2 avec des métastases apparues à 32 et 36 mois [44].

* Enfin Arias constate le décès de tous les patients non-répondeurs après 3 ans de recul [1].

Ainsi, le pronostic des patients non-répondeurs apparaît mauvais et ce malgré une "cystectomie de rattrapage". Cette cystectomie de sauvetage ne semble pas permettre aux patients d'espérer une survie égale à celle des patients subissant à stade tumoral égal, une cystectomie d'emblée. L'échec de la radio-chimiothérapie est-il le corollaire de tumeurs particulièrement agressives ou l'intervalle entre le début du protocole et la constatation de l'absence de réponse est-il délétère au point de permettre une évolution tumorale ? La radio-chimiothérapie sélectionne-t-elle les tumeurs à pronostic très défavorable ou bien induit-elle chez certains patients un risque majeur de métastases ? Il est difficile de se prononcer mais ceci apparaît fort probable.

f) La toxicité

Elle est tout à fait acceptable mais sensiblement majorée par la chimiothérapie intra-artérielle ou en cas d'adjonction d'une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante.

g) La qualité de vie

Après traitement conservateur par radio-chimiothérapie, elle n'a fait l'objet que d'une seule publication [32]. Elle concerne 34 patients ayant répondu à un questionnaire de 50 items permettant une auto-évaluation : 65% des patients se disaient très satisfaits de leur traitement et 94% d'entre eux le recommanderaient à un proche.

3. Sélection des patients

Les critères de sélection des patients pour une ARC restent à définir mais certains peuvent d'ores et déjà être précisés :

a) L'âge

* n'est pas un facteur limitant et peut même dans certains cas apparaître comme un facteur d'indication. En effet, les patients inclus dans les études de la littérature avaient jusqu'à 92 ans (Tableaux 1 à 7).

* Eapen a rapporté l'expérience de l'équipe d'Ottawa à propos de 35 patients tous âgés de 75 ans et plus, inclus dans un protocole de radio-chimiothérapie avec une chimiothérapie intra-artérielle [23]. Quatre vingt six pour cent des patients ont reçu tout le traitement et un seul d'entre eux est décédé d'une cause attribuable au traitement. Les résultats en terme de survie sont équivalents à ceux obtenus par l'équipe pour des patients plus jeunes.

b) Pour les tumeurs infiltrantes

* les patients doivent idéalement répondre aux facteurs pronostiques positifs de réponse et de survie que nous avons déjà dégagés. L'hydronéphrose et le grade tumoral sont faciles à définir. Le stade tumoral semble plus difficile à préciser, puisque la RTUV le sous-estime dans 35% à 70 % des cas [69].

* Pour palier cette insuffisance de précision, deux méthodes peuvent être envisagées :

- La cystectomie partielle qui permet une exérèse de toute la paroi vésicale tumorale et qui précise le stade tumoral mais qui entraîne des contraintes spécifiques.

- L'IRM avec ou sans antenne endo-rectale semble pouvoir permettre de distinguer les tumeurs ne dépassant pas le muscle vésical de celles envahissant la graisse péri-vésicale [2-7, 37]. Cet examen mérite d'être évalué. Ainsi en séquence T-1, les urines contenues dans la vessie sont vues comme une structure ovoïde avec un signal de faible intensité. La paroi vésicale ne peut être distinguée des urines car ils ont un temps de relaxation long en T-1 avec une intensité similaire. Par contre, les images en séquence T-2 permettent de délimiter clairement la graisse péri-vésicale avec un signal de haute intensité par rapport à la paroi vésicale. Les tumeurs vésicales apparaissent généralement comme une masse avec une intensité de signal intermédiaire entre les urines et la graisse péri-vésicale. L'invasion de la graisse péri-vésicale est reconnue lorsque des plages d'intensité décroissante s'entremêlent avec l'hyper-signal des structures péri-vésicales. Mais, l'IRM est incapable de détecter une invasion microscopique de la graisse et sous-estime donc les lésions T3a. Les éléments de la paroi vésicale elle-même sont distingués au mieux en séquence T-2. L'hypersignal des tumeurs vésicales contraste alors nettement avec l'hyposignal de la paroi vésicale. L'adjonction de Gadolinium augmente le contraste entre le muscle vésical et la tumeur intra-murale qui prend le contraste. L'écueil à l'apport possible de l'IRM dans la stadification des tumeurs vésicales est que la RTUV gène la distinction des éléments en raison de l'apparition d'oedème et de plages hémorragiques. Pour bien faire, il faudrait que IRM soit pratiquée avant la RTUV, ce qui est difficile en pratique quotidienne.

L'ablation complète de la tumeur initiale fait donc partie des facteurs pronostiques positifs. Idéalement, les tumeurs à traiter doivent être de petite taille, inférieure à 5 centimètres de base d'implantation, situées à distance du trigone et des orifices urétéraux donc au mieux sur la partie mobile de la vessie. Ces conditions "idéales" de la radio-chimiothérapie concomitante sont finalement assez peu fréquentes en pratique quotidienne.

c) Les patients présentant une tumeur pT1 sans pTis associé, résistante au traitement de chimiothérapie ou d'immunothérapie endo-vésicale

, peuvent être considérés comme candidats à l'ARC. En effet, les résultats concernant ces tumeurs sont encourageants :

- dans la série de Cochin, les 3 patients inclus sont vivants sans maladie et sans récidive avec un recul de 11, 20 et 43 mois ;

- Russell rapporte une survie de 100% après 45 mois de recul [50];

- Varveris avec un suivi médian de 25 mois obtient lui aussi 100% de survie sans maladie [64].

Mais le nombre trop peu important de patients inclus dans ces différentes études ne permet pas de conclure formellement.

d) L'association radio-chimiothérapie concomitante

est plus efficace que la radiothérapie seule et peut, à notre avis, être considérée comme une alternative à la chirurgie d'exérèse pour les patients inopérables en particulier pour des raisons médicales et/ou anesthésiques (patients ASA >= III ).

V. CONCLUSIONS ET INDICATIONS POTENTIELLES.

La cystectomie totale avec curage ganglionnaire bilatéral reste le traitement de référence des tumeurs infiltrantes de vessie. Pour les patients qui refusent la cystectomie ou qui ont un état général qui contre-indique la chirurgie, les alternatives conservatrices du réservoir vésical peuvent être envisagées. Quand bien même ces stratégies de conservation du réservoir vésical sont envisageables, le risque de nécessiter une "cystectomie de rattrapage" et les conséquences pronostiques d'un traitement retardé doivent être rigoureusement évalués et envisagés avec le patient. A titre individuel, le pronostic est imprévisible et ce quelque soit la stratégie utilisée reflétant l'absence de fiabilité du bilan clinique de stadification d'une part mais aussi l'absence de facteurs pronostiques prédictifs de réponse suffisants. L'interprétation des différents travaux cliniques d'association de radio-chimiothérapie concomitante est limitée par leur caractère rétrospectif, utilisant divers protocoles avec des critères d'inclusion variable d'une étude à l'autre et des indications de "cystectomie de rattrapage" non précisées. En tout cas, il est acquis que les traitements conservateurs du réservoir vésical ne sont pas indiqués pour les tumeurs infiltrantes multi-focales, de haut grade, associées à un carcinome in situ, à une hydronéphrose et encore plus à une extension extra-vésicale.

Le problème majeur est l'identification des patients pour qui un traitement conservateur peut être recommandé comme alternative à une chirurgie d'exérèse immédiate. Plusieurs interrogations persistent: la durée dans le temps de la réponse initiale, les risques d'évolution métastatique, la récidive locale superficielle ou infiltrante et surtout la survie globale et la survie spécifique vessie en place. Les conséquences d'une chirurgie retardée chez les patients chimio-résistants ou radio-résistants semblent extrêmement graves avec une évolution locale et métastatique parfois effroyable, véritable perte de chance pour le patient par rapport à une cystectomie d'emblée. Enfin, la radiothérapie et la chimiothérapie ont une toxicité locale et/ou générale non négligeable. Ainsi, dans certaines séries publiées en raison de la toxicité, près de 20% des patients ne peuvent bénéficier du protocole complet d'association radio-chimiothérapie [36].

Pour toutes ces raisons, la place de la radio-chimiothérapie concomitante comme alternative à la cystectomie reste de nos jours encore mal définie. Elle ne peut donc être recommandée comme alternative à la cystectomie en particulier pour les patients opérables [45]. Cependant, pour quelques patients, à titre individuel,le bénéfice évident immédiat de la conservation vésicale peut être mis en balance avec le risque différé d'une maladie évolutive pelvienne ou métastatique. Pour la majorité des patients, la cystectomie reste le traitement incontournable. Pour d'autres, le bénéfice d'une association de radio-chimiothérapie concomitante semble réel. Ainsi, la sélection des patients est fondamentale pour une indication raisonnable de l'association radio-chimiothérapie concomitante.

Les meilleurs résultats sont obtenus pour les tumeurs : de petite taille, uni-focale, de stade T2 et qui peuvent être complètement retirées par la résection de vessie, sans pTis associé et sans hydronéphrose (à distance du trigone). Ce groupe hautement sélectionné représente probablement moins de 20% de tous les patients qui se présentent avec une tumeur infiltrante de vessie. Notons que ce groupe d'indication idéale de l'ARC a 80% de chance de guérison à 5 ans par la cystectomie.

En pratique, la Figure 4 résume la stratégie thérapeutique de sélection optimale d'un patient pour une association radio-chimiothérapie concomitante [27]. Cette stratégie est uniquement basée sur un bilan clinique et anatomo-pathologique. Dans l'avenir, il est possible que des marqueurs biologiques permettront de distinguer les patients ne pouvant être guéris que par la chirurgie des patients qui éventuellement pourraient bénéficier d'une association radio-chimiothérapie concomitante. Insistons enfin sur le fait que même en cas de réponse complète à une association radio-chimiothérapie, le suivi doit être extrêmement rigoureux pour dépister une récidive locale, superficielle ou infiltrante ou malheureusement une métastase à distance.

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