PARTIE B. Chapitre IV: Chimiothérapie et tumeurs infiltrantes de vessie. A.LEXIQUE DE CHIMIOTHÉRAPIE.

23 février 2003

Mots clés : Vessie, Cancer, carcinome urothélial, tumeur infiltrante de vessie, Chimiotherapie, lexique, anticancéreux, action, tolérance.
Auteurs : ZERBIB M., BOUCHOT O.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 963-967
-MODE D'ACTION ET TOLÉRANCE: I. CISPLATINE (CDDP).
II. CARBOPLATINE (CBDCA).
III. DOCETAXEL (TXT, DXL).
IV. DOXORUBICINE OU ADRIAMYCINE (ADR, DOX, ADM).
V. GEMCITABINE (GEM).
VI. IFOSFAMIDE (IFM, IFO).
VII. MÉTHOTREXATE (MTX).
VIII. PACLITAXEL (TXL).
IX. VINBLASTINE (VLB).
- COTATION OMS SIMPLIFIÉE DES EFFETS TOXIQUES AIGUËS ET SUBAIGUËS D'UN TRAITEMENT ANTICANCÉREUX.

I. CISPLATINE (CDDP).

Dérivé inorganique du platine possédant une activité antitumorale à large spectre.

1. Mode d'action

L'hydrolyse du cisplatine aboutit à un dérivé bifonctionnel, le diaquoplatine, qui interagit avec les bases puriques de l'ADN, créant ainsi des ponts inter- ou intracaténaires qui inhibent la replication et la transcription de l'ADN. L'hydrolyse du cisplatine est plus rapide que celle du carboplatine, ce qui explique sa plus grande toxicité tissulaire.

2. Tolérance

* nausées et vomissements quasi constants, prévenus par antiémétiques ;

* la toxicité rénale est le facteur limitant. Le cisplatine provoque l'apparition d'une fibrose interstitielle avec infiltrats, destruction des tubules proximaux et fibrose juxta-glomérulaire. Cette toxicité est cumulative et souvent irréversible. Les doses doivent être réduites de 50% pour une clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml.mn-1; ne doit être utilisé en dessous de 50 ml.mn-1. La prévention passe par une hyper hydratation avec diurèse entraînée.

II. CARBOPLATINE (CBDCA).

Sel de platine de 2° génération, à activité antitumorale de large spectre.

1. Mode d'action

L'hydrolyse du carboplatine aboutit à un dérivé bifonctionnel, le diaquoplatine, qui interagit avec les bases puriques de l'ADN, créant ainsi des ponts inter- ou intracaténaires qui inhibent la réplication et la transcription de l'ADN.

2. Tolérance

* hématologie : la myélosuppression est la toxicité dose-limitante. La lignée plaquettaire est la plus sensible, une thrombopénie pouvant survenir vers le 14° jour, mais est réversible et non cumulative ;

* nausées et vomissements quasi constants, prévenus par antiémétiques ;

* la néphrotoxicité ne constitue pas un facteur limitant la dose, et ne nécessite pas de mesures préventives d'hydratation. En cas d'insuffisance rénale préexistante, une adaptation de la posologie doit être réalisée selon la formule de Calvert : Dose (mg) = AUC x (GFR + 25), AUC est l'aire sous la courbe prédéterminée (de 4 à 10), GFR est la clairance de la créatinine.

III. DOCETAXEL (TXT, DXL).

Dérive semi-synthétique d'un précurseur des aiguilles de l'if commun d'Europe (Taxus baccata), appartenant à la famille des taxanes.

1. Mode d'action

Exerce une action spécifique sur les microtubules. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Le déséquilibre dynamique, ainsi créé au niveau du cytosquelette, empêche le bon déroulement de la mitose, mais aussi d'autres fonctions cellulaires, telles que la transduction des signaux biochimiques.

Pas d'AMM actuellement dans les tumeurs de vessie.

2. Tolérance

* hématologie : neutropénie de grade III ou IV dans 80% des cycles, à J7-8, avec une récupération rapide ;

* neuropathies périphériques sensitivo-motrices (5% de grade 3), cumulatives et partiellement résolutives à l'arrêt du traitement ;

* alopécie modérée, atteinte des ongles (stries verticales, onycholyse) ;

* oedèmes périphériques (rétention hydrique dose-cumulative et dose-dépendante).

IV. DOXORUBICINE OU ADRIAMYCINE (ADR, DOX, ADM).

Antibiotique mitotique, médicament de référence dans la famille des anthracyclines.

1. Mode d'action

Réalise avec l'ADN une liaison intercalante dont la constante d'affinité est relativement élevée. Elle forme avec la topo-isomérase II et l'ADN un complexe ternaire entraînant des coupures au niveau de l'ADN qui ne peuvent plus être réparées. La doxorubicine génère des radicaux libres qui sont responsables de sa toxicité générale.

2. Tolérance

* hématologie : fréquente, dose-dépendante, atteint surtout la lignée granulocytaire ;

* nausées, vomissements dans 50% des cas ;

* la mucite est l'un des premiers troubles à apparaître ;

* alopécie (entre 3° et 4° semaine) constante ;

* cardiologie : facteur limitant des anthracyclines. Souvent tardive, avec une toxicité cumulative, il s'agit souvent d'une insuffisance cardiaque globale liée à la dégénérescence vacuolaire des myofibrilles, avec oedème et fibrose interstitielle (peroxydation membranaire avec formation de radicaux libres toxiques). Le dexrazoxane est un agent protecteur cardiaque qui permettrait d'augmenter la dose totale.

V. GEMCITABINE (GEM).

Membre de la famille des antimétaboliques, présente une activité thérapeutique importante et une tolérance exceptionnelle.

1. Mode d'action

La gemcitabine est un nucléotide difluoré. En raison de son analogie structurale avec la cytosine arabinoside, elle est capable d'inhiber la ribonucléotide réductase à l'intérieur du noyau et d'empêcher ainsi la synthèse des nucléotides triphosphatés. Un de ses métabolites entre également en compétition avec les nucléotides triphosphatés naturels, lors de l'incorporation à l'ADN. La résultante de cette double action est l'inhibition de la synthèse de l'ADN en phase S.

2. Tolérance

* hématologie : c'est la toxicité limitante avec une myélosuppression modérée concernant essentiellement les neutrophiles et la lignée plaquettaire ;

* Poumons : dyspnée bénigne, rares cas de fibrose pulmonaire irréversible ;

* oedème : toxicité chronique cumulative, réversible à l'arrêt de la gemcitabine.

VI. IFOSFAMIDE (IFM, IFO).

Alkylant de la famille des oxazaphosphorines, dont la structure et le mécanisme d'action sont proches de ceux du cyclophosphamide.

1. Mode d'action

L'ifosfamide doit être transformé au niveau des microsomes hépatiques pour devenir un agent alkylant bifonctionnel. Cette transformation est saturable, ce qui induit, par rapport au cyclophosphamide, une production moins importante de métabolites cytotoxiques, une quantité de métabolites inactifs et toxiques plus importante.

Pas d'AMM actuellement dans les tumeurs de vessie

2. Tolérance

* nausées, vomissements dose dépendants ;

* alopécie constante ;

* hématologie : leuconeutropénie, thrombopénie ;

* cystite hémorragique, prévenue par le MESNA et l'hyperhydratation ;

* neurologie : somnolence, hallucinations.

VII. MÉTHOTREXATE (MTX).

Est un analogue structural de l'acide folique.

1. Mode d'action

Par son analogie de structure, il interfère avec les voies du métabolisme cellulaire, en inhibant la dihydrofolate réductase (DHFR), enzyme qui permet la conversion de l'acide folique en folates réduits. Il en résulte une accumulation d'acide dihydrofolique et une carence en folates réduits, bloquant ainsi la synthèse de novo des purines et pyrimidines.

Les métabolites du méthotrexate (les polyglutamates) sont des inhibiteurs des enzymes nécessaires à la synthèse de la thymidine.

Ces 2 mécanismes aboutissent à une diminution de la synthèse de l'ADN.

2. Tolérance

* hématologie : atteinte des 3 lignées sanguines, surtout à fortes doses ;

* digestif : nausées et vomissements dose-dépendants, mucite de tout le tube digestif ;

* peau : dépigmentation, photosensibilisation, alopécie à fortes doses ;

* rein : à fortes doses, précipitation du MTX entraînant une tubulopathie parfois anurique, prévenue par l'alcalinisation et l'hyperdiurèse.

VIII. PACLITAXEL (TXL).

Antitumoral de la famille des taxanes.

1. Mode d'action

Mécanisme d'action unique et spécifique sur les microtubules. Il stabilise les microtubules par inhibition de la dépolymérisation de la tubuline. Il en résulte une inhibition de la réorganisation normale des microtubules qui est essentielle au bon déroulement de la mitose.

2. Tolérance

* hématologie : la neutropénie est la toxicité limitante. Elle peut être profonde, de courte durée, non cumulative, rarement fébrile et entraîne peu d'épisodes infectieux.

* digestif : nausées, vomissements peu intenses (5% de grade 4) ;

* neurologie : une neuropathie périphérique cumulative, irréversible est rare aux doses prescrites (4% des cas).

IX. VINBLASTINE (VLB).

Alcaloïde dimère de référence, extrait de la pervenche.

1. Mode d'action

La vinblastine se fixe sur la tubuline, protéine des microtubules du fuseau. Elle inhibe l'assemblage de ces microtubules, entraînant une dissolution du fuseau mitotique. La cellules est alors arrêtée en métaphase.

2. Tolérance

* digestif : nausées et vomissements modérés ;

* hématologie : leucopénie et thrombopénie fréquentes ;

* neurologie : dose-dépendante, cumulative et croisée avec les autres vinco-alcaloïdes. Myalgie, paresthésies, constipation, iléus paralytique ;

* alopécie

COTATION OMS SIMPLIFIÉE DES EFFETS TOXIQUES AIGUËS ET SUBAIGUËS D'UN TRAITEMENT ANTICANCÉREUX: