PARTIE B. Chapitre IV. Chimiothérapie et tumeurs infiltrantes de vessie. C.PROTOCOLES DE CHIMIOTHÉRAPIE: LES NOUVELLES PERSPECTIVES.

25 février 2003

Mots clés : Vessie, Cancer, carcinome urothélial, tumeurs infiltrantes, Chimiotherapie, perspectives.
Auteurs : ZERBIB M., BOUCHOT O.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 983-985
I. FACTEURS PRONOSTIQUES DE SURVIE.
II. ÉTUDES "DOSE-DENSITÉ".
III. LES AVANCÉES.

I. FACTEURS PRONOSTIQUES DE SURVIE.

Les facteurs pronostiques pré-thérapeutiques établis par la clinique peuvent facilement être utilisés pour définir des objectifs thérapeutiques et pour sélectionner des groupes de patients. Pour la chimiothérapie M-VAC, les facteurs prédictifs d'une mauvaise réponse, d'une toxicité significative, et d'une faible survie globale ont été :

* la présence de métastases viscérales (os, foie) déterminée par l'imagerie et une élévation des phosphatases alcalines ;

* une altération de l'état général [7,12,17].


Dans les séries comparatives, le temps de survie médian a été de 18.2 mois en l'absence de facteurs de mauvais pronostic, et de 4.4 mois chez les patients ayant la plus mauvaise combinaison de facteurs pronostiques [12]. A 6 ans, aucun patient ayant une métastase viscérale n'a été en vie, et un seul avec un score de Karnofsky < 80% était vivant [17].

Bajorin, en 1999, a rapporté une étude, sur 203 patients traités par M-VAC, basée sur 2 facteurs de risque : score de Karnofsky < 80% et présence de métastases dans le foie ou le poumon [1]. La médiane de suivi a été de 40 mois, avec une médiane de survie globale de 14.8 mois : la survie à 5 ans a été de 17%. Trois groupes de patients ont été définis en fonction de l'existence de 0, 1 ou 2 facteurs de risque. Comme prévu, la survie a été plus longue en l'absence de facteurs de risque (Tableau 1).

La définition de ces facteurs de risque doit permettre d'interpréter les réponses à la chimiothérapie en stratifiant les patients par groupes.

II. ÉTUDES "DOSE-DENSITÉ".

Les doses délivrées peuvent être exprimées soit en dose-intensité (mg/kg/m2), soit en dose-densité [9].

Les stratégies pour améliorer le taux de réponse consistent :

* soit à augmenter les doses d'une ou plusieurs drogues dans le schéma thérapeutique,

* soit à diminuer l'intervalle entre les cycles,

* soit d'associer les deux.

La faisabilité de l'escalade de doses a été démontrée par le protocole thérapeutique randomisé "HD-M-VAC plus G-CSF versus M-VAC" [19].

Norton et Simon ont développé un modèle mathématique cherchant à prédire l'efficacité d'une chimiothérapie en fonction du taux de croissance Gompertzien des tumeurs malignes [14,15]. Ce modèle montre que l'efficacité peut être augmentée lorsque les drogues sont administrées à doses maximales avec le plus petit intervalle entre les cycles et que les drogues les plus actives (agent simple ou en combinaison) doivent être utilisées selon un schéma séquentiel plutôt qu'en alternance. L'intérêt pour tester ce concept "dose-densité" dans les tumeurs urothéliales est basé sur :

- une cinétique de croissance cellulaire similaire à celle observée dans le cancer du sein, où ce concept a été testé [6];

- l'observation que la seule augmentation de doses (33%) dans le protocole HD-M-VAC était responsable d'une augmentation importante de la toxicité sans amélioration de la survie globale ;

- la possibilité d'utiliser de nouvelles drogues, comme la gemcitabine ou les taxanes, ayant des mécanismes d'action différents aussi bien en première qu'en seconde ligne de traitement.

Quelques essais thérapeutiques ont été réalisés dans les tumeurs infiltrantes de vessie avec ce concept :

* Une étude de Phase I associant "Doxorubicine-Gemcitabine" (AG, 5 ou 6 cycles de 2 semaines) puis poursuivi par "Ifosfamide- Paclitaxel-Cisplatine" (ITP, 4 cycles de 3 semaines) afin de définir les doses maximales possibles de Gemcitabine et de Doxorubicine [5]. La doxorubicine a été introduite en premier, basée sur le fait que l'expression du gène de résistance aux drogues était plus faible chez les patients antérieurement non traités [16]. Les doses de 50 mg/m2 de doxorubicine plus 2000 mg/m2 de gemcitabine toutes les 2 semaines pendant 6 cycles, associées à G-CSF, ont ainsi été définies [5]. Parmi les 14 patients de l'étude, 3 (21 %) réponses complètes, et 6 (43 %) réponses partielles de plus de 50% ont été observées. Tous les patients qui ont reçu les doses maximales ont présenté une réponse. La toxicité la plus fréquence a été une anémie de grade 3-4, et une neutropénie de grade 3-4.

* L'essai de Phase II du Mémorial Sloan Kattering, chez 21 patients recevant les mêmes doses de Gemcitabine et de Doxorubicine, a permis d'avoir une réponse complète dans 24% après AG, augmentant à 38 % après complément par ITP ; de même la réponse globale est passée de 71 % après AG, à 86 % après ITP [13]. Comparativement au M-VAC, les doses de doxorubicine (30 vs 7.5 mg/m2 /semaine) et de cisplatine (35 vs 17.5 mg/m2 /semaine) ont été significativement augmentées, additionnées aux 3 autres drogues qui ont une activité anti-tumorale importante.

* Dans le but de confirmer le taux élevé de réponses complètes observées avec ces schémas séquentiels, de nouvelles études ont été proposées pour des tumeurs urothéliales localement avancées ou métastatiques (extra vésicale, N+) dont les objectifs seront de définir la faisabilité, les doses, la toxicité spécifique et l'efficacité sur la survie.

III. LES AVANCÉES.

* Développer un nouveau standard peut être difficile pour les tumeurs où plusieurs drogues, ayant une action thérapeutique, sont à notre disposition: Pour les patients en bon état général, les chimiothérapies M-VAC, HD-M-VAC, et Gemcitabine-Cisplatine peuvent être considérées, à ce jour, comme des traitements standards.

- Pour les patients en mauvais état général, l'objectif est d'optimiser le taux de réponse en minimisant la toxicité. En effet, bien connaître le potentiel toxique de certaines drogues permettra de diminuer significativement la morbidité.

- Pour l'élaboration de nouveaux protocoles de chimiothérapie, De Wit en 2001 a proposé des objectifs thérapeutiques (Tableau 2) [4]

* Le développement des nouvelles drogues de chimiothérapiedoit être poursuivi, comme par exemple l'oxaliplatin [3]. Ces drogues doivent être évaluées chez des patients en échec d'une première ligne de traitement (cisplatine, carboplatine, gemcitabine ou paclitaxel) ou en cas de récidive après une rémission complète, afin d'avoir une chance de connaître leur potentiel anti-tumoral.

* De plus, la connaissance de la biologie des tumeursa beaucoup progressé ces dernières années, en particulier dans les mécanismes intervenant dans le progression et la résistance aux traitements. Environ 20 à 25 % des tumeurs de vessie surexpriment le gène du récepteur de facteur de croissance, HER2/neu (c-erb B-2), en immunohistochimie, augmentant l'agressivité tumorale, et cette expression est corrélée au grade et au stade [20]. De plus, cette surexpression a été détectée dans 9 curages ganglionnaires, parmi 20 patients, réalisés de manière comtemporaine à la cystectomie, alors que la tumeur primitive était négative en immunohistochimie [11].

Dans le cancer du sein :

- les études menées dans les formes métastatiques ont montré une amélioration de la réponse globale et de la survie après chimiothérapie associée aux injections d'anticorps monoclonal anti-HER2/neu [2,18] ;

- l'élévation du taux sérique de la fraction extracellulaire de HER2 (ECD/HER2) a été corrélée à un mauvais pronostic dans les formes métastatiques, mais non corrélée aux résultats de la chimiothérapie [8].

Pour les tumeurs urothéliales, les résultats préliminaires d'une étude de phase II associant Trastuzumab (anticorps monoclonal recombinant contre HER2, Herceptine®) et une poly-chimiothérapie "Gemcitabine 800 mg/m2 J1-8, Paclitaxel 200 mg/m2 J1, Carboplatine AUC 5 J1" ont été rapportés récemment chez 10 patients ayant une maladie métastatique et ayant une surexpression de HER2/neu en immunohistochimie [10]. Dans cette étude actuellement en cours, une réponse partielle a été observée dans 8 cas, dont 7 avaient des métastases viscérales. La toxicité a été essentiellement hématologique, avec des neutropénies de grade 3 ou 4.

Références

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2. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, Wolter JM, Paton V, Shak S, Lieberman G, Slamon DJ. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999;17(9):2639-2648.

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4. de Wit R, Bochner BH, Scher HI. Treatment for metastatic urothelial cancer. American Society of Clinical Oncology - 2001 Educational Book 2001:226-245.

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