PARTIE B. Chapitre III. G.FACTEURS PRONOSTIQUES DE SURVIE APRÈS CYSTECTOMIE TOTALE.

23 février 2003

Mots clés : Vessie, Cancer, carcinome urothélial, cystectomie totale, Survie, Facteurs pronostiques, Clinique, biologie moléculaire..
Auteurs : ZERBIB M., BOUCHOT O.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 953-955
- FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES: En résumé, les facteurs prédictifs cliniques sont : le stade pT, le stade pNet le grade tumoral. Pour les tumeurs confinées à la vessie : la taille de la tumeurest un facteur prédictif déterminant. - FACTEURS PRONOSTIQUES MOLÉCULAIRES: La mutation de p53 ou de p21semble apporter une information prédictive pronostique mais également de réponse à la chimiothérapie.
Enfin, d'autres facteurs de biologie moléculaireont été étudiés avec des réponses non définitivesconcernant leurs implications pronostiques : l'hyper-expression des récepteurs EGF, les anomalies de la E-Cadherin, l'expression du gène du rétinoblastome et surtout l'hyper-expression du gène C-ERB2 [8].
( L'ensemble des facteurs pronostics moléculaires est traité dans : Partie B, Chapitre VI. )

Définir des facteurs pronostiques prédictifs d'évolution des cancers infiltrants de vessie après cystectomie totale est indispensable à la fois pour la survie et pour la sélection des patients qui peuvent nécessiter à défaut de bénéficier d'un traitement adjuvant.

I. LES FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES.

Plusieurs équipes ont essayé de définir, sur des études rétrospectives, des facteurs prédictifs pronostiques de survie après cystectomie totale:

* Thrashera analysé les facteurs pronostiques cliniques sur une série de 531 patients opérés à l'Université de Duke [11]. Le stade clinique > T2, l'âge > 65 ans, l'existence de symptômes irritatifs vésicaux évoquant un carcinome in situ, un grade élevé, une anémie, des antécédents de néphro-urétérectomie, une créatininémie > 150 µmol/l et des antécédents de radiothérapie sont, en analyse uni-variée ou multi-variée, les facteurs cliniques de mauvais pronostic.

* Fraziera analysé sur la même série de 531 patients opérés à l'Université de Duke, les facteurs prédictifs histologiques de survie spécifique après cystectomie totale [4]. Ce sont en analyse multi-variée : le stade pT, le statut ganglionnaire pN, l'existence de marges chirurgicales positives, l'âge du patient au moment de la chirurgie, le caractère indifférencié de la tumeur.

* Dans la série de l' Hôpital Cochin, en analyse uni-factorielle, le stade pT (p = 0.004) et l'existence d'emboles néoplasiques intra-capillaires (p = 0.0046) apparaissent comme les facteurs pronostiques prédictifs de survie (Tableau 1) [13].

L'existence d'un pTis ou le type d'intervention chirurgicale réalisée (dérivation cutanée ou vessie de remplacement) n'apparaissent pas comme des facteurs pronostiques. Une analyse multi-factorielle a été pratiquée en utilisant le modèle de Cox (p = 0.05) avec un ajustement sur l'âge. Cinq facteurs pronostiques apparaissent alors: l'âge avec un risque de 1.0877, la présence d'emboles néoplasiques avec un risque relatif de 2.199, le stade pathologique >= pT3a et l'envahissement ganglionnaire pN+ avec un risque relatif de 15.79 et enfin le type d'intervention réalisée (cystectomie totale + intervention de Bricker + urétrectomie) avec un risque relatif de 16.04 traduisant en fait l'évolution de la tumeur au moment de la chirurgie.

* Bassia montré la valeur pronostique, en analyse uni-factorielle, du stade pT, de l'envahissement ganglionnaire pN, de l'existence d'une obstruction urétérale et de l'envahissement vasculaire lymphatique et péri-nerveux sur la pièce de cystectomie (p < 0.05) [1]. Dans cette série en analyse multi-factorielle, seuls le stade pathologique (p < 0.00001) et l'envahissement ganglionnaire (p<0.00001) sont des facteurs pronostiques indépendants de survie.

* Lebreta analysé l'incidence et la valeur pronostique du pTis associé sur les pièces de cystectomie totale sur la survie et sur le risque de récidive urétrale et sur le haut appareil [7]. Pour ce faire, l'équipe de Foch a analysé l'évolution de 81 patients ayant eu une cystectomie totale avec mise en évidence de pTis associé à la tumeur infiltrante. Cette étude a analysé la survie spécifique à 5 ans, en comparant respectivement les patients sans pTis ou avec pTis :

- pT1 N0 M0 : 90.3 - 89.8%;

- pT2a N0 M0: 80.3 - 87.5 %;

- pT2b N0 M0: 78.2 - 66.6%;

- pT2ab N1-2 M0 : 52.4 - 0%;

- pT3 : 46.2 - 0% ;

- pT4 : 15.9 - 12%.

Ces résultats ne montrent pas de différence statistiquement significative pour l'ensemble des stades pathologiques (p= 0.62).

La survie spécifique à un an et trois ans a été également comparée sans différence statistiquement significative.

La survenue secondaire d'une tumeur du haut appareil urinaire ou de l'urètre n'est pas plus fréquente en cas de pTis associé (5/81) que sans pTis associé (20/423).

Pour l'équipe de Foch bien que la présence de pTis sur les pièces de cystectomie totale soit très fréquente (16%), sa présence ne semble pas retentir sur la survie à long terme ni sur les récidives urétrales ou du haut appareil.

* Cheng, pour 218 patients traités entre 1980 et 1984, a identifié des facteurs pronostiques de survie [2]. Les tumeurs étaient de grade 1 pour 43 patients et de grade 3 pour 175 patients, 32 patients étaient pN+. La moyenne de suivi des patients encore vivants était de 13.1 ans (médiane : 13.8 ans-30 jours/18 ans).

- En analyse uni-factorielle: la taille de la tumeur vésicale, le stade clinique T et l'envahissement ganglionnaire sont les facteurs prédictifs d'absence de métastase à distance, de survie spécifique et de survie globale. Le grade 3 et l'existence de marges positives sont statistiquement associés à des résultats moins bons concernant la survie spécifique et la survie globale mais sans différence significative sur la survie sans métastase.

- En analyse multi- factorielle : la taille de la tumeur, le statut des marges de cystectomie, le stade clinique et l'envahissement ganglionnaire ont été identifiés comme significativement prédictifs de survie spécifique après ajustement d'âge et de sexe.

Au total, pour cette série, les patients de stade <= pT2b et présentant une tumeur <= 3 cm ont les meilleurs résultats à 10 ans de survie sans métastase (93%) et de survie spécifique (88%). Une taille de tumeur >3 cm, l'existence de marges positives, l'envahissement extra-vésical et l'envahissement ganglionnaire sont d'importants facteurs prédictifs d'évolution péjorative qui doivent être pris en considération pour identifier les patients pouvant éventuellement bénéficier d'un traitement complémentaire adjuvant.

* Dans la série de Gschwend[6], en analyse uni et multi-factorielle apparaissent comme facteurs pronostiques significatifs : le stade pathologique pT (p < 0.0001), l'envahissement ganglionnaire pN (p < 0.0001) et l'âge > 65 ans (p < 0.006).

* Ghoneima évalué un modèle prédictif de survie après cystectomie totale pour tumeur infiltrante de vessie [5]. Ce modèle a été conçu à partir d'une série de 1026 patients opérés de 1969 à 1990. L'analyse multi-factorielle a montré que le stade tumoral pT, le grade, et le stade pN étaient les 3 facteurs indépendants et associés statistiquement significatifs de survie. Ce modèle mis au point en utilisant le test Cox sur une série rétrospective de 364 patients n'ayant eu aucun traitement néo-adjuvant ou adjuvant à la cystectomie totale, a été appliqué en prospectif sur 662 patients avec une excellente corrélation prédictive de survie. De plus, ce modèle permet d'identifier les patients à haut risque nécessitant un traitement adjuvant post-opératoire. En résumé, les facteurs prédictifs cliniques sont : le stade pT, le stade pN et le grade tumoral. Pour les tumeurs confinées à la vessie : la taille de la tumeur est un facteur prédictif déterminant.

II. LES FACTEURS PRONOSTIQUES MOLÉCULAIRES.

* La mutation de p53 ou de p21semble apporter une information prédictive pronostique mais également de réponse à la chimiothérapie. Ainsi, Esrig a montré que l'accumulation nucléaire de p53 augmente le risque de récidive tumorale et diminue la survie globale des patients [3]. La perte de l'expression de p21 est un facteur statistiquement significatif et indépendant de progression tumorale [9]. Dans cette étude, Stein a montré que le maintien de l'expression de p21 protège l'effet délétère de la mutation de p53 sur la progression cancéreuse. Plus récemment, Tiguert n'a pu démontrer à partir de l'analyse de la protéine p53 et du gène p53 de lien entre le polymorphisme protéique ou la mutation du gène et la survie spécifique après cystectomie pour tumeur infiltrante de vessie [12].

* Enfin, d'autres facteurs de biologie moléculaire ont été étudiés avec des réponses non définitives concernant leurs implications pronostiques : l'hyper-expression des récepteurs EGF, les anomalies de la E-Cadherin, l'expression du gène du rétinoblastome et surtout l'hyper-expression du gène C-ERB2 [8].

L'ensemble des facteurs pronostics moléculaires est traité dans : Partie B, Chapitre VI.

Références

1. BASSI P., FERRANTE G. D., PIAZZA N., SPINADIN R., CARANDO R., PAPPAGALLO G. , PAGANO F.: Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort. J Urol, 1999, 161: 1494-1497.

2. CHENG L., WEAVER A. L., LEIBOVICH B. C., RAMNANI D. M., NEUMANN R. M., SCHERER B. G., NEHRA A., ZINCKE H. , BOSTWICK D. G.: Predicting the survival of bladder carcinoma patients treated with radical cystectomy. Cancer, 2000, 88: 2326-2332.

3. ESRIG D., ELMAJIAN D., GROSHEN S., FREEMAN J. A., STEIN J. P., CHEN S. C., NICHOLS P. W., SKINNER D. G., JONES P. A. , COTE R. J.: Accumulation of nuclear p53 and tumor progression in bladder cancer. N Engl J Med, 1994, 331: 1259-1264.

4. FRAZIER H. A., ROBERTSON J. E., DODGE R. K. , PAULSON D. F.: The value of pathologic factors in predicting cancer-specific survival among patients treated with radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder and prostate. Cancer, 1993, 71: 3993-4001.

5. GHONEIM M. A., EL-MEKRESH M. M., MOKHTAR A. A., GOMHA M. A., EL-BAZ M. A. , EL-ATTAR I. A.: A predictive model of survival after radical cystectomy for carcinoma of the bladder. BJU Int, 2000, 85: 811-816.

6. GSCHWEND J. E., FAIR W. R. , VIEWEG J.: Radical cystectomy for invasive bladder cancer: contemporary results and remaining controversies. Eur Urol, 2000, 38: 121-130.

7. LEBRET T., HERVE J. M., YONNEAU L., BARRE P., LUGAGNE P. M., BUTREAU M., MOLINIE V. , BOTTO H.: Etude de la survie après cystectomie pour cancer de vessie. A propos de 504 cas. Prog Urol, 2000, 10: 553-560.

8. SCHALKEN J. A.: Molecular prognostic factors in bladder cancer. Eur Urol, 1998, 33 Suppl 4: 13-14.

9. STEIN J. P., GINSBERG D. A., GROSSFELD G. D., CHATTERJEE S. J., ESRIG D., DICKINSON M. G., GROSHEN S., TAYLOR C. R., JONES P. A., SKINNER D. G. , COTE R. J.: Effect of p21WAF1/CIP1 expression on tumor progression in bladder cancer. J Natl Cancer Inst, 1998, 90: 1072-1079.

10. THIROUARD D.: Résultats des cystectomies à visée curatrice pour cancer de vessie: a propos de 106 cas du service d'urologie de l'hôpital Cochin. Université Paris VII - Faculté de médecine Lariboisière Saint-Louis, Paris, 1998

11. THRASHER J. B., FRAZIER H. A., ROBERTSON J. E., DODGE R. K. , PAULSON D. F.: Clinical variables which serve as predictors of cancer-specific survival among patients treated with radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder and prostate. Cancer, 1994, 73: 1708-1715.

12. TIGUERT R., BIANCO F. J., JR., OSKANIAN P., LI Y., GRIGNON D. J., WOOD D. P., JR., PONTES J. E. , SARKAR F. H.: Structural alteration of p53 protein in patients with muscle invasive bladder transitional cell carcinoma. J Urol, 2001, 166: 2155-2160.

13. ZERBIB M., THIROUARD D., CONQUY S., THIOUNN N., FLAM T. , DEBRE B.: Evolution des techniques chirurgicales et résultats des cystectomies à visée curative pour cancer de la vessie. A propos de 106 cas. Cancer Radiother, 1998, 2: 505-511.