PARTIE B. Chapitre III. D.ENVAHISSEMENT GANGLIONNAIRE pN+ ET CYSTECTOMIE TOTALE.

23 février 2003

Mots clés : Vessie, Cancer, carcinome urothélial, cystectomie totale, Envahissement ganglionnaire, résultats.
Auteurs : ZERBIB M., BOUCHOT O.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 931-939
Il semble actuellement exister, un consensus pour réaliser une cystectomie totale chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire modéré pN1 ce d'autant que la tumeur vésicale est localement peu étendue (<= pT2b).
En fait, la classification TNM 97 manque de précision : il faudrait, pour être plus précis, donner : le nombre de ganglions retirés, le nombre de ganglions envahis(<= 5 ou à 8 ?), le diamètre des ganglions envahis (< 0.5cm) et l'effraction capsulaire. TROIS QUESTIONS PERSISTENT: * Comment améliorer la détection pré et per-opératoire des ganglions drainant la vessie et éventuellement envahis ?
* Les indications de la cystectomie peuvent-elles être étendues aux envahissements ganglionnaires pN2 et plus ? En d'autres termes et en l'absence de traitements adjuvants (chimiothérapie...) réellement efficaces, est-ce que le curage ganglionnaire pelvien étendu peut avoir un effet curatif au moins local, sachant tout de même que l'évolution de tels patients est le plus souvent métastatique à distance du pelvis ?
* Peut-on proposer aux patients pN+, une vessie de remplacement?
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La cystectomie totale avec curage ilio-obturateur bilatéralest bénéfique pour un certain nombre de patients pN1 avec un pourcentage global de survie à 5 ans, d'environ 25%. Le pronostic des patients pN+ semble corrélé à l'étendue du curage, au nombre de ganglions prélevés, au nombre de ganglions envahis (< 5 ou 8 ?), à l'existence d'une effraction capsulaire.
- En cas d'envahissement massif des ganglions >= pN2, le pronostic est généralement catastrophique et la question d'une cystectomie totale à visée curative doit être posée. Effectivement, celle-ci ne pourra prétendre guérir à elle seule le patient. Elle ne se conçoit alors que dans le cadre d'une décision multidisciplinaire soit en cas d'impossibilité d'un traitement alternatif, ou alors associée à un traitement adjuvant. Pour ces indications, le curage ganglionnaire "pelvien étendu" est recommandé.
- L'âge n'est pas une contre-indication à la cystectomiepour les patients pN+. Seul un score ASA >= III est prédictif de complications.
- Enfin, une vessie de remplacement peut être réaliséepour des patients pN1 et même >= pN2 à la condition qu'un curage ganglionnaire "pelvien étendu" complet soit réalisable.

"L'opération radicale ne présente de chance de succès que lorsqu'on peut extirper toutes les parties malades ... Il faut tenter l'opération radicale sur toutes les tumeurs qui paraissent ne pas avoir envahi les ganglions... même dans les cas simples, en apparence, la récidive peut avoir lieu... lorsque les ganglions sont envahis, lorsque la tumeur infiltre toutes les parois de la vessie et se propage aux organes voisins, l'opération radicale ne peut réussir ! On se déclare satisfait lorsqu'un malade à qui on a extirpé la vessie et la prostate meurt dans un état local satisfaisant ! Faciles succès et triste victoire ! J. Albarran, Traité des tumeurs de la vessie, 1891" (*)

(*) P Léger: Histoire de la cystectomie totale pour traiter les tumeurs de vessie.
L'état ganglionnaire régional ilio-pelvien a, depuis toujours, été considéré comme un des facteurs prédictifs majeurs de survie. Les séries historiques, d'avant les années 1970, avaient montré que les patients candidats à une cystectomie totale, ayant un curage ganglionnaire positif, présentaient un pronostic défavorable avec un pourcentage de survie extrêmement faible (Tableau 1) [28].

Le pourcentage de patients pN+ varie dans la littérature de 14 à 29% corrélé en général au stade pT de la tumeur primitive [17]. A titre d'exemple, le taux global de patients avec atteinte ganglionnaire est relativement important dans la série de Foch (29%). Ce taux était plus important dans les années 1980, 35% versus 19% après 1995 car les patients étaient vus à un stade plus évolué et la cystectomie à visée "palliative" était plus fréquente.

Il apparaît également dans la série de Foch non seulement que le nombre de patients N+ opérés a diminué au fil du temps mais également que la proportion de patients pN1 par rapport aux patients pN2N3 a augmenté, ce qui explique le meilleur taux de survie des patients le plus récemment opérés [13].

Alors que les séries historiques étaient plutôt pessimistes, d'autres séries plus récentes ont permis de stratifier la réponse à la cystectomie totale avec curage ganglionnaire bilatéral en terme de survie en fonction de l'importance de l'envahissement ganglionnaire et du stade pathologique de la tumeur vésicale [16, 33, 34]. Cependant une constante demeure : lorsque les patients pN+ évoluent, le décés des opérés survient dans les 24 à 36 mois post-opératoires. * Ainsi Vieweg, dans une analyse détaillée d'une série de cystectomies pN+, a montré un pourcentage de survie à 1, 3, 5 et 10 ans respectivement de 67%, 33%, 25% et 21% [34]. La survie semble fonction de l'extension locale de la tumeur avec une survie actuarielle à 5 ans de 52% pour les tumeurs confinées à la vessie (<= pT2b) et de 17% pour les tumeurs extra-vésicales (>= pT3a) (p<0.001). La survie est également inversement proportionnelle à l'extension et à l'importance de l'envahissement tumoral des ganglions. Pour un envahissement d'un seul ganglion (pN1), la survie actuarielle à 5 ans est de 33% alors qu'elle n'est que de 22% en cas d'envahissement pN2 (2 à 5 ganglions envahis) et nulle en cas d'envahissement pN3 (ganglions multiples, supérieurs à 5 cm) (p < 0.0006).

* De la même façon, Lernera rapporté un pourcentage de survie actuarielle à 2, 3, 5 et 10 ans de respectivement 61%, 46%, 35% et 24% en cas d'envahissement ganglionnaire limité à moins de 5 ganglions envahis [16]. Dans la même série, en cas d'envahissement de plus de 6 ganglions, le pronostic est nettement plus défavorable avec une survie actuarielle à 2, 3, 5 et 10 ans de respectivement de 44%, 23%, 17% et 17% (p = 0.012).

* Bretheaua rapporté une série de 40 patients pN+, sur une population de 248 cystectomies totales de 1970 à 1990 [3]. Quinze patients présentaient un stade pN1 et 25 patients un stade >= pN2. La survie globale à 1 et 5 ans de ces patients est respectivement de 42% et 14%. La médiane de survie globale est de 9 mois (1.2-88 mois). Trois patients sont encore vivants à 7, 12 et 20 ans post-opératoires. La comparaison des patients pN1 et pN2 montre une discrète différence (statistiquement non significative) de survie. La survie actuarielle à 5 ans des patients pN1 est de 22% avec une médiane de survie de 17 mois alors qu'elle est de 8% pour les patients pN2 avec une médiane de survie de 7 mois. Les décès sont liés à une métastase à distance dans 75% des cas et à une récidive locale dans 25% des cas.

* Millsa évalué le devenir de patients avec envahissement ganglionnaire après cystectomie totale en insistant sur les caractéristiques particulières de l'envahissement des ganglions et le retentissement sur la survie [19]. Il s'agit d'une étude prospective à propos de 452 patients cliniquement N0M0 traitées par cystectomie totale et curage ganglionnaire ilio-obturateur entre 1984 et 1997 dont 83 (18%) avaient un envahissement pN+ :

- la médiane de survie globale des patients pN+ est de 20 mois. La survie actuarielle à 5 ans est de 29%,

- la médiane de survie des 57 patients présentant un envahissement < 5 ganglions est de 27 mois comparée à 15 mois pour les 26 patients qui avaient un envahissement de 5 ganglions et plus (p = 0.0027),

- la médiane de survie des 26 patients qui ont un envahissement ganglionnaire mais sans perforation de la capsule ganglionnaire est de 93 mois alors qu'elle n'est que de 16 mois pour les 57 patients qui ont une perforation de la capsule ganglionnaire (p = 0.0004),

- la médiane de survie des 18 patients avec un diamètre maximum des ganglions envahis inférieur à 0.5 cm est de 64 mois alors qu'elle n'est que de 16 mois pour les 65 patients présentant un envahissement ganglionnaire de plus de 0.5 cm (p = 0.024).

- A noter que des ganglions positifs ont été découverts pour 16 patients sur les 39 (41%) qui présentaient une tumeur uni-focale de vessie.

Cette étude montre que la survie à long terme est possible malgré un envahissement ganglionnaire. Les patients présentant un faible nombre de ganglions positifs avec un petit diamètre de ganglion envahi (le plus souvent non suspectés cliniquement) et ceux avec un envahissement ganglionnaire sans perforation capsulaire ont les meilleures chances de survie après cystectomie totale et curage ganglionnaire. En raison de ces résultats favorables, cette équipe conseille de pratiquer un curage ganglionnaire bilatéral pelvien plus étendu que le curage ilio-obturateur habituel même pour les patients sans suspicion clinique pré-opératoire d'envahissement ganglionnaire.

* Steina rapporté les résultats de l'équipe de Skinner de 1054 patients (843 hommes (80%), et 211 femmes) d'un âge moyen de 66 ans (22-93) ayant eu une cystectomie totale avec curage ilio-obturateur bilatéral entre 1971 et 1997 avec ou sans radiothérapie adjuvante et/ou chimiothérapie adjuvante [30]. Le suivi moyen est de 10.2 ans (0-28 ans) :

- Pour les 244 patients (24%), ayant un envahissement ganglionnaire pN+, la survie sans récidive à 5 et 10 ans est respectivement de 35% et 34%, survie nettement inférieure aux patients pNo (p < 0.001) ;

- Les patients pN+ peuvent être divisés en plusieurs groupes à risque en fonction de l'extension de la tumeur au niveau du muscle vésical d'une part et de l'importance de l'envahissement ganglionnaire, d'autre part:

- L'incidence du curage ganglionnaire positif augmente avec le stade : 11% pour les patients <= T2b et 44% pour les patients >= pT3a.

- Les patients pN+ et une maladie confinée à la vessie (<= pT2b) ont une survie sans récidive à 5 ans de 46% versus 30% pour les patients ayant une extension extra-vésicale (>=pT3a) (p = 0.004).

- La survie sans récidive à 5 ans est significativement meilleure pour les patients ayant moins de 8 ganglions envahis : 42% versus 10% pour les patients ayant plus de 8 ganglions envahis (p < 0.001).

- De plus, parmi les patients ayant récidivé (moyenne à 1an, 1mois­11.1 ans), 204 patients pN+ (75%) ont eu une récidive métastatique à distance du pelvis et 77 patients pN+ (25%) ont eu une récidive pelvienne. Cette équipe s'appuie sur ce faible taux de récidive pelvienne pour préconiser une attitude chirurgicale d'exérèse extensive, y compris pour les patients ayant un envahissement vésical et/ou ganglionnaire important.

* Steina récemment analysé l'évolution de ces patients en fonction du nombre total de ganglions retirés, du nombre total de ganglions envahis et de la densité ganglionnaire (nombre de ganglions positifs sur le nombre total de ganglions retirés) [29]. Le nombre médian de ganglions retirés par patient est de 30 (1-93) :

- les patients avec moins de 15 ganglions retirés ont une survie sans récidive à 5 ans de 25% comparée à 36% si plus de 15 ganglions sont retirés,

- la densité ganglionnaire est aussi un facteur pronostique : les patients qui présentent une densité ganglionnaire inférieure à 20% ont une survie à 5 ans sans récidive de 45% comparée à 20% pour les patients ayant une densité ganglionnaire supérieure à 20% (p < 0.001).

Cette étude permet de différencier des groupes de patients à haut risque évolutif en fonction : du stade tumoral, du nombre de ganglions retirés, du nombre total de ganglions envahis et de la densité ganglionnaire qui peut être considérée comme une nouvelle méthode de stratification des patients pN+. Il semble actuellement exister, un consensus pour réaliser une cystectomie totale chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire modéré pN1 ce d'autant que la tumeur vésicale est localement peu étendue (<= pT2b).

En fait, la classification TNM 97 manque de précision : il faudrait, pour être plus précis, donner : le nombre de ganglions retirés, le nombre de ganglions envahis(<= 5 ou à 8 ?), le diamètre des ganglions envahis (< 0.5cm) et l'effraction capsulaire.

TROIS QUESTIONS PERSISTENT

* Comment améliorer la détection pré et per-opératoire des ganglions drainant la vessie et éventuellement envahis ?

* Les indications de la cystectomie peuvent-elles être étendues aux envahissements ganglionnaires pN2 et plus ? En d'autres termes et en l'absence de traitements adjuvants (chimiothérapie...) réellement efficaces, est-ce que le curage ganglionnaire pelvien étendu peut avoir un effet curatif au moins local, sachant tout de même que l'évolution de tels patients est le plus souvent métastatique à distance du pelvis ?

* Peut-on proposer aux patients pN+, une vessie de remplacement?

1. Comment améliorer la détection pré et per-opératoire des ganglions drainant la vessie et éventuellement sièges d'un envahissement ?

L'insuffisance de l'imagerie et du curage ilio-obturateur "standard" ont amené à rechercher d'autres moyens de détection des ganglions pathologiques du petit bassin :

a) La détection pré et per-opératoire :

La détection du "ganglion sentinelle" par cartographie ganglionnaire chez des patients porteurs d'une tumeur infiltrante de vessie a été décrite par Sherif [24]. * Sur le plan technique:avant la cystectomie, le patient a une cystoscopie où 1 ml de bleu patent et 1 ml de traceur radioactif (Albures®), apportant approximativement 50 MBq./ml (Scanflex, Nicomed, Amersham, Milan, Italie) sont injectés, par une aiguille de Williams, dans la musculeuse vésicale en 4 points autour de la tumeur. Une sonde vésicale est alors mise en place pour drainer la vessie. Environ une heure après cette injection, le patient a une lymphoscintigraphie avec des clichés frontaux et latéraux. Dans le cas où la lymphoscintigraphie ne met pas en évidence de "ganglion sentinelle", une nouvelle scintigraphie est réalisée 3 heures plus tard.

Si la cystectomie est prévue le lendemain de l'injection du traceur radio-actif, en considérant que la demi-vie du traceur est de 6 heures, il n'y a pas lieu de le réinjecter. Si la cystectomie est prévue au delà de 24 heures, le traceur radio-actif et le colorant sont est à nouveau injectés en pré-opératoire immédiat.

La cystectomie totale est réalisée avec un curage ganglionnaire bilatéral "standard". Le "ganglion sentinelle" est repéré par la couleur bleue ou par les lymphatiques bleutés arrivant vers lui et/ou par l'augmentation de la radio-activité locale mesurée par un compteur radio-actif manuel. * Résultats:Treize patients porteurs d'une tumeur infiltrante de vessie et candidats à une cystectomie totale ont eu ce protocole pour mettre en évidence l'éventuel "ganglion sentinelle" : 11 patients (85%) ont été "détectés". Quatre patients "détectés" présentaient un envahissement ganglionnaire histologique uniquement dans le "ganglion sentinelle" situé pour 3 d'entre eux, en dehors du champ du curage ganglionnaire ilio-obturateur "standard". Il n'y a pas eu de faux négatifs [24].

Sherif a rapporté récemment, une étude multi-centrique concernant 24 patients explorés par immuno-lymphoscintigraphie, injection de bleu patent et utilisation per-opératoire d'une gamma caméra portative [25]. Dix-neuf des 24 patients explorés (79%) avaient un " ganglion sentinelle" avec une localisation en dehors de la fosse ilio-obturatrice pour 7 d'entre eux (37%). Sept patients avaient des ganglions positifs : 5 de ces patients présentaient des ganglions positifs en dehors de la fosse ilio-obturatrice. Un patient avec une tumeur vésicale multi-focale et des métastases ganglionnaires a eu un résultat faux négatif.

b) Quelle doit être l'étendue du curage ganglionnaire ?

Le curage ganglionnaire au cours de la cystectomie totale peut être soit "standard" limité à la fosse obturatrice [38], soit pelvien étendu emportant le tissu ganglionnaire allant de la bifurcation aortique et descendant vers l'artère iliaque externe avec un curage obturateur sacrifiant le pédicule obturateur et un curage hypogastrique étendu à la région pré-sacrée et aux ganglions para-vésicaux [16, 21].

* Leissner, dans une étude récente rétrospective concernant 447 patients, où la moyenne des ganglions retirés était de 14.7 (de 1 à 46), a rapporté une meilleure survie statistique des patients présentant un envahissement ganglionnaire minime mais pour qui plus de 16 ganglions avaient été retirés comparée à ceux ayant eu moins de 16 ganglions retirés [15].

* Joslyna évalué la survie en fonction du nombre de ganglions retirés par le curage lymphatique [12]. De 1988 à 1997, 23685 patients porteurs d'un cancer primitif de vessie ont été surveillés par le programme du National Cancer Institute (NCI-SEER). Le nombre de ganglions retirés au cours du curage a été réparti en plusieurs groupes : 0, 1 à 3, 4 à 6, 7 à 9, 10 à 14, 15 à 19, 20 et plus. Pour chaque patient, le stade clinique de la maladie était connu : Tis et T1 ont été réunis, T2, T3 et T4. Les résultats de cette étude montrent :

- pour les 18502 patients Tis et T1 :la survie ne dépend pas du nombre de ganglions retirés, allant de 83.7% à 94.4% sans différence statistique (p = 0.76).

- pour les 2059 patients de stade T2 : la survie varie de 59.1 % pour les patients sans aucun ganglion retiré à 83.7% pour les patients ayant eu 4 à 6 ganglions retirés (p < 0.0001).

- pour les 1177 patients de stade T3 : la survie varie de 50.6% pour ceux n'ayant aucun ganglion examiné à 83.8% pour ceux ayant eu 10 à 14 ganglions retirés (p < 0.0001).

- pour les patients de stade T4 : la survie varie de 28.9% pour ceux ayant eu 1 à 3 ganglions examinés à 53.5% pour ceux ayant eu 10 à 14 ganglions retirés (p < 0.0001).

Dans cette importante étude, il semble que la survie augmente avec le nombre de ganglions examinés. Cette corrélation n'est pas significative pour les patients Tis ou T1 mais il existe une augmentation significative de la survie des patients présentant une tumeur >=T2 en fonction du nombre de ganglions retirés. Cela permet de renforcer l'hypothèse que le curage ganglionnaire étendu puisse être curatif : plus le stade est élevé, plus l'exérèse ganglionnaire est étendue, plus la survie est augmentée. C'est pourquoi beaucoup proposent un curage pelvien étendu "qui augmente les chances de guérison sans augmenter la morbidité" [21, 29]

La recherche du "ganglion sentinelle", si elle se généralise, sera peut-être la réponse moyenne à ces deux attitudes de curages limité ou étendu, permettant de cibler l'exérèse vers les ganglions radio-actifs ou colorés.

2. Les indications de la cystectomie peuvent-elles être étendues aux envahissements ganglionnaires pN2 et plus ?

En d'autres termes et en l'absence de traitements adjuvants (chimiothérapie...) réellement efficaces, est-ce que le curage ganglionnaire "pelvien étendu" peut avoir un effet curatif au moins local, en sachant que l'évolution de tels patients est le plus souvent métastatique à distance du pelvis ?

Pour tenter de répondre à cette question, un certain nombre d'études ont été réalisées :

* Herra publié le devenir de 84 patients, présentant un envahissement ganglionnaire massif >= pN2, traités par cystectomie totale avec curage ganglionnaire "pelvien étendu" [9].

- En préambule, Herr rappelle que son équipe [34, 35] comme d'autres [21, 26] avaient déjà démontré la "guérison" possible par la chirurgie de certains patients présentant un envahissement ganglionnaire microscopique non suspecté en pré-opératoire pN1. Il avait été aussi démontré que les patients présentant un envahissement ganglionnaire limité pN1 avec une tumeur confinée à la vessie (pT0 à pT2b) avaient bénéficié plus de la cystectomie que les patients présentant un envahissement ganglionnaire pN1 associé à une extension extra-vésicale de la tumeur (>=pT3a) [33]. Cependant le stade pathologique de la tumeur est incertain en pré-opératoire et ne permet pas au chirurgien d'avoir d'éléments formels de décision. Ce problème est encore plus marqué en cas d'envahissement ganglionnaire massif (pN2-N3) et le but de cette étude était d'essayer de répondre au dilemme de pratiquer ou non une cystectomie totale avec curage ganglionnaire "pelvien étendu" pour ce type de patients en analysant leurs devenirs post-opératoires à long terme.

- Ainsi, de 1980 à 1990, 792 patients présentant une tumeur urothéliale infiltrante de vessie ont été pris en charge par l'équipe du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York. Vingt neuf patients (4%) présentaient une tumeur inextirpable et 763 patients ont eu un curage ganglionnaire "pelvien étendu" associé à une cystectomie totale. Sur ces 763 patients, 193 patients (25%) présentaient un envahissement ganglionnaire incluant 82 patients qui avaient des ganglions chirurgicalement non suspects mais dont l'analyse histologique avait révélé l'envahissement pN1. Cent onze patients présentaient un envahissement ganglionnaire multiple palpable en per-opératoire et confirmé par l'analyse histologique. Vingt sept de ces 111 patients avaient eu un diagnostic d'envahissement ganglionnaire posé en pré-opératoire et avaient eu une chimiothérapie néo-adjuvante. Ils ont donc été exclus de l'analyse de cette étude pour ne pas confondre les effets liés à la chimiothérapie de ceux liés à la chirurgie. Le devenir des 84 patients pN2/pN3 (63 hommes, 21 femmes), d'âge moyen 62 ans (40-81ans), traités uniquement par chirurgie avec curage ganglionnaire bilatéral "pelvien étendu" est à la base des résultats. Il faut rappeler que le curage ganglionnaire est extrêmement étendu allant de la bifurcation aortique et descendant vers l'artère iliaque externe avec un curage obturateur sacrifiant le pédicule obturateur et un curage hypogastrique étendu à la région pré-sacrée et aux ganglions para-vésicaux. Dans certains cas, la veine hypogastrique et ses ramifications étaient également réséquées pour faciliter l'exérèse de tous les ganglions envahis. En post-opératoire, tous les patients ont été suivis sans traitement adjuvant. La chimiothérapie ou la radiothérapie adjuvante n'étant délivrée qu'au moment où le patient présentait une récidive tumorale clinique. L'objectif primaire de cette étude est d'analyser la survie spécifique de ces patients en excluant les patients décédés d'une autre cause.

- Résultats : sur ces 84 patients opérés, 53 d'entre eux présentaient un stade clinique T2 et 31 patients un stade clinique T3. Le stade pathologique était pT2 pour seulement 12 patients et pT3 pour 72 d'entre eux. Soixante quatorze patients présentaient un envahissement ganglionnaire pN2 et 10 patients un envahissement ganglionnaire pN3. En raison du faible nombre de patients pN3, les deux groupes ont été analysés en commun. Sur les 84 patients, 20 patients (24%) ont survécu après un traitement chirurgical exclusif et 64 patients (76%) sont morts d'une évolution de la maladie. La survie moyenne est de 19 mois (12-26 mois) pour l'ensemble des patients et de 10 ans (3-14) pour les patients survivants.

- ANALYSE:

* La survie des patients en fonction du stade clinique T2 ou T3: pour les 53 patients présentant une tumeur T2, 17 d'entre eux (32%) survivent après la chirurgie alors que seulement 3 sur 31 patients (9.7%) survivent pour une lésion cliniquement T3. La médiane de survie est de 27 mois (14-30 mois) pour les patients cliniquement T2 versus 14 mois (8.5-19.4 mois) pour les patients cliniquement T3 (p=0.002).

* La survie en fonction du stade pathologique définitif: pour les 12 patients présentant une tumeur pT2, 6 d'entre eux (50%) ont survécu versus 14 des 72 patients (19.5%) pT3. La survie moyenne des patients pT2 est de 30 mois (26-39 mois) versus 18 mois (12-24 mois) pour les patients pT3 (p = 0.07).

* Si l'on compare les patients présentant une tumeur cliniquement localisée à la vessie (T2) en fonction du stade pathologique définitif pT2 ou pT3, les résultats montrent : sur les 41 patients présentant une tumeur sous évaluée T2 et finalement pT3, 11 patients (27%) ont survécu versus 6 sur 12 patients (50%) qui avaient une tumeur sur la pièce opératoire confinée à la vessie pT2 (p = 0.01).

* Tous les patients décédés dans cette série sont morts d'une évolution métastatique de leur cancer vésical à l'exception de 4 d'entre eux décédés d'une autre cause. La morbidité chirurgicale du curage ganglionnaire "pelvien étendu" a été identique à celle des patients ayant un curage négatif. La mortalité péri-opératoire a été très faible (1.2%). Les récidives pelviennes ont concerné 9 patients (11%) avec un temps moyen de récidive de 9 mois (3-36 mois).

Traduire cette information purement histologique pour un patient donné, lorsque le chirurgien doit prendre en per-opératoire une décision de cystectomie est problématique. L'expérience de cette série suggère que l'on puisse, dans quelques cas, modifier l'opinion préalable de ne pas pratiquer de cystectomie.

En effet, sur les 84 patients présentant un envahissement ganglionnaire massif, 24% d'entre eux ont survécu jusqu'à 10 ans après la cystectomie totale et le curage ganglionnaire bilatéral "pelvien étendu".

La majorité des patients survivants (32%) avaient une tumeur confinée à la vessie de stade clinique T2 alors que moins de 10% des patients présentant un stade clinique T3 survivaient après un tel traitement. Pour les patients présentant un stade clinique T2 et qui avaient en définitif un stade pathologique pT3 sur la pièce de cystectomie, 27% d'entre eux sont tout de même vivants 10 ans après la chirurgie seule.

Pour Herr, un certain nombre de questions doivent guider la décision, de pratiquer ou non une cystectomie totale chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire massif plus ou moins inattendu lors de la chirurgie :

a) Est-ce que les ganglions et la vessie peuvent être retirés de manière complète sans laisser de tumeur résiduelle et ceci avec une morbidité relativement faible ?

Le chirurgien doit répondre OUI à ces questions avant de pratiquer la cystectomie totale.

b) Est-ce que l'âge est un facteur déterminant ?

Pour Herr, probablement non car un certain nombre de patients parfois octogénaires tolèrent la cystectomie totale avec curage ganglionnaire "pelvien étendu" aussi bien que les patients plus jeunes [31]. Si le patient ne présente pas de contre-indication à la chirurgie et que le cancer peut être retiré même avec un envahissement ganglionnaire massif, l'âge ne semble pas un facteur prédictif d'échec chirurgical.

Naturellement ce type de considération n'est valable que si l'équipe chirurgicale et la réanimation post-opératoire sont entraînées à ce type de chirurgie. Même lorsque le bénéfice escompté d'une chirurgie radicale semble limité, mais que sa morbidité est relativement faible, il paraît, pour l'équipe de Herr, justifié d'étendre les indications de la cystectomie totale aux patients présentant un envahissement ganglionnaire massif eu égard au faible pourcentage de guérison obtenu par une attitude non chirurgicale.

La critique essentielle de cette étude est d'être rétrospective avec le biais d'une sélection non contrôlée, ayant un impact non négligeable sur les résultats. D'ailleurs cette étude a été commentée par Cookson qui d'une part félicite Herr d'apporter au débat une telle série, tout en soulignant la morbidité potentielle d'une telle chirurgie d'exérèse avec un curage aussi étendu dont la faible morbidité de la série du Memorial peut ne pas être reproductible par d'autres équipes [4].

Enfin, cette attitude lui paraît certes possible mais à mettre en balance avec une alternative thérapeutique par chimiothérapie si tant est qu'une chimiothérapie véritablement active soit enfin disponible.

3. Peut-on proposer une vessie de remplacement aux patients présentant un envahissement ganglionnaire pN+ ?

Ce sujet de controverse est lié au risque théorique, dans un tel contexte pN+, de récidive pelvienne qui peut compromettre le bon fonctionnement de la vessie de remplacement et imposer un geste de dé-dérivation. L'attitude habituelle de la majorité des urologues est de ne pas pratiquer, dans un tel contexte, une vessie de remplacement et de préférer une dérivation urinaire cutanée continente ou non.

Cette attitude est depuis quelques années contestée par certains et ce pour plusieurs raisons :

* perte du bénéfice d'une meilleure qualité de vie obtenue par la vessie de remplacement ;

* impossibilité pré et per-opératoire de connaître l'exacte infiltration de la tumeur et l'importance de l'envahissement ganglionnaire sauf si celui-ci est manifeste (>=pN2) ;

* enfin et surtout un grand nombre de séries récentes, comme nous l'avons vu, ont rapporté des résultats de survie à 5 ans sans récidive de l'ordre de 30% [13, 30]. POUR TENTER DE RÉPONDRE À CETTE QUESTION: * Lebreta évalué 150 patients présentant un curage ganglionnaire positif et chez qui, pour 71 d'entre eux, une vessie de remplacement a été pratiquée (50 pN1 et 21 pN2) [14]. Aucun patient ne présentait de métastase à distance au moment du diagnostic. La survie spécifique à 5 ans de ce groupe de 71 patients est de 46%. Sur les 150 patients pN+, la chimiothérapie adjuvante n'améliore pas la survie (p < 0.005) : 47 patients n'ont eu aucun traitement adjuvant, 58 ont eu un protocole MVAC adjuvant et 45 patients une chimiothérapie adjuvante sans Cisplatine. Si l'on considère uniquement les patients pN1, aucune différence statistique n'apparaît non plus entre les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante et ceux qui n'en ont pas reçu. Avec un recul moyen de 8.3 ans (3.2-20 ans), pour les 71 patients ayant eu une vessie de remplacement, 25 patients (35%) sont vivants sans signe de récidive, 5 patients sont vivants avec une récidive (4 métastases et une récidive locale), 41 patients sont décédés dont 3 de causes intercurrentes. Sur les 46 patients qui ont récidivé, 8 d'entre eux ont récidivé sur un mode local. Cinq des 8 patients ayant une récidive locale ont eu un retentissement majeur de la récidive sur le fonctionnement de la vessie de remplacement. Cependant ces 5 patients sont décédés dans les 6 mois qui ont suivi le retentissement de la récidive sur la vessie de remplacement. S'appuyant sur ces bons résultats fonctionnels, l'équipe de Foch recommande le remplacement de vessie pour les patients présentant un envahissement ganglionnaire pN1 ou pN2 car le pourcentage de récidive locale n'est que de 11% avec un faible retentissement de cette récidive sur la vessie de remplacement et finalement peu d'altération de la qualité de vie obtenue par le remplacement vésical. Remarquons tout de même que dans cette étude, 68 patients pN+ avaient eu une intervention de Bricker sans que les auteurs ne donnent l'évolution clinique de cette population.

* Fontainea rapporté 17 patients pN+ en bon état général, ayant eu une cystectomie totale et une vessie de remplacement associées à une chimiothérapie adjuvante [6]. Il s'agissait de 10 patients pN1 et 7 patients pN2. Le suivi moyen est de 28.6 mois (4-60 mois). Neuf patients sont décédés d'une évolution tumorale en moyenne à 22 mois post-opératoires (4-42 mois). Huit patients sont vivants en moyenne à 36 mois (15-60 mois) : 6 sans évolution tumorale et 2 avec une progression métastatique. Deux patients ont développé une récidive locale dont un avec envahissement de la vessie de remplacement nécessitant le port d'une sonde à demeure. Ces deux patients sont rapidement décédés de l'évolution métastatique de leur cancer. Dans cette série sur les 17 patients, 16 ont pu maintenir une fonction convenable de la vessie de remplacement sans recourir à une dé-dérivation type Bricker.

Ces séries vont dans le sens actuel de la littérature où il n'apparaît pas de différence statistique de morbidité post-opératoire immédiate quelque soit le type de dérivation urinaire [30] et ce quelque soit l'âge des patients puisque la plupart des complications précoces sont traitées médicalement sans recours à la chirurgie [5]. La raison principale du choix d'un remplacement de vessie est l'amélioration présumée de la qualité de vie tant au niveau de l'image corporelle, des relations sociales et du sentiment de bien-être [36]. Pour les patients pN+, sans récidive locale, les résultats fonctionnels de la vessie de remplacement sont identiques à ceux d'une population pN0. En effet, la majorité des auteurs rapporte une continence de 80 à 90% de jour et de l'ordre de 70% de nuit [10, 32].

L'évolution des patients présentant un envahissement ganglionnaire est plus souvent métastatique que locale pelvienne.

* Dans la série de Lebret, 65% des patients ont évolué mais la plupart de ces patients sont décédés de métastases à distance : 47% à 2 ans et 76% à 3 ans [14].

* Madersbachera évalué les récidives locales et les métastases à distance à propos de 507 patients cliniquement N0M0 ayant eu de 1985 à 2000, une cystectomie avec curage ganglionnaire pelvien bilatéral étendu [18] : 122 patients (24%) présentaient un envahissement ganglionnaire pN+ :

- la médiane de survie sans récidive et de survie globale est respectivement de 9.7 mois et 15.4 mois,

- 78 patients (64%) ont eu une progression métastatique et 44 patients (36%) n'ont pas eu d'évolution de la maladie.

- 69 patients (57%) sont décédés d'une récidive cancéreuse alors que 17 (14%) sont décédés de cause intercurrente.

- 37 patients (30%) sont vivants au suivi de l'étude.

- en fonction du stade pathologique, le pourcentage de patients sans récidive, avec une récidive locale ou une métastase à distance sont les suivants:

* pT1 (2 patients) : 50% 0% 50% ;

* pT2 (26 patients) : 54% 8% 38% ;

* pT3 (62 patients) : 39% 11% 50% ;

* pT4 (32 patients) : 16% 22% 62%.

Ainsi sur l'ensemble de la série de 122 patients pN+ : 44 patients (36%) sont indemnes d'évolution de la maladie, 16 patients (13%) ont une récidive locale isolée et 62 patients (51%) ont une métastase à distance

Ceci confirme donc que la présence d'un envahissement ganglionnaire, soit-il unique, représente une diffusion systémique de la maladie [20, 39]. Effectivement, la plupart des patients vont développer une ou des métastases à distance dans prés de 80% des cas et une récidive locale isolée dans 10% à 20% des cas avec finalement peu de retentissement sur la vessie de remplacement [7, 8, 23].

Peu d'études ont comparé l'évolution de patients pN+ "cystectomisés" ou pN+ "vessie en place" traités par d'autres méthodes. Ibora-Juan, à propos d'une série de 55 patients avec envahissement ganglionnaire mais sans métastase à distance a analysé [11]:

* l'influence pronostique de l'envahissement ganglionnaire : la survie à 5 ans des patients pN1 est de 46% alors qu'elle est nulle à deux ans pour les patients pN3 ;

* l'influence de la cystectomie pN2-3 sur le pronostic: 9 patients ont eu une cystectomie et 26 n'ont pas été opérés. Sur ces 26 patients non opérés, 14 ont reçu une chimiothérapie palliative et 11 un traitement symptomatique. La survie semble significativement meilleure pour les patients qui ont eu une cystectomie. Pour ceux traités par chimiothérapie palliative, leur survie est meilleure que celle des patients n'ayant eu qu'un traitement symptomatique.

Ainsi le stade pathologique de la tumeur initiale et l'importance de l'envahissement ganglionnaire sont les paramètres majeurs de la décision de pratiquer ou non une cystectomie totale. Plusieurs autres facteurs cliniques et pathologiques éventuellement prédictifs de survie globale et de survie sans récidive en cas d'envahissement ganglionnaire ont été analysés mais sans qu'aucun d'entre eux ne soit statistiquement significatif. Pour résumer : le pT, le pN et le M sont les principaux facteurs prédictifs de survie des patients présentant un envahissement ganglionnaire. La cystectomie totale avec curage ilio-obturateur bilatéral est bénéfique pour un certain nombre de patients pN1 avec un pourcentage global de survie à 5 ans, d'environ 25%. Le pronostic des patients pN+ semble corrélé à l'étendue du curage, au nombre de ganglions prélevés, au nombre de ganglions envahis (< 5 ou 8 ?), à l'existence d'une effraction capsulaire.

En cas d'envahissement massif des ganglions >= pN2, le pronostic est généralement catastrophique et la question d'une cystectomie totale à visée curative doit être posée. Effectivement, celle-ci ne pourra prétendre guérir à elle seule le patient. Elle ne se conçoit alors que dans le cadre d'une décision multidisciplinaire soit en cas d'impossibilité d'un traitement alternatif, ou alors associée à un traitement adjuvant. Pour ces indications, le curage ganglionnaire "pelvien étendu" est recommandé.

L'âge n'est pas une contre-indication à la cystectomie pour les patients pN+. Seul un score ASA >= III est prédictif de complications.

Enfin, une vessie de remplacement peut être réalisée pour des patients pN1 et même >= pN2 à la condition qu'un curage ganglionnaire "pelvien étendu" complet soit réalisable.
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