Nouvelles thérapeutiques dans le cancer de la prostate résistant à la castration : panorama des études pivotales et nouveaux schémas thérapeutiques à venir

25 janvier 2013

Auteurs : I. Ouzaid, V. Ravery, D. Pouessel, S. Culine
Référence : Prog Urol, 2013, 1, 23, 1-7




 




Introduction


En 2011, l’incidence projetée du cancer de la prostate (CaP) en France était estimée à plus de 71 000 cas. Sur la période 2004–2008, en moyenne 9012 décès par CaP ont été observés chaque année, soit un taux standardisé à la population mondiale de 12,6 décès pour 100 000 hommes [1]. Ce chiffre était issu d’une modélisation des données d’incidence observées sur les départements couverts par le Registre de cancer (Francim) jusqu’en 2005 et des données de mortalité observées sur la France entière (InsermCepiDC) jusqu’en 2007 [2].


À un stade tardif de l’histoire de la maladie, le CaP devient résistant à la castration (CPRC). Le terme d’hormonorésistance apparaît actuellement obsolète depuis l’émergence des nouvelles hormonothérapies (abiratérone, MDV 3100) permettant d’obtenir une baisse de plus de 50 % du PSA chez plus de la moitié des patients ayant échappé à toutes les manipulations hormonales antérieurement disponibles [3]. Le récepteur aux androgènes (RA) conserve un rôle central même en cas d’échappement hormonal [4]. Le maintien des androgènes intratumoraux représente un des mécanismes de croissance, capable d’activer les RA. Si les androgènes intratumoraux peuvent être d’origine surrénalienne, ils peuvent provenir également d’une synthèse directe au sein de la tumeur par un mécanisme autocrine (par synthèse de novo intratumorale à partir de substrats comme le cholestérol ou la progestérone). Cette stéroïdogenèse autocrine permet de contourner les niveaux faibles d’androgène circulant [5].


Le CPRP est défini par une testostéronémie totale inférieure à 0,5ng/mL (ou 1,7nmol/L) et trois augmentations successives, à une semaine d’intervalle minimum, du PSA [6].


À ce jour, une chimiothérapie à base de docetaxel à la dose de 75mg/m2 toutes les trois semaines associée à 10mg/j de Prednisone, une poursuite de la suppression androgénique et les soins de support constitue le traitement standard des CPRC [3]. Ce schéma thérapeutique risque d’être modifié lors des prochaines recommandations de l’AFU/GETUG avec l’avènement de nouvelles thérapeutiques qui ont prouvé leur efficacité en termes de gain de survie globale par rapport à un placebo (soins de confort incluant la poursuite de la suppression androgénique).


Parmi celles-ci, on distingue plusieurs classes : hormonothérapie (abiratérone, MDV 3100) ; radiothérapie métabolique (radium-223 [Ra-223]) ; chimiothérapie (cabazitaxel) et l’immunothérapie (Sipuleucel-T) ; auxquelles s’ajoute une nouvelle molécule de prévention d’événements osseux de la famille des anti-RANKL (dénosumab).


L’objectif de ce travail était de présenter les études de phase III des nouvelles thérapeutiques dans le traitement du CPRC.


Matériels et méthodes


Une revue de la littérature a été effectuée dans PubMed en croisant les différents mots clés suivants : prostate cancer , castration résistant , metastatic , targeted therapy , biologic agents , immunotherapy et clinical trials . La requête a montré 132 articles. Parmi les articles répondant à ces critères de recherche, nous n’avons retenu que les articles originaux ou les revues (en anglais) faisant état d’essais cliniques randomisés de phase III des différentes thérapeutiques : abiratérone, MDV 3100, cabazitaxel, sipuleucel-T, Ra-223 et le dénosumab. De plus, les résumés des congrès de l’American Urological Association (AUA), l’European Association of Urology (EAU) et l’American Society of Clinical Oncology-Genitourinary (ASCO-GU) ont été analysés depuis 2008 pour extraire des résultats d’études de phase III communiquées mais pas encore publiées.


Résultats


Hormonothérapies


L’abiratérone


L’acétate d’abiratérone (AA, Zytiga®, Ortho Biotech Oncology Research and Development, États-Unis) est une pro-drogue de l’abiratérone. Il est un inhibiteur sélectif de la biosynthèse des androgènes, en bloquant le cytochrome P450 c17 (CYP17), une enzyme clé dans la synthèse de la testostérone (Figure 1). Ainsi, la synthèse des androgènes par la glande surrénale, les testicules et les cellules tumorales est inhibée [7, 8]. La dose est de 1g/j (4 cp. de 250mg). Dans l’étude pivot [9], 1195 patients avaient été randomisés avec un ratio 2:1 pour recevoir l’AA+ prednisone (797 patients) ou le placebo+prednisone (398 patients) en double insu après docetaxel. Le critère de jugement principal était l’amélioration de la survie globale. Après un suivi médian de 12,8 mois, la survie globale était en faveur de l’AA (14,8 mois versus 10,9 mois ; HR=0,65 ; IC 95 % : 0,54 à 0,77 ; p <0,001). Par ailleurs, tous les critères de jugement secondaires (la progression du PSA, la survie sans progression et la baisse du PSA) étaient en faveur de l’AA. À cause de ces résultats, l’insu a été levé à l’analyse intermédiaire. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la douleur dorsale (30 %), les nausées (30 %), la constipation (26 %), les douleurs osseuses (25 %) et les arthralgies (25 %). Les effets secondaires liés à un excès de minéralocorticoïdes (hypokaliémie, hypertension, rétention d’eau) étaient réduits par la prise biquotidienne de 5mg de prednisone. Le nombre d’interruption ou de modification de dose du traitement en rapport avec des effets secondaires était similaire dans les deux bras. Un autre médicament avec un mécanisme identique (Orteronel, TAK-700, Takeda Pharmaceutical, Japon) est cours d’essai de phase III [10]. L’AA a obtenu l’AMM en France.


Figure 1
Figure 1. 

Voies de synthèse des corticostéroïdes. L’enzyme clé (CYP17) est inhibée par l’acétate de l’abiratérone. Par conséquent, la synthèse des androgènes et du cortisol (panneaux bleus) est inhibée. Il en résulte une déviation en faveur de la voie des minéralocortoides (panneaux verts) se manifestant par un hyperaldostéronisme. ACTH : adrenocorticotrophic hormone  ; DHEA : dihydro-épiandrosténédione ; DHT : dihydro-testostérone




Le MDV 3100


Le MDV 3100 (États-Unis) est un nouvel inhibiteur de la voie de signalisation du RA. C’est un inhibiteur compétitif du RA qui empêche partiellement sa translocation nucléaire et, a priori, complètement sa liaison à l’ADN. Les résultats de la phase III (étude AFFIRM) avaient été communiqués, mais pas encore publiés [11]. Dans cette étude en double insu, 1199 patients avaient été randomisés avec un ratio 2:1 pour recevoir 160mg/j de MDV 3100 contre un placebo avant ou après chimiothérapie. À l’analyse intermédiaire après 520 décès, la survie globale était significativement meilleure dans le bras traité avec 18,4 mois versus 13,6 (HR : 0,63 ; p <0,0001) conférant ainsi un gain de survie médian de 4,8 mois soit une réduction de mortalité de 37 %. Le MDV n’a pas encore obtenu l’AMM. Il sera disponible en autorisation temporaire d’utilisation (ATU) dans les prochains mois. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la fatigue (33 %), les nausées (33 %), l’anorexie (25 %) la constipation (24 %) et les douleurs dorsales (24 %) sans différence significative avec le bras placebo.


Chimiothérapie


Le docetaxel à la dose de 75mg/m2 toutes les trois semaines associé à 10mg/j de prednisone, a mis en évidence une amélioration de la survie comparable avec moins de complications thromboemboliques que la combinaison avec le phosphate d’estramustine par rapport à la mitoxantrone. À ce jour, il est considéré comme la chimiothérapie de première intention dans le CPRC [12]. La chimiothérapie de deuxième ligne par un nouveau taxane semi-synthétique, le cabazitaxel avait une amélioration de la survie globale dans une étude de phase III [13]. Cette étude a inclus 755 patients avec un CPRP qui ont progressé après une première chimiothérapie à base de docetaxel–prednisone. Parmi eux, 377 et 378 patients avaient reçu respectivement : 12mg/m2 de mitoxantrone+10mg de prednisone et 25mg/m2 de cabazitaxel+10mg de prednisone. Le critère de jugement principal était la survie globale. Les médianes de survie étaient respectivement de 15,1 (IC 95 % : 14,1–16,3) et de 12,7 (IC 95 % : 11,6–13,7) mois dans les bras cabazitaxel et mitoxantrone. La survie sans progression, critère de jugement secondaire de l’étude, était également en faveur du bras cabazitaxel. Les effets secondaires de grade 3 ou plus tels que la neutropénie fébrile (8 % versus 1 %) ou non (82 % versus 58 %) et la diarrhée (6 % versus <1 %) étaient plus fréquents chez les patients traités par le cabazitaxel.


Radiothérapie métabolique


Le Ra-223 (Alpharadin®, Bayer, Allemagne) est un alpha-pharmaceutique qui délivre une haute énergie linaire dans un rayon d’irradiation limité (100μm). Il permet ainsi d’induire des cassures dans l’ADN de la cellule tumorale sans léser les cellules environnantes. Il est très spécifique de l’os [14]. Il a été pensé initialement pour traiter la douleur liée à des métastases osseuses. Les résultats des phases II contre-placebo ont montré non seulement une amélioration de la douleur [15] mais un effet potentiel sur la survie avec une toxicité limitée [16]. Les résultats de la phase III de l’étude ALSYMPCA avaient été présentés comparant le gain en survie globale chez des patients avec CPRC avec des métastases osseuses (supérieur à deux sur la scintigraphie mais sans métastases viscérales) traités par Ra-223 versus placebo [17]. Un traitement préalable par docetaxel n’était pas un critère d’exclusion. Cette étude à inclus 922 patients (Ra-223, n =615 ; placebo, n =307). Le bras traité avait reçu six injections de 50 kBq/kg en i.v. toutes les quatre semaines. Il existait une amélioration significative de la survie globale (p =0,00185 ; HR=0,69 ; IC95 % : 0,55–0,87) avec respectivement des médianes à 14,0 et 11,2 mois en faveur du bras Ra-223. Le traitement était bien toléré. La neutropénie et la thrombopénie de grade 3–4 étaient respectivement de 1,8 % versus 0,8 % et 4 % versus 2 % dans les bras traité et placebo. Le taux d’arrêt du traitement pour effets secondaires sévères était de 13 % dans le bras traité et de 20 % dans le bras qui reçu le placebo. Une autre étude par la même équipe a mis en évidence une réduction du nombre et des délais d’apparition du premier événement osseux dans le bras traité avec un délai d’apparition de 13,6 versus 8,4 mois (p =0,00046) [18].


Immunothérapie


Le Sipuleucel-T (Provenge®, Dendreon Corporation, États-Unis) est le seul vaccin qui a obtenu l’AMM aux États-Unis après les résultats de l’étude IMPACT [19]. Il s’agit d’un vaccin autologue. Le traitement consiste en trois perfusions intraveineuses de cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques) préalablement prélevées par leucaphérèse et activées au laboratoire par une protéine de fusion phosphatase alcaline prostatique–GM-CSF issue du génie génétique. L’étude pivot a inclus 512 patients peu ou asymptomatique de CPRC avec une espérance de vie estimée supérieure à six mois et un score ECOG inférieur à 2. La randomisation a été faite avec un ratio 2:1 affectant 341 patients dans le bras Sipuleucel-T et 171 patients dans le bras placebo (perfusion de monocytes non activés). Après un suivi médian de 34 mois, le hasard ratio ajusté sur le décès était de 0,78 (IC à 95 % : 0,61 à 0,98). Cela s’est traduit par une réduction de mort de 22 % en faveur du bras traité par rapport au bras contrôle. La médiane de survie était allongée de 4,1 mois. Les résultats restaient significatifs que la mort soit due au CaP ou à une autre cause. La survie calculée 36 mois après la randomisation était de 31,7 % dans le bras traité et de 23 % dans le bras placebo. En revanche, cette étude, comme les précédentes, n’avait pas mis en évidence une différence significative en termes de progression objective entre les patients traités par le Sipuleucel-T et les contrôles. Il y a avait 31,7 % de complications de grade 3–cinq5. La complication la plus fréquente (54 % et 29 % des cas) était le syndrome de frissons–hyperthermie. Pour cela, une administration de paracétamol et un antihistaminique est associée à l’injection. Son coût élevé est un frein important à son utilisation.


Événements osseux


Le denosumab (Xgeva®, Amgen Europe, Pays-Bas) est un anticorps monoclonal (IgG2) humain qui cible le RANKL, ligand du récepteur RANK. Administré en sous-cutanée (120mg toutes les quatre semaines), le dénosumab se lie de façon spécifique au RANKL avec une forte affinité, empêchant l’activation du récepteur RANK situé à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs. Le blocage de l’interaction RANK/RANKL inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes et diminue ainsi la résorption osseuse dans l’os cortical et trabéculaire. Il a obtenu l’AMM après une étude randomisée de phase III en double insu comparant l’acide zolédronique et le dénosumab en termes d’événements osseux chez des patients porteurs de CPRC avec un haut risque de métastases osseuses (PSA>8ng/mL, et un TDPSA<10 mois) [20]. Le critère de jugement principal était le premier événement osseux (fracture pathologique, radiothérapie, chirurgie de métastase osseuse, compression médullaire). Dans cette étude qui a inclus 1904 patients, le dénosumab retardait la survenue du premier événement osseux comparé à l’acide zolédronique (20,7 versus17, 1 mois, p =0,0002). La supplémentation en calcium et la vitamine D était fortement recommandée. Il y avait plus d’hypocalcémie (13 % versus 6 %, p <0,0001) dans le bras dénosumab mais le risque l’ostéonécrose de la mâchoire était identique dans les deux bras (2 % versus 1 % ; p =0,09). Dans une autre étude en double insu contre placebo, le dénosumab retardait la survenue des métastases osseuses de 4,1 mois. Cependant, la survie globale était similaire dans les deux bras [21].


Discussion


La présentation clinique du CPRC peut aller d’une maladie à évolution biologique asymptomatique jusqu’à une maladie multimétastatique avec des signes cliniques locaux (obstruction, insuffisance rénale) ou généraux (métastases osseuses et/ou viscérales symptomatiques) dans un contexte d’altération de l’état général. La médiane de survie historique était de 18 à 24 mois [22, 23].


Lors des ces deux dernières années, plusieurs options thérapeutiques avec des thérapeutiques innovantes avaient été développées [24]. Les thérapeutiques décrites ici ont toutes prouvé leur efficacité contre le placebo ou la prise en charge standard dans des essais randomisés (Tableau 1). Par conséquent, les schémas thérapeutiques actuellement en vigueur pourraient se retrouver modifiés lors des futures recommandations des différentes sociétés savantes. Le cabazitaxel est devenu la chimiothérapie de deuxième intention standard après le docetaxel. Par ailleurs, l’abiratérone aurait certainement une place chez les patients après le docetaxel. Sa place par rapport au cabazitaxel reste à définir. Dans un futur proche, l’abiratérone, en sa qualité d’hormonothérapie pourrait d’être administré avant le docetaxel. Après un échec de ce dernier, se discuterait alors une chimiothérapie de première puis de deuxième ligne respectivement à base le docetaxel et le cabazitaxel. Viendraient ensuite le MDV 3100 et le Ra-223. Le paysage actuel est en constante évolution. En effet, plusieurs agents sont encore en cours d’essais [10]. Pour les événements osseux le dénosumab avait un bénéfice par rapport à l’acide zolédronique.


La Figure 2 résume une suggestion des options thérapeutiques pour le CPRC en 2012 et dans les mois à venir par rapport aux recommandations de 2010.


Figure 2
Figure 2. 

Options thérapeutiques pour le cancer de la prostate résistant à la castration selon les recommandations de l’AFU de 2010 et des données actuelles des connaissances.




Cependant, suite à la multiplication de ces thérapeutiques, plusieurs questions d’ordre médical et économique se posent. D’une part, la séquence de ces thérapeutiques n’est pas encore bien déterminée. Les nouvelles hormonothérapies doivent être administrées avant ou après la chimiothérapie ? La réponse à cette question viendrait certainement des essais thérapeutiques séquentiels. Par ailleurs, les profils des patients qui pourraient bénéficier d’une thérapeutique plutôt qu’une autre doivent venir des études cliniques et de l’analyse génétique ou protéomique pour identifier des critères cliniques et biologiques prédictifs de bonne réponse. Aussi, l’hétérogénéité des patients qui ont un CPRC pose la question du meilleur moment de la prescription. Devons-nous prescrire dès que la définition biologique d’un CPRC est satisfaite ou pouvons-nous attendre que la maladie devienne symptomatique ?


Enfin, le coût des ces traitements doit être intégré dans les réflexions sur les indications. En effet, le CPRC est associé à une morbidité importante liée à la maladie sous-jacente d’une part et la toxicité des traitements d’autre part [25]. La pertinence clinique doit être évaluée au « cas par cas » dans les réunions de concertations pluridisciplinaires en oncologie pour optimiser le rapport coût/efficacité.


Conclusion


De nouvelles thérapeutiques avaient fait leur apparition dans le traitement du CPRC. Le cabazitaxel et l’abiratérone s’étaient imposés après la docetaxel. Le MDV 3100 avait une efficacité en pré- et post-chimiothérapie. Le Ra-223 avait non seulement amélioré la douleur et la qualité de vie liées aux événements osseux, mais aussi la survie chez les patients avec CPRC. Les soins de support avaient vu l’arrivée d’un anticorps monoclonal contre le récepteur RANK ligand qui pourrait détrôner l’acide zolédronique dans la prévention des événements osseux. Ces nouvelles pourraient modifier les recommandations thérapeutiques du CPRC.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs ne déclarent pas de conflits d’intérêt en rapport direct avec ce travail. S. Culine déclare participer à des boards pour Janssen et Sanofi. Il est orateur pour Astellas, Sanofi et Janssen. Il est également investigateur d’essais cliniques pour Astellas, Sanofi.




Tableau 1 - L’apport des nouvelles thérapeutiques en réduction du risque de mortalité par rapport au placebo et les médianes de survies respectives rapportés dans les études de phase III.
  Réduction du risque de mortalité par le CaP (%) versus placebo  Médiane de survie (mois) 
Abiratérone [9 25  15 
Cabazitaxel [13 35  15 
Ra-223 [17 30  14 
MDV 3100 [11 37  18 
Sipuleucel-T [19 22  26 



Légende :
CaP : cancer de prostate.


Références



InCa La situation du cancer en France en 2011  Boulogne-Billancourt: Collection Rapports et Synthèses (2011). p. 47–54.
Rebillard X., Grosclaude P., Lebret T., Patard J.J., Pfister C., Richaud P., et al. Projection de l’incidence et de la mortalité par cancer urologique en France en 2010 Prog Urol 2010 ;  20 (Suppl. 4) : 211-214
Salomon L., Azria D., Bastide C., Beuzeboc P., Cormier L., Cornud F., et al. Recommandations en onco-urologie 2010 : cancer de la prostate Prog Urol 2010 ;  20 (Suppl. 4) : 217-251 [inter-ref]
Scher H.I., Sawyers C.L. Biology of progressive, castration-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signaling axis J Clin Oncol 2005 ;  23 : 8253-8261 [cross-ref]
Montgomery R.B., Mostaghel E.A., Vessella R., Hess D.L., Kalhorn T.F., Higano C.S., et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth Cancer Res 2008 ;  68 : 4447-4454 [cross-ref]
Mottet N., Bellmunt J., Bolla M., Joniau S., Mason M., Matveev V., et al. Eau guidelines on prostate cancer. Part II: treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer Eur Urol 2011 ;  59 : 572-583 [cross-ref]
Potter G.A., Barrie S.E., Jarman M., Rowlands M.G., et al. Novel steroidal inhibitors of human cytochrome P45017 alpha (17 alpha-hydroxylase-C17,20-lyase): potential agents for the treatment of prostatic cancer J Med Chem 1995 ;  38 : 2463-2471 [cross-ref]
Attard G., Belldegrun A.S., de Bono J.S. Selective blockade of androgenic steroid synthesis by novel lyase inhibitors as a therapeutic strategy for treating metastatic prostate cancer BJU Int 2005 ;  96 : 1241-1246 [cross-ref]
de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A., Fizazi K., North S., Chu L., et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer N Engl J Med 2011 ;  364 : 1995-2005 [cross-ref]
Sonpavde G., Attard G., Bellmunt J., Mason M.D., Malavaud B., Tombal B., et al. The role of abiraterone acetate in the management of prostate cancer: a critical analysis of the literature Eur Urol 2011 ;  60 : 270-278 [cross-ref]
Scher H.I., Fizazi K., Saad F., Taplin M.E., Sternberg C.N., Miller K., et al. Effect of MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor (ARSI), on overall survival in patients with prostate cancer postdocetaxel: Results from the phase III AFFIRM study J Clin Oncol 2012 ;  30 (Suppl. 5) : [Abstract LBA1].
Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R., Horti J., Pluzanska A., Chi K.N., et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer N Engl J Med 2004 ;  351 : 1502-1512 [cross-ref]
de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M., Hansen S., Machiels J.P., Kocak I., et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial Lancet 2010 ;  376 : 1147-1154 [cross-ref]
Bruland O.S., Nilsson S., Fisher D.R., Larsen R.H., et al. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities? Clin Cancer Res 2006 ;  12 : 6250-6257
Nilsson S., Strang P., Aksnes A.K., Franzen L., Olivier P., Pecking A., et al. A randomized, dose-response, multicenter phase II study of radium-223 chloride for the palliation of painful bone metastases in patients with castration-resistant prostate cancer Eur J Cancer 2012 ;  48 : 678-686 [cross-ref]
Nilsson S., Franzen L., Parker C., Tyrrell C., Blom R., Tennvall J., et al. Bone-targeted radium-223 in symptomatic, hormone-refractory prostate cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled phase II study Lancet Oncol 2007 ;  8 : 587-594 [inter-ref]
Parker C., Heinrich D., O’Sullivan J.M., Fossa S.D., Chodacki A., Demkow T., et al. Overall survival benefit and safety profile of radium-223 chloride, a first-in-class alpha-pharmaceutical: Results from a phase III randomized trial (ALSYMPCA) in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) with bone metastases J Clin Oncol 2012 ;  30 (Suppl. 5) : [Abstract 8].
Sartor A.O., Heinrich D., Helle S.I., O’Sullivan J.M., Fossa S.D., Chodacki A., et al. Radium-223 chloride impact on skeletal-related events in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) with bone metastases: a phase III randomized trial (ALSYMPCA) J Clin Oncol 2012 ;  30 (Suppl. 5) : [Abstract 9].
Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Penson D.F., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer N Engl J Med 2010 ;  363 : 411-422 [cross-ref]
Fizazi K., Carducci M., Smith M., Damiao R., Brown J., Karsh L., et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study Lancet 2011 ;  377 : 813-822 [cross-ref]
Smith M.R., Saad F., Coleman R., Shore N., Fizazi K., Tombal B., et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial Lancet 2012 ;  379 : 39-46 [cross-ref]
Attar R.M., Takimoto C.H., Gottardis M.M. Castration-resistant prostate cancer: locking up the molecular escape routes Clin Cancer Res 2009 ;  15 : 3251-3255 [cross-ref]
Mostaghel E.A., Montgomery B., Nelson P.S. Castration-resistant prostate cancer: targeting androgen metabolic pathways in recurrent disease Urol Oncol 2009 ;  27 : 251-257 [cross-ref]
Agarwal N.G., Sonpavde G., Sternberg C.N. Novel molecular targets for the therapy of castration-resistant prostate cancer Eur Urol 2012 ;  61 : 950-960 [cross-ref]
Higano C.S., Crawford E.D. New and emerging agents for the treatment of castration-resistant prostate cancer Urol Oncol 2011 ;  29 (Suppl. 6) : 1-8 [cross-ref]






© 2012 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.