Les voies de signalisation EGF R/PDGF R dans les métastases osseuses du cancer de prostate : leurs implications thérapeutiques potentielles

03 décembre 2005

Mots clés : Métastases osseuses, cancer de prostate, antagonistes de PDGF R, inhibiteurs de EGF R/HER2.
Auteurs : PAULE B
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 616-620
La constatation que le récepteur EGF (Epidermal Growth Factor Receptor) et PDGF R (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) sont impliqués dans les métastases osseuses ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Il s'agit d'une nouvelle approche qui devrait permettre le développement de nouveaux agents thérapeutiques que sont les inhibiteurs EGF R/HER2 et les antagonistes de PDGF R.



Dans le cancer de la prostate, l'os est fréquemment le siège de métastases. 85 à 100% des patients qui meurent de cancer de prostate ont des métastases osseuses. La chimiothérapie des cancers de la prostate métastatique hormonorésistants améliore la survie sans progression et la survie globale de 2 mois [29, 40]. Cependant en raison de l'extrême hétérogénéité des métastases osseuses chez un même patient, la chimiothérapie n'est pas curatrice.

Les cellules tumorales dépendent pour leur croissance du micro-environnement osseux [9]. Ce dernier, par les cytokines comme l'interleukine 6 et des facteurs de croissance spécifiques (EGF, PDGF) influencent la progression tumorale et la réponse au traitement [27]. Les voies de signalisation de EGF R (Epidermal Growth Factor Receptor) et PDGF R (Platelet-Derived Growth Factor-Receptor) ont été associées à la prolifération cellulaire tumorale. TGF-beta libéré par l'os augmente l'expression des récepteurs EGFR et PDGFR sur les ostéoblastes et les ostéoclastes impliqués dans la résorption osseuse. EGF stimule la croissance des cellules tumorales hormonorésistantes et PDGF est un facteur paracrin stimulant les cellules endothéliales vasculaires dépendant de la tumeur.

Les thérapeutiques "ciblées" portent sur les voies de signalisation d'EGF R et PDGF R et nécessitent :

- de sélectionner les patients traités. Ainsi, dans le cancer du sein, la surexpression de la protéine HER-2/neu est utilisée comme un indicateur potentiel du bénéfice du trastuzumab (anticorps anti HER-2) notamment lorsque les tumeurs ont une forte amplification du gène HER-2/neu. Dans le cancer du poumon non à petites cellules, la réponse au gefitinib (Iressa) requiert non seulement la présence du récepteur EGFR mais aussi une mutation du gène EGFR [17, 25].

- d'étudier leur impact non seulement sur les cellules tumorales mais aussi sur les cellules du stroma tumoral [28].

Les recepteurs a activite tyrosine kinase

EGF R (Epidermal Growth Factor Receptor)

TGF a et EGF sont des facteurs de croissance autocrine et paracrine pour les cellules épithéliales prostatiques tumorales par l'intermédiaire du récepteur EGF (EGF R). EGF R intervient dans l'angiogénèse tumorale, la progression tumorale, la chimiosensibilté et la radiorésistance des cellules tumorales [27, 28]. 100% des métastases osseuses des cancers de prostate hormonorésistants expriment EGFR suggérant que EGFR est une voie de transduction importante pour la croissance des cellules tumorales [8].

HER-2 (Human Epidermal Receptor-2) est un membre de la famille des récepteurs EGF fonctionnant essentiellement comme un co-récepteur. L'expression d'HER-2 par les cellules tumorales est associée à la progression vers l'hormonorésistance et diminue l'activité des antagonistes du récepteur aux androgènes (RA) [4]. HER-2 active la transcription du RA [5, 36] en l'absence d'androgènes et a une action synergique avec de faibles taux d'androgènes pour activer cette voie de transcription [6]. HER-2 promeut la croissance et la survie des cellules tumorales androgéno-indépendantes par deux voies de signalisation : la voie PI3K/Akt et la voie MAP kinase (MAPK) qui activent le RA indépendamment de son ligand [1, 42] (Figure 1).

L'étude de l'expression de HER-2 par immunohistochimie nécessite une standardisation de la technique [34]. La disparité des résultats est liée à des différences dans la sélection des tissus étudiés, à la définition de la positivité et au caractère rétrospectif des études [35]. L'amplification du gène HER-2 est controversé. Ross [33] a étudié l'amplification du gène par hybridation in situ (FISH) à partir de 116 échantillons tumoraux. Une amplification du gène a été retrouvée dans 41% des cancers de prostate. Elle était corrélée au grade de Gleason et à la ploidie. Seuls, 29% de ces échantillons surexprimaient HER-2 en immunohistochimie. A l'inverse, Calvo [5)] n'a observé l'expression de HER-2 2+ ou 3+ en immunohistochimie que dans 13% des cancers de prostate androgéno dépendants. L'absence de surexpression HER-2 en immunohistochimie dans les cancers androgéno indépendants était confirmée par la mesure quantitative de l'ARNm et l'absence d'amplification du gène. Cependant HER-2 est surexprimé dans les métastases des cancers androgéno indépendants : Signoretti [36] a retrouvé une surexpression dans 78% des métastases et Morris [22] dans 80%. L'augmentation de la protéine HER-2 augmente avec la progression vers l'androgéno indépendance [35].

Au niveau de la moelle osseuse, SDF-1 (Stroma cell - Derived Factor -1) ou CXCL12 est produit par les ostéoblastes et les cellules endothéliales. L'interaction de SDF-1 avec son récepteur CXCR4 intervient dans la localisation des cellules tumorales prostatiques au niveau de l'os [39]. L'expression de CXCR4 est augmentée par HER-2 par l'intermédiaire de la voie PI3K et AKT. Ainsi activée, la voie de signalisation SDF-1/CXCR4 augmente la croissance et la survie des métastases osseuses [37]. Ces données suggèrent que les inhibiteurs de CXCR4 associés au trastuzumab et aux dérivés de la geldanamycin (GA) pourrait améliorer le traitement des métastases osseuses exprimant CXCR4 et HER2.

PDGF R (Platelet-Derived Growth Factor-Receptor)

La famille des protéines PDGF existe sous forme de 4 dimères polypeptidiques (PDGFAA, BB, AB, DD) [16]. Dans un modèle de souris immunodéficiente, PDGF-BB joue un rôle important dans le développement des métastases osseuses ostéoblastiques in vivo [43]. PDGF-DD accélère la croissance des cellules tumorales prostatiques et augmente leur interaction avec les cellules du stroma. L'expression du récepteur PDGF alpha et beta a été mis en évidence respectivement dans 62 et 75% des cancers de prostate [43]. PDGF R beta est aussi exprimé par les cellules endothéliales vasculaires. Une étude immunohistochimique a montré que la tumeur prostatique et ses métastases exprimaient PDGF R [12]. PDGF et son récepteur PDGF R sont impliqués dans la division cellulaire, la migration cellulaire, l'angiogénèse tumorale et la survie cellulaire . L'activation de PDGF R augmente l'expression de bcl2 et PI3K/Akt, diminue le taux de caspase cellulaire et augmente la résistance à l'apoptose. Elle peut aussi augmenter la résistance des cellules tumorales au paclitaxel. PDGFR et sa voie de signalisation sont des cibles thérapeutiques potentielles [14, 32].

Modèle thérapeutique

Dans le modèle de métastases osseuses du cancer de prostate humain étudié chez la souris nude [11], Kim [13] a noté que EGFR et PDFR étaient exprimés sur les métastases osseuses et les cellules endothéliales vasculaires dépendantes des métastases. L'imatinib mésylate (Glivec®) est un inhibiteur de la tyrosine kinase de PDGF R ; associé au paclitaxel , il réduit substantiellement les métastases osseuses du cancer de la prostate dans un modèle murin [41]. L'inhibition simultanée de la phosphorylation de EGF R et de PDGF R par un inhibiteur tyrosine kinase de EGF R (PK166) et de PDGF R (imatinib mésylate) associé au paclitaxel induit l'apoptose des cellules tumorales, des cellules vasculaires endothéliales et l' inhibition de la croissance des cellules tumorales dans l'os. Le blocage de ces récepteurs et de leurs voies de signalisation dans l'os constitue une approche thérapeutique nouvelle [12, 21, 41].

Les agents anti EGF R

Le cetuximab (anticorps anti EGF R) améliore le taux de réponse, la survie sans progression et la survie globale des patients avec un cancer du colon métastatique réfractaire à la chimiothérapie [7]. Dans le cancer de la prostate hormonorésistant, 100% des métastases osseuses expriment EGF R qui contribue à la progression tumorale et à la résistance au docetaxel . Le blocage de la partie extra membranaire de ce récepteur par le cetuximab ou de son activité tyrosine kinase peut augmenter l'activité antitumorale du docetaxel. Ainsi chez la souris nude, le gefitinib (Iressa®) augmente l'efficacité anti tumorale du paclitaxel. Cependant l'activité de cet inhibiteur s'est révélée décevante lors des essais thérapeutiques [4]. Néanmoins, cette approche thérapeutique est complexe. Il apparaît désormais que dans le cancer non à petites cellules, certaines mutations du gène codant pour EGF R confèrent à ces tumeurs une sensibilité aux inhibiteurs de EGF R in vitro et chez les patients [17, 25, 26]. Les mécanismes impliqués dans la surexpression de la protéine EGF R sont multiples mais ni l'amplification génique ni la surexpression du récepteur ne sont prédictifs de la réponse.

Le trastuzumab ou Herceptin (anticorps anti HER-2) bloque les voie de signalisation PI3K/AKT et la voie MAP kinase (Figure 1). Dans le cancer androgénodépendant, le trastuzumab seul a une activité antitumorale et au moins un effet additif avec le paclitaxel pour inhiber la croissance tumorale in vitro [2]. Dans le cancer androgéno indépendant, le trastuzumab n'a pas d'activité antitumorale, mais il augmente l'apoptose des cellules tumorales induite par le paclitaxel. La surexpression d'HER-2 inhibe p34cd2 dont l'activation est nécessaire à l'apoptose induite par le paclitaxel.

La molécule chaperon Hsp 90 (Hot shock protein) joue un rôle important en régulant la fonction et la stabilité d'un nombre important de protéines dont dépendent les cellules tumorales pour survivre. Un inhibiteur de Hsp 90, la geldanamycin (GA) et son dérivé, le 17-AAC (17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin) induisent la dégradation de HER-2 et Akt dans les xénogreffes de cancer de la prostate inhibant ainsi leur croissance (23,24,38). Akt et HER-2 sont des protéines "clientes" de Hsp 90. Selon sa conformation, Hsp 90 recrute des cochaperons pour assembler des complexes distincts: un complexe favorisant la dégradation des protéines "clientes" par le protéosome et un complexe favorisant la stabilisation des protéines "clientes" de Hsp 90. 17-AAC en se liant à Hsp 90 entraïne l'accumulation du complexe dégradé par le protéosome avec la perte concomitante du complexe stabilisant [24]. La dégradation de Raf-1 par 17-AAC et GA prévient l'activation de la voie MAPK par des facteurs de croissance ou des cytokines (Figure 1). 17-AAG a une puissante activité anti-tumorale dans les xénogreffes de cancer du sein surexprimant HER-2. Dans ces modèles, la surexpression d'HER-2 a été associée à un mauvais pronostic et à la résistance à la chimiothérapie notamment au paclitaxel (Taxol). La surexpression d'HER-2 augmente la sensibilité des cellules tumorales aux inhibiteurs de Hps 90. Le trastuzumab et le 17-AAG augmentent la survie des xénogreffes tumorales de prostate chez la souris. L'association trastuzumab et 17-AAG pourrait améliorer l'efficacité du paclitaxel dans le cancer de la prostate métastatique. Son association avec un inhibiteur de Hsp 90 pourrait être additive ou synergique

Si les essais thérapeutiques associant trastuzumab et paclitaxel se sont avérés décevants [15, 22], ils n'écartent pas l'hypothèse que 17AAG ciblant les voies de signalisation de HER-2 puisse être efficace.Ainsi dans un modèle de xénogreffe de souris, la conjugaison du trastuzumab et de GA a une plus grande activité tumorale que le trastuzumab seul, diminue les récidives tumorales et améliore la survie [18].

Dans les xénogreffes de cancer de prostate humain, PIK-166, un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de EGF R et HER-2, inhibe la croissance tumorale en présence de faibles concentrations d'androgènes. Cet effet est aboli en présence d'une concentration normale d'androgènes soulignant l'intérêt de diminuer l'expression du récepteur aux androgènes en association avec un antagoniste de EGF R et/ou HER-2 pendant la phase réfractaire à l'hormonothérapie. Dans le cancer de la prostate hormonorésistant, la voie de signalisation du complexe HER-2/HER-3 est une cible thérapeutique pour l'inhibiteur PKI-166 [21].

Les agents inhibiteurs de l'activite tyrosine kinase de PDGF R.

L'imatinib mésylate (Glivec®) inhibe l'activité tyrosine kinase de PDGF R. Il joue un rôle dans le traitement du cancer de prostate métastatique en l'absence de mutations de Kit ou de PDGF R. PDGF R est abondant dans le stroma tumoral. PDGF R beta est impliqué dans le recrutement des pérycites vers les capillaires et le développement des cellules musculaires lisses des vaisseaux. L'imatinib en bloquant la voie de signalisation de PDGF R a des propriétés antiangiogéniques. Ainsi, chez la souris, en association avec le paclitaxel, il diminue la microdensité des vaisseaux des cancers de l'ovaire [3] et en association avec la gemcitabine la microdensité des vaisseaux dans le cancer du pancréas [12]. PDGF R beta régule la pression du tissu interstitiel de la tumeur [11] et la coadministration des inhibiteurs de PDGF R et des drogues de chimiothérapie améliore leur délivrance dans les cellules tumorales en diminuant la pression intra tumorale [10]. Enfin dans un modèle murin, l'administration d'imatinib mésylate améliore le captage du paclitaxel et de l'épothilone B par la tumeur et augmente leur efficacité [10, 30, 31].

Les cellules tumorales prostatiques exprimant PDGF R implantées dans l'os sont inhibées par l'imatinib mésylate [19]. Un essai de phase I a étudié l'association docetaxel hebdomadaire/imatinib mésylate (600 mg) chez 28 patients atteints de cancers de prostate hormonorésistants avec des métastases osseuses. Une diminution du PSA > 50% était observée chez 38% des patients. Les principales toxicités étaient la fatigue (35%), les nausées et vomissements (28%). La durée moyenne de la réponse du PSA était de 8 mois et la durée de la survie sans progression était de 11 mois. Des biopsies médullaires séquentielles effectuées chez 2 patients répondeurs montraient une diminution des cellules tumorales exprimant PDGF R dans la moelle après traitement par docetaxel/imatinib mésylate main non avec imatinib mésylate. Des résultats identiques sont retrouvés dans le cancer du pancréas implanté chez la souris nude. L'imatinib mésylate associé à la gemcitabine diminuent l'expression de PDGF R des cellules tumorales et endothéliales vasculaires, inhibent la prolifération tumorale et l'angiogénèse et augmentent l'apoptose des cellules tumorales.

PDGF régule la prolifération des ostéoblastes induites par les cellules tumorales prostatiques et contribuent à la formation des métastases osseuses ostéoblastiques. Imatinib mesylate inhibe la prolifération des ostéoblastes exprimant PDGF R et le taux de phosphatases alcalines mesure l'inhibition de l'activation de PDGF R in vivo par imatinib mesylte [19]

Dans un essai clinique [20], un traitement par imatinib mesylate pendant 30 jours diminue le taux de phosphatases alcalines mais ne réduit pas significativement le taux sérique de PSA. Chez les patients avec une diminution du taux de phosphatases alcalines, une diminution ultérieure du taux de PSA est observée avec une association imatinib/docetaxel.

Conclusion

Les données précliniques suggèrent que l'expression préférentielle de PDGF R dans les cellules endothéliales vasculaires dépendantes des métastases osseuses et l'expression de EGF R par les cellules tumorales constituent des cibles préférentielles pour des traitements incorporant à des inhibiteurs de EGF R et/ou PDFG R le paclitaxel ou le docétaxel . Cependant cette approche thérapeutique reste complexe. Elle devrait néanmoins conduire à envisager des essais cliniques étudiant les antagonistes des récepteurs EGF R et PDGF R en association avec la chimothérapie (taxane ou épothilone). D'ores et déjà, des inhibiteurs multi cibles de récepteurs à tyrosine kinase visant VEGF R, PDGF R et c-Kit comme le SU 11 0248 sont en développement clinique après échec du docetaxel. Le blocage simultané de plusieurs récepteurs à tyrosine kinase, comme le propose Kim [13] représente une voie thérapeutique plus prometteuse que l'inhibition isolée d'un récepteur.

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