Les ultrasons focalisés de haute intensité (UFHI) en urologie

23 octobre 2001

Mots clés : ultrasons focalisés, cancer de prostate, urologie, agent physique, cancer du rein
Auteurs : CHARTIER-KASTLER E, YONNEAU L, CONORT P, HAERTIG A, BITKER MO, RICHARD F
Référence : Prog Urol, 2000, 10, 1108-1117
Introduction : Les ultrasons focalisés sont bien connus des urologues pour leur application validée dans la lithotritie extracorporelle. Les ultrasons focalisés de haute intensité (UFHI) représentent une arme thérapeutique potentielle de destruction tissulaire par leur très haute énergie et leur capacité à atteindre une cible avec précision dans un très court temps d'émission. Les auteurs revoient l'état des lieux actuel de l'utilisation des UFHI en urologie au moment où leur indication dans le cancer de prostate se précise. Matériel et Méthode:Après un rappel des grands principes physiques des ultrasons et des principales données qui régissent la focalisation ultrasonore de haute énergie, les principales machines disponibles (recherche et clinique) sont décrites. La littérature clinique publiée relatant une action destructrice tissulaire en urologie est analysée. Résultats:Les UFHI ont été utilisés en urologie dans les lésions rénales, vésicales, prostatiques (HBP et cancer), et les organes génitaux externes. Les machines extracorporelles pures semblent laisser la place aux procédés endocorporels et particulièrement endorectaux pour les lésions prostatiques. La qualité du repérage de la cible par échographie limite encore l'utilisation de ce procédé peu invasif. Les tissus traversés sont respectés avec une bonne efficacité thérapeutique sur la cible sous réserve de l'optimisation des constantes de tir. Conclusion:Les UFHI ont montré leur potentiel thérapeutique pour le cancer de prostate et les travaux de plusieurs équipes ont permis de préciser la technique et l'efficacité. D'autres indications ont été essayées mais devront faire l'objet d'études cliniques ultérieures. La conception de machines adaptées à leur cible tissulaire semble être la voie d'avenir plus qu'une machine unique multidisciplinaire extracorporelle.

Introduction et historique

Depuis la découverte en 1880 de la piezo-électricité par P. et J. Curie, suivie de l'invention du triplet par P. Langevin en 1918, les ultrasons ont été en un peu plus d'un siècle l'objet de multiples applications médicales tant diagnostiques que thérapeutiques. Langevin constata le premier que la main, placée dans un faisceau d'ultrasons d'1 kW, subissait une vive douleur, semblable à une brûlure.

Les procédés d'hyperthermie à visée thérapeutique ont été imaginés de longue date. Les méthodes les plus utilisées sont soit l'eau chaude, soit les ondes électromagnétiques (micro-ondes et radio fréquence), soit les ultrasons. Les applications thérapeutiques peuvent être locales lorsque l'hyperthermie intéresse la tumeur ; elles peuvent être régionales lorsque le traitement est administré à une partie de l'organisme où se trouve la lésion. Contrairement aux méthodes utilisant les ondes électromagnétiques (fréquences de 8 à 27 MHz environ) ou les micro-ondes (fréquences allant de 434 à 2450 MHz), les Ultrasons Focalisés de Haute Intensité (U.F.H.I. 0,1 à 10 MHz.) permettent d'obtenir un échauffement très élevé (supérieur à 60 - 70 °C) localisé, focalisé en profondeur dans les tissus en un endroit prédéterminé. Le terme "Haute Intensité" fait référence à la puissance surfacique émise par la machine qui est supposée supérieure à 100 W/cm2. Il n'y a pas de limite supérieure à l'émission si ce n'est celle de la technologie des machines ou de la tolérance des tissus insonifiés.

Historiquement ce principe a été utilisé lors de travaux sur le cerveau, le muscle ou l'oeil par plusieurs équipes. En 1990 et 1991, Ter Haar [35] et Chapelon [6] ont montré que des tissus pouvaient être détruits par l'application focalisée d'ultrasons. La différence existant actuellement entre les différents systèmes mis au point pour obtenir une thermothérapie ultrasonore vient de l'existence de systèmes à haute et basse intensité. Ces derniers permettent d'atteindre des températures avoisinant 42 à 45°. Les systèmes à haute intensité sont plus récents. La conception des systèmes capables de produire des ultrasons focalisés de haute intensité remonte à plus de 35 ans. Fry en 1954 [14] ou les équipes de Lele, Lizzi ou Hynynen ont conçu des prototypes de laboratoire permettant d'envisager de traiter des tissus tumoraux humains. La première publication d'utilisation d'ultrasons de haute intensité pour traiter une tumeur semble pouvoir être attribuée à Burov [5].

La "chirurgie ultrasonore" par utilisation des ultrasons focalisés de haute intensité était née et fait aujourd'hui l'objet de recherches intensives dont les équipes citées font partie des pionniers. Nous ne reverrons dans notre propos que les indications urologiques cliniques actuelles et les machines correspondantes. Rappelons que l'attrait clinique de cette technologie se résume par son caractère non invasif, "minimal invasive surgery" et par ses indications potentielles multidisciplinaires.

Généralités physiques et techniques

Utilisations thérapeutiques usuelles des ultrasons

Les fréquences des ultrasons utilisées dans ce domaine se situent entre 0,6 et 1 MHz, parfois plus. La puissance surfacique rayonnée est de l'ordre de 0,1 à 3 W/cm2, il s'agit d'appliquer la sonde sur la région à traiter, soit directement, le contact étant assuré par un liquide ou une pâte transsonique, soit plus souvent par l'intermédiaire d'une cavité pleine d'eau ou d'un autre produit, à faible coefficient d'atténuation ultrasonore. Les indications proposées concernent surtout la rhumatologie. Ce sont les phénomènes de friction et d'échauffement accompagnant le passage du faisceau dans les tissus qui sont utilisés, réalisant un véritable massage localisé en profondeur. Ce massage accélère la circulation locale et les échanges cellulaires. Les vibrations peuvent entraîner la disparition des phénomènes de stase ou la lyse de certaines formations fibreuses.

En pneumologie, les ultrasons sont également utilisés avec succès pour la prévention des séquelles de pleurésie. En chirurgie, l'action destructrice des ultrasons peut être utilisée comme un outil chirurgical, des sondes fines spécialement étudiées isolées ou multiples permettent de focaliser les ultrasons. C'est ainsi que par insonication des canaux semi-circulaires il est possible de traiter le vertige de Ménière et que certains ont essayé l'exposition ultrasonore très localisée au niveau des noyaux gris correspondant à la maladie de Parkinson [31]. Citons également la lithotritie de contact pour calculs ou tissus sans focalisation et la lithotritie extracorporelle ultrasonore.

Recherche et développement actuels

Une nouvelle ère thérapeutique s'ouvre en utilisant désormais des ultrasons à des intensités beaucoup plus élevées dépassant généralement les 1000 W/cm2 jusqu'à atteindre 25000 W/cm2. L'obtention d'une telle puissance surfacique n'est concevable que par focalisation de l'énergie mécanique de faisceaux d'ultrasons dans un volume réduit appelé tâche focale.

L'idée de la focalisation des ultrasons est ancienne. Elle a été proposée par Lynn dès 1942 et développée par le groupe de recherche de W. Fry dans l'Illinois vers les années 1950. La montée en puissance et l'affinement de la focalisation sont plus récents. La focalisation fait habituellement appel à des transducteurs concaves. Des transducteurs plans peuvent également être associés à des lentilles acoustiques, des parois réfléchissantes (paraboliques) ou disposées au sein d'une coupelle focalisante hémisphérique (Figure 1). Dans le cas de transducteurs concaves (Figure 2), les dimensions transverses et axiales de la tache focale sont fonction de caractéristiques géométriques du transducteur : distance focale et diamètre (implicitement de l'angle d'ouverture).

La taille de la tache focale est également déterminée par la longueur d'onde, laquelle dépend de la fréquence et des constantes du milieu. Le diamètre de celle-ci, défini par 50% de l'intensité maximum, est limité à une longueur d'onde environ et les dimensions axiales sont d'environ 8 longueurs d'onde. La similitude de taille des taches focales des différentes machines développées s'explique en partie pour cette raison. Une machine utilisant les ultrasons focalisés par un transducteur unique est souvent définie par un coefficient f (Figure 2) : f = rayon de courbure (distance focale)/diamètre du transducteur. Ainsi si le diamètre croit, f diminue et réciproquement si le rayon de courbure croit, f augmente et vice versa. Ce facteur intervient pour les comparaisons entre transducteurs et les analyses de leurs propriétés physiques. Restent de nombreuses autres variables qui rendent compte des divers résultats expérimentaux, ce sont les paramètres de tir (durée de l'impulsion, répétition, temps de repos entre les tirs, déplacements spatiaux). Quant au choix de la fréquence, il doit être un compromis tenant compte de l'absorption du faisceau en avant de la tâche focale, celle-ci doit être faible, et de l'absorption du faisceau au niveau de la tache focale qui doit être suffisante pour provoquer une forte ascension de température (Figure 3).

Figure 1. Schéma d'une coupelle focalisante sur laquelle sont réparties de multiples céramiques piézo-électriques dont l'activation conjointe et programmée induit l'apparition d'une tache focale définie par sa hauteur (h) et sa largeur (l). Par convention la taille est mesurée par la prise en compte de 50% d'énergie au moins.

Figure 2. Schéma d'un transducteur concave unique et de la focalisation induite par le rayon de courbure de la portion concave. l = longueur d'onde.

Figure 3. Schéma du compromis physique d'utilisation d'une machine d'ultrasons focalisés de haute intensité prenant en compte les principales caractéristiques du faisceau ultrasonore (fréquence, intensité et durée d'exposition).

Il est admis que pour obtenir une lésion irréversible du tissu ainsi traité, la température doit atteindre au moins 60-65°C en moins de quelques secondes. Ceci rend compte des recherches en vue de l'obtention d'impulsions brèves de très haute intensité.

La modélisation mathématique a largement participé à développer l'utilisation de systèmes à multiples transducteurs pour le traitement des cancers par hyperthermie. Elle a été introduite au début des années 1980 et a permis d'imaginer de multiples solutions physiques de dispositions géométriques des transducteurs en faisant varier soit la disposition des céramiques (en cercle par exemple), soit leur forme (céramiques circulaires concentriques par exemple), soit leur mode de stimulation (indépendant et électroniquement déphasé et contrôlé).

En chirurgie ultrasonore, l'utilisation des transducteurs à haute fréquence et hautement focalisés permet de limiter le phénomène de cavitation et d'obtenir des nécroses bien délimitées. Mais dans ces conditions, les dimensions de la tache focale sont petites par rapport aux dimensions de la plupart des tumeurs à traiter.

L'utilisation de transducteurs multiples permet un bon contrôle de la forme et de la taille du tissu nécrosé. Ils peuvent offrir la possibilité de mobiliser le point focal et de produire de multiples points focaux, par focalisation "électronique". Ils permettent d'augmenter la taille de la nécrose dans une seule direction à la fois :

* le point focal peut être dévié de l'axe central ;

* il peut être mobilisé le long de l'axe central ;

* une diminution de la fréquence permet d'augmenter la taille de la nécrose, mais le rapport longueur-largeur de la tache focale reste identique ;

* une augmentation du rayon de courbure (augmentation de f) permet d'augmenter la taille de la nécrose surtout en direction axiale.

Actuellement, compte tenu des expériences cliniques publiées, on peut considérer qu'il existe deux types de dispositifs qui s'opposent dans leur conception.

Le premier consiste en une volumineuse céramique piézo-électrique d'un diamètre allant de 4 à 10 cm ou plus. Le faisceau d'ultrasons est focalisé soit par la concavité propre de la céramique, soit par interposition d'une lentille de Fresnel, et permet d'obtenir des énergies de l'ordre du millier de W/cm2.

L'autre système consiste à focaliser les faisceaux d'ultrasons de nombreuses céramiques piézo-électriques disposées sur une coupelle concave. C'est ce procédé qui est utilisé dans la pyrothérapie que nous avons pu personnellement tester [7]. A notre connaissance, il n'existe pas d'autres travaux expérimentaux avec des modèles possédant une telle puissance surfacique pouvant dépasser 20 000 W/cm2.

L'avenir est probablement à la focalisation électronique pour le traitement de volumes tumoraux dans des conditions de temps raisonnables. Contourner l'obstacle de la petitesse du foyer par des déplacements programmés (mécaniques et/ou électroniques) est l'objectif actuel.

Applications thérapeutiques urologiques actuellement utilisées ou expérimentées

Préambule

Après les travaux historiques de Fry obtenant des lésions sur le cerveau de chat [13, 14], les deux voies de développement clinique actuelles sont soit endocorporelle (endorectale pour l'instant) soit extracorporelle. La destruction tissulaire est toujours obtenue par focalisation d'ultrasons de haute intensité, le mode d'accès de la machine à l'organe est variable. Les intensités produites par les machines étaient variables et méritent d'être toujours précisées. Elles ne changent en rien la technologie mais sont adaptées aux tissus à atteindre (texture, profondeur). L'objectif de toutes les machines est d'obtenir une nécrose au foyer, à l'aide d'un mécanisme local qui lie thermothérapie et cavitation, en repérant l'organe avec précision (actuellement échographie), sans toxicité générale ni loco-régionale (pas de nécrose des tissus traversés par le faisceau ni au voisinage) et avec une précision de repérage millimétrique. Les machines ont des caractéristiques physiques différentes selon les constructeurs. Les caractéristiques les plus importantes à connaître sont la distance focale, la fréquence de travail, le nombre et le type de transducteurs. Les différences d'intensité à l'émission de ces machines ne sont le fait que du développement clinique qui leur était assigné et donc des profondeurs tissulaires qu'on peut souhaiter leur voir atteindre.

Prostate

La situation anatomique de la prostate permettait d'envisager deux voies de traitement : endorectale et extracorporelle sus-pubienne.

Tous les procédés développés prennent en compte :

* une technique de repérage de l'organe et de la zone focale

* une technique d'application de l'énergie (endo ou extracorporelle)

* une technique de couplage

* des données physiques de temps de traitement, durée d'impulsion, longueur d'onde, intensité, etc. (Figure 3).

Tous les procédés veulent aboutir à une destruction de l'organe au moins partielle.

On dénombre aujourd'hui trois machines développées pour la prostate et ayant données lieu à des publications expérimentales et cliniques :

Deux utilisant la voie endorectale (extracorporelle endocavitaire) :

* Sonablate®, (Indianapolis, Focal Surgery&

* Ablatherm®, (Lyon, Edap-Technomed&

Une utilisant la voie extracorporelle :

* Pyrotech®, (Paris, Edap-Technomed&

La description technique des machines est rappelée dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Principales caractéristiques des différentes machines d'ultrasons focalisés publiées et/ou utilisées.

Le modèle animal in vivo le plus approprié reste le chien âgé malgré son manque de similitudes anatomiques et histologiques avec la prostate humaine. Les différents travaux expérimentaux ont montré l'apparition d'une nécrose de coagulation au point focal sans faire apparaître de lésions rectales ou des tissus adjacents [9, 16, 37].

Le cancer de la prostate

Sonablate®

Dans deux publications, l'équipe de Marberger a présenté ses résultats préliminaires de validation de la technique sur la prostate [24, 26]. Madersbacher [26] traitait en phase 1 et 2 29 patients avant prostatectomie radicale sur les zones hypoéchogènes, prouvées histologiquement comme étant adénocarcinomateuses afin dévaluer la thermométrie (98,6°C mesurés au sein du foyer sur 6 patients) et la qualité de la nécrose obtenue selon la longueur focale et l'énergie utilisées. Dix patients porteurs de lésions T2a/T2b ont alors été traités dans un but curatif. La lésion adénocarcinomateuse a été détruite de 38 à 77% (moyenne 53%) pour 7 patients, 3 ayant une destruction complète. Tous ces patients ont été contrôlés par prostatectomie radicale. L'efficacité clinique de la machine et du procédé était donc démontrée sous réserve d'affiner les critères physiques et spatiaux du tir.

Cependant la contribution actuelle la plus importante sur le sujet reste celle de l'équipe de l'Ablatherm®.

Ablatherm®

Gelet [19] avait traité en totalité la glande prostatique de 14 patients de 72,5 ans en moyenne porteurs de lésions T1 (n=3) ou T2 (n=11). Le PSA chutait de 12±10 ng/ml à une médiane de 1,79±2,35 ng/ml à 6 mois, le PSA final (médiane) étant à 380 jours de suivi de 2,94±3,27 ng/ml. Les biopsies de contrôle retrouvaient des lésions de nécrose de coagulation et de fibrose. Sept patients sur 14 avaient du cancer résiduel pour lequel 4 avaient eu un autre traitement complémentaire dont deux orchidectomies. Depuis ces résultats se sont confirmés en améliorant la qualité du volume traité, notamment sur la capsule postérieure [1, 15]. Sur le plan histologique, l'étude de phase 1 réalisée par Beerlage [1] avec prostatectomie radicale 7 à 12 jours après traitement par Ablatherm® constatait un traitement incomplet en zone postérieure avec petits foyers résiduels pour 2 patients sur 9. Sur le plan clinique la contribution la plus importante est celle de Gelet [15] publiée en 1999. Il a traité 50 patients par 113 sessions d'UFHI. Pour des raisons diverses aucun n'était candidat à une prostatectomie radicale. La médiane de suivi était de 24 mois et des biopsies contrôlaient régulièrement le résultat en parallèle du PSA. Cinquante six pour cent avaient une réponse biologique et histologique complète. Cependant un contrôle local a pu être obtenu pour 80% des patients au prix d'une morbidité plus réduite depuis le deuxième prototype utilisé par l'équipe.

Les limites actuelles de la technique apparaissent être éventuellement les grosses prostates (distance focale trop courte pour atteindre la face antérieure) ou le contrôle du traitement de l'apex sans prendre le risque de léser les structures adjacentes de continence. Elle paraît pouvoir être intéressante dans les situations d'échappement local après radiothérapie ou échappement à un autre choix thérapeutique(36). Vingt-huit patients ainsi en échappement local prouvé histologiquement après irradiation, chirurgie radicale ou traitement hormonal ont été traités et 78% étaient indemnes de toute maladie aux biopsies de contrôle pour des volumes tumoraux traités allant de 4 à 17 cc.

Pour l'utilisation de l'Ablatherm® à visée curative, une étude multicentrique de phase 2 est en cours en Europe. Quelques études contrôlées françaises sont également en cours(38). Plus récemment encore, Chaussy [8] a rapporté les résultats de 65 patients traités pour une lésion localisée et suivis par PSA et biopsies. Le suivi moyen était court (10 mois). Un taux de PSA < 4 ng/ml n'a été atteint que chez 69% des patients (PSA d'inclusion < 25 ng/ml) et pour 91% après retraitement (17% de patients aux contrôles histologiques positifs retraités à 1 mois). La morbidité induite a compris une fistule recto-uréthrale, une sténose de l'urèthre et une incontinence urinaire d'effort. Le PSA n'a jamais été indétectable.

Les effets secondaires et la morbidité induits ont fait l'objet d'efforts d'amélioration techniques de repérage et de focalisation sur le volume prostatique à traiter. Zimmermann [42] après plus de 200 patients traités par Ablatherm® à distance focale variable et refroidissement rectal montre une diminution significative des brûlures rectales, de l'incontinence urinaire d'effort (10, 7% contre 6,2%) et des effets sur la puissance sexuelle par utilisation d'un champ protégeant les bandelettes vasculonerveuses controlatérales à la lésion. La morbidité générale du procédé a été réduite sans altération du résultat carcinologique au gré des évolutions technologiques des versions 1.0 à 1.1 de la machine [18]. L'incontinence urinaire d'effort et l'apparition d'une fistule recto-uréthrale sont les plus graves ou invalidantes. Elles sont rares (respectivement 1,3 et 1,3% avec la version 2.1) [8]. Elles doivent rester présentes à l'esprit du thérapeute pour les prévenir par un repérage et une intensité du traitement adaptés à chaque patient. Comme pour la lithotritie extra-corporelle ce type de technique nécessite présence et action de l'urologue lors de la session thérapeutique pour optimiser le repérage et assure une sécurité optimale.

Pyrotech®

Pour des raisons de faisabilité il s'est vite avéré qu'une approche extracorporelle du cancer de prostate était difficile (masque osseux du pubis, difficultés de l'imagerie de repérage) [40]. Aussi les recherches se sont-elles portées vers le développement d'une sonde endorectale dérivée du Pyrotech®. Le rapprochement des deux industriels (Edap et Technomed) en 1994 a rendu caduques ces travaux et seule la sonde Ablatherm est actuellement exploitée dans cette indication par l'entreprise.

En développement

A titre encore expérimental, Buchanan et Hynynen [4] développent également une machine endocavitaire à destinée prostatique ayant la particularité d'avoir une focalisation électronique à 1 ou plusieurs foyers et dont le but est de pouvoir traiter d'importants volumes tissulaires. L'avantage que procurerait une telle technologie est évident en augmentant la taille du volume tissulaire traité à chaque positionnement de la sonde. Elle doit cependant prouver sa parfaite fiabilité en termes de sécurité pour éviter une extension non attendue de la zone de nécrose. D'autres progrès devront être attendus de l'imagerie de contrôle per-opératoire. L'équipe de Gelet [32] y travaille notamment en étudiant une technique de mesure des différences d'atténuation ultrasonore des tissus traités ou non. Le développement proposé est particulièrement séduisant car il permettrait un contrôle en temps réel des zones traitées et nécrosées. L'utilisation potentielle en cancérologie des UFHI ne semble faire de doute pour aucune des équipes travaillant sur le sujet et les résultats sont cohérents d'une équipe à l'autre affirmant la crédibilité du procédé [20].

L'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP)

Les résultats cliniques actuels doivent être étudiés indépendamment pour chaque machine compte-tenu des différences d'avancée des travaux.

Sonablate®

Indiscutablement elle a donné lieu aux études cliniques les plus avancées avec notamment des études de phase 1 et de phase 2 publiées par Madersbacher [24] en Europe, une étude américaine de phase 2 de Bihrle [2], une étude française clinique et endoscopique [10, 22] et une étude multicentrique européenne en cours.

En phase 1, 18 patients traités [34] avant prostatectomie radicale (de 5 jours à 10 semaines) avaient permis de retrouver les lésions histologiques expérimentales de nécrose de coagulation aux limites nettes et superposables aux zones de tirs.

L'étude de phase 2 la plus importante actuellement publiée à propos de 50 patients [2] a montré une amélioration du score AUA de 53% à 1 an (20 patients) et de la débitmétrie de 4,2 ml/sec. L'effet secondaire le plus important fut une rétention aiguë d'urine dans 92% des cas, le cathéter sus pubien étant enlevé à 6 jours (de 1 à 42 jours). Il n'y eut aucun effet secondaire sexuel et une simple hémospermie a été notée chez 96% de ceux qui avaient des rapports avant traitement. La seule complication réellement significative et rapportée fut une perforation colique par gonflement du préservatif non contrôlé [2]. Le système de contrôle d'irrigation de l'eau dégazée a été revu. Les publications plus récentes [29, 30, 33] comprenant respectivement 13, 25 et 35 patients ont un suivi respectif de 24, 12 et 6 (n=22) mois. Elles sont concordantes en terme de réponse sur les scores symptomatiques (> 50% environ), le débit maximum (> 50 % environ) et la qualité de vie [30]. Il existe manifestement une nécrose et une destruction tissulaire confirmées par les cavités trouvées à l'échographie, en résection endoscopique antérieure ou par imagerie par résonance magnétique [30]. Les grosses prostates (>80 grammes) sont apparues inadaptées à la technique pour Sullivan [33] pour des raisons de difficultés de qualité technique de traitement ainsi que la présence d'un lobe médian. Selon ces auteurs, le col vésical paraît devoir être intentionnellement traité pour obtenir rapidement une adaptation de volume de l'urètre prostatique. La morbidité a surtout été représentée par les rétentions d'urine (40%, maximum 6 jours) [33] post traitement, toutes résolutives. Les auteurs concluaient eux-mêmes que cette technique devait rester dans le cadre d'essais contrôlés pour l'instant [33]. Ces résultats de phase 2 sont décevants à deux ans avec retour à l'état de base des débitmétries et scores AUA [33]. La publication encore plus récente de Madersbacher [27] rapportant le suivi à 4 ans d'une population de 98 patients traités déplore un taux de chirurgie par résection endoscopique de 43,8% trop élevé pour pouvoir accepter de donner à ce traitement une réelle place dans l'arsenal thérapeutique courant.

Plus intéressante est l'étude des effets urodynamiques, seule publiée à l'heure actuelle pour cette technique [23]. A partir de 50 patients ainsi traités, à 6 mois, l'étude pression-débit montre une diminution de 70 à 51 cm H2O de la pression per-mictionnelle minimale et une diminution de la pression à débit maximal de 74,2 à 57 cm H2O. Le taux de patients "obstrués" (nomogramme d'Abrams-Griffiths) était passé de 80 à 13%, tous n'étant pas en obstruction. On peut conclure à un effet potentiel du traitement par UFHI sur l'obstruction similaires à ceux constatés pour les traitements de l'HBP par thermothérapie [3].

Ablatherm®

Gelet et son équipe ont étudié 9 patients en phase 1 pour l'HBP [17]. Par comparaison aux données de l'expérimentation animale [16], les résultats histologiques attendus ont été notés, alors que les patients subissaient une prostatectomie radicale à 48 heures de l'exposition ultrasonore. Les lésions histologiques ont été notées pour 7 d'entre eux. Une nécrose homogène à bords nets était notée, aux dimensions et topographies du tir. Les tirs étaient de 4 secondes à 1000 W/cm2. Des images hyperéchogènes étaient vues pendant les tirs. L'équipe s'est ensuite tournée vers le traitement du cancer localisé de la prostate, abandonnant provisoirement cette indication thérapeutique mais pas l'organe.

Pyrotech®

Une étude de phase 1 a été réalisée [37] pour reproduire les mesures de température in vivo comme chez l'animal, prouver la faible diffusion et reproduire les lésions histologiques avant d'entamer la phase 2. Les données techniques détaillées ont également été publiées par Vallancien en 1992 [40]. Watkin [41] dans une analyse des études publiées faisait remarquer le manque de données à propos des paramètres d'exposition.

Les tumeurs superficielles de vessie

Peu d'équipes s'intéressent à cette application des UFHI. Après une phase 1 [7, 37], un essai de phase 2 chez l'homme a été publié à ce jour par Vallancien [39] en utilisant le Pyrotech®.

Vingt patients ont finalement été traités sur 25 (5 impossibilités de traitement pour raisons techniques de repérage de la tumeur). 67% des patients porteurs d'une première tumeur n'avaient aucune récidive à 1 an (cytologie et cystoscopie). Aucune récidive infiltrante ou métastatique n'a été observée (recul de 3 à 21 mois). La vraie problématique de cette technique restait le repérage et la qualité de l'échographie pour les petites tumeurs ainsi que l'amélioration du temps de traitement et de la bonne sélection des zones de tir pour de gros volumes.

L'indication carcinologique et le choix de cette technique thérapeutique dans cette indication sortent de notre propos. On peut cependant remarquer qu'après cette tentative récente et séduisante, il n'y a pas eu pour l'instant d'autres essais publiés. Ceci tient surtout à la spécificité de la machine, unique en son genre avec son repérage sus-pubien extracorporel de la vessie. Aucun autre industriel ne s'est encore lancé dans un tel projet et les développements cliniques du Pyrotech® dans cette indication ont été laissés pour compte pour des raisons commerciales et financières autres.

Les tumeurs du rein

Quelques essais de phase 1 ont été réalisés par Vallancien [37]. La technique utilise une voie extra-corporelle. Elle soulève encore plusieurs questions non résolues: le contrôle histologique pré- et post-opératoire, la qualité du repérage échographique per-opératoire, la vérification de la qualité spatiale du foyer et les problèmes de traitement d'un important volume. La focalisation électronique résoudra en grande partie ces problèmes et représentera l'avenir de la voie extra-corporelle pour ce type d'organes profonds. Un repérage par résonance magnétique pourrait enfin améliorer la qualité de visualisation de la lésion pathologique et la surveillance de la session thérapeutique. La question qui reste posée dans cette indication comme pour les lésions hépatiques est celle de la qualité de la destruction d'un important volume tissulaire. Malcolm [28] démontrait la parfaite destruction d'un volume de foie in vitro à des seuils énergétiques inférieurs à ceux de la cavitation afin de maîtriser l'énergie déposée en terme de quantité, de lésions anatomiques et de fréquence des tirs. Parfaitement valide au plan théorique, ceci n'est pas transposable au modèle extra-corporel in vivo. La technique des UFHI pour les tumeurs du rein paraît raisonnable et envisageable. On peut imaginer quelle se mette au point par utilisation d'une sonde de repérage et de tir spécifiquement développée pour être introduite dans la cavité abdominale à ciel ouvert ou par coelioscopie dans un trocart. Alors au contact de la tumeur l'imagerie permettrait de visualiser la zone tumorale et de traiter notamment des tumeurs inextirpables sans sacrifice du rein ou à visée palliative dans des tumeurs inopérables.

Les lésions des organes génitaux externes

La situation anatomique superficielle du testicule laisse imaginer des possibilités d'utilisation des UFHI. Kratzik [21] a fait les premiers essais avec Sonablate® sur une tumeur non séminomateuse récidivante. Cette étude de phase 1 a confirmé l'existence de lésions de nécrose, l'absence d'effets sur la peau mais l'échec sur le contrôle tumoral de la lésion testiculaire. Plus récemment Madersbacher [25] a réalisé deux études de phase 1 puis 2 sur le testicule avec le Sonablate®. Il s'agissait pour la phase 2 de patients à testicule unique (n=4). Le traitement par UFHI sur la lésion échographiquement visible était suivi d'une irradiation de 20 Grays. Trois patients sont en rémission complète entre 16 et 31 mois, le quatrième avait refusé l'irradiation, n'a pas répondu et a eu une orchidectomie. Tous les patients traités ont eu des lésions histologiques de nécrose de coagulation aux limites parfaitement tranchées avec le tissu adjacent non traité, la limite étant histologiquement calculée aux environs de 4 à 7 couches cellulaires [25]. L'absence d'étude histologique pré-thérapeutique peut être reprochée à cette démarche. Mais l'absence d'effets secondaires majeurs des UFHI (une seule lésion cutanée de brûlure) est en sa faveur dans des situations exceptionnelles telles que celle du testicule unique acquis ou congénital.

Enfin une métastase solitaire d'un cancer de prostate au pénis a été traitée avec semble-t-il une réduction tumorale efficace [21].

Conclusion et perspectives

Les voies de recherche actuelles comprennent entre autres et sans ordre hiérarchique : - Le développement de machines à focale et tache(s) focal(e) variable(s). Plusieurs équipes y travaillent. L'objectif est de permettre d'adapter une machine aux variations de taille des tumeurs en réduisant la nécessité de déplacements physiques pendant le traitement. - La connaissance des stratégies optimales de traitement des gros volumes. - L'amélioration de la connaissance des mécanismes destructeurs cellulaires et tissulaires, en les adaptant à chaque type de tissu. - L'amélioration des techniques d'imagerie pour le repérage et le contrôle des tissus traités par chirurgie ultrasonore.

Peut-être faut-il ajouter et isoler de cette liste l'étude de l'interférence des tissus traversés par le faisceau pour atteindre la cible. Ces derniers représentent probablement aujourd'hui un des sujets de préoccupation majeurs car il est le facteur limitant prépondérant qui conditionne les applications cliniques. Il est celui qui doit être connu précisément pour chaque indication et oblige à modifier les constantes de tir (à destruction égale) pour chaque patient.

L'idée des ultrasons focalisés est ancienne et doit rendre humble quant aux travaux actuels qui ne font que poursuivre l'idée dans ses applications mais ne modifient en rien le concept énergétique de départ. Malgré les énormes bouleversements depuis 35 ans, les propos de Fry en 1962 dans "Present and future applications of ultrasonics in biomedicine" [12] restent valables :

"Il apparaît à partir des travaux de recherche fondamentale en cours et passés et des applications cliniques actuelles que les ultrasons constituent un outil très performant pour analyser et modifier la structure et la fonction des systèmes biologiques. (...)

Les applications des résultats de la recherche fondamentale dans la pratique médicale quotidienne nécessiteront des fonds supplémentaires à la fois pour acquérir des instruments adaptés et sophistiqués et entraîner les utilisateurs à leur usage".

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