Le futur des biomatériaux en urologie

28 mars 2003

Mots clés : Sondes, frondes, organe artificiel, biomatériaux, génie tissulaire, reconstruction urinaire.
Auteurs : GRISE P.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 1305-1309
Les champs d'application des biomatériaux implantés continuera à s'étendre allant de l'utilisation de cathéters et frondes, pour l'appareil génito-urinaire, à la production de tissus et d'organes. L'échelle de recherche a changé ces dernières années passant d'une vue macroscopique à une vue microscopique c'est ainsi que l'on est passé d'appareillages mécaniques, comme les prothèses, cathéters et frondes, à l'unité cellulaire et plus particulièrement aux cultures cellulaires in vitro. De nouvelles techniques comme la thérapie génique et la reconstruction cellulaire, sont apparues récemment dans le champ de l'urologie. Il est nécessaire de réaliser des études prospectives de biocompatibilité afin d'établir des standards appropriés de biocompatibilité adaptés aux nouveaux matériaux.
Le développement de ces nouveaux matériaux nécessite une approche pluridisciplinaire impliquant ingénieurs, biologistes et physiciens. Il reposera sur des centres spécialisés avec une compétence pour la recherche en biocompatibilité et une étroite coopération entre les biosciences fondamentales et la pratique clinique. Les biomatériaux synthétiques, dans le futur, auront un champ quasi illimité de propriétés mécaniques leur permettant une application beaucoup plus spécifique à l'usage souhaité. Il y aura aussi une amélioration des matériaux prenant en compte la réduction du risque infectieux, d'érosion, de dépôt minéral, de migration de particules et de réaction secondaire, enfin une durabilité améliorée. Toutefois les matériaux synthétiques ne pourront probablement pas avoir d'aussi bonnes propriétés à long terme que les biomatériaux naturels ou quasi naturels issus de la biotechnologie par génie tissulaire.

Le terme biomatériaux couvre une large étendue de substances qui peuvent être synthétiques ou naturelles et dont l'usage s'étend sur de larges applications médicales. Le développement de nouveaux biomatériaux verra s'accroïtre la nécessité d'une approche pluridisciplinaire impliquant Ingénieurs, Biologistes, Praticiens. Il verra aussi s'accroïtre la nécessité de Centres Spécialisés dans la Recherche en Biocompatibilité ainsi qu'une étroite coopération entre les sciences fondamentales biologiques et l'activité clinique pratique. Les champs d'application des biomatériaux implantés dans le corps humain continueront à s'élargir que ce soit l'usage des cathéters, des frondes diverses pour l'appareil génito-urinaire, ou, la production de tissus et la reconstitution d'organes par génie tissulaire, ceci étant intimement associé aux travaux de biotechnologie cellulaire et à la thérapie génique.

BIOMATÉRIAUX ALLOPLASTIQUES

Les biomatériaux synthétiques appelés aussi alloplastiques pourront avoir dans le futur des propriétés mécaniques très variées, précisément adaptées, leur permettant des applications beaucoup plus spécifiques. Cela permettra la création de biomatériaux avec un risque minimal d'infection, d'érosion, de dépôt minéral et incrustation, de migration de particules et autres réactions nocives. Bien que la prise en compte d'une amélioration de la durée de vie des propriétés biomécaniques soit importante il est peu vraisemblable qu'un matériel synthétique puisse être aussi bon pour le long terme que les substances naturelles ou reconstruites in vitro pour être proche du tissu naturel natif au moyen de la démarche de biotechnologie appelée génie tissulaire.

Frondes et sondes

De nombreuses innovations devraient voir le jour prochainement dans la composition et la forme des frondes et sondes [1].

L'utilisation de revêtements inhibiteurs du biofilm tels que les revêtements lipidiques (par exemple phosphorylcholine), les revêtements avec des agents antimicrobiens (par exemple Sulfadiazine, Gluconate de Chlorexhidine et Minocycline Rifampycine) aideront à améliorer la tolérance des sondes et cathéters [2]. Les revêtements avec modifications des propriétés électroniques sont aussi une voie d'avenir, par exemple les leaders ou prothèses métalliques comportant un revêtement de carbone qui réduit le transfert électronique à partir du métal et prévient ainsi l'activation des protéines au contact du matériel.

Les propriétés biomécaniques seront améliorées pour donner des caractéristiques optimisées en terme de flexibilité longitudinale, stabilité radiale et déformation, restitution de forme.

De nouveaux matériaux biodégradables sont en cours de développement.

Des biomatériaux mixtes composés d'une partie biologique et d'une partie synthétique à type de trame, apparaissent très prometteurs (par exemple bicomposition de collagène et d'acide polyacrylique ou de polyvinyl).

Remplacement segmentaire de conduit urinaire

Un biomatériau de structure composite comprenant un revêtement externe d'un matériau poreux et une couche interne lisse de silicone a été développé pour le remplacement urétéral. Le revêtement externe de polytetrafluoroéthylène (PTFE) est ainsi adhérent et fixé aux tissus périphériques par une réaction fibroblastique tandis que la couche interne de silicone permet une incrustation minimale au contact de l'urine.

Les résultats préliminaires de cet uretère artificiel sont prometteurs [3] mais la réserve vient d'un recul insuffisant à long terme. De plus cette chirurgie est restée limitée à un faible nombre de cas sélectionnés et demeure le plus souvent palliative. Néanmoins l'utilisation à type de dérivation urinaire extra-anatomique sous cutanée permet de réaliser un bypass peu invasif et efficace dans les situations d'obstruction bénigne complexe de l'uretère ou les situations de carcinose évoluée [4].

Limites de la chirurgie morphologique reconstructive par les matériaux alloplastiques

- Vessie artificielle : Le remplacement de la vessie par un tissu autologue digestif humain a des inconvénients en terme de morbidité mais aussi des complications spécifiques liées à l'utilisation de l'intestin. Il faut souligner également la situation de déficit en tissu de l'appareil urinaire pour de nombreuses interventions de chirurgie reconstructrice. Il serait, en particulier, optimal de pouvoir construire une vessie altérée par des conditions pathologiques très diverses que ce soit pour raison carcinologique, post radiothérapique, fibrose post cystite interstitielle, tuberculose ou anomalie congénitale. Avoir la possibilité de recréer ou réparer significativement une large surface vésicale représenterait une avancée certaine dans ce type de pathologie.

Au cours des cinquante dernières années les recherches concernant la chirurgie de reconstruction vésicale ont été très nombreuses, parmi celle-ci la voie de la vessie artificielle a conduit à de nombreux modèles expérimentaux [6-11]. A ce jour, la vessie prothétique idéale n'a pas été trouvée et il faut reconnaïtre qu'il n'y a pas d'application humaine envisageable dans un futur proche. De nombreux problèmes restent encore à résoudre : infection urinaire et du matériel prothétique, rétention d'urines, incrustation de la surface interne de la prothèse, sténose urétérale à proximité de l'implantation pouvant conduire à une hydronéphrose et à une insuffisance rénale, fistule anastomotique. D'autres points restent à ce jour non résolus : choix du meilleur matériau composite (par exemple silicone interne et revêtement externe de matériel poreux ou silicone seul), quel type de prothèse apporte le meilleur effet mécanique pour la vidange (poche souple, semi rigide ou coque rigide externe), la vidange vésicale est-elle confiée à un ballon intracorporel interne ou être obtenue plus simplement par une compression manuelle externe, quel type de capteur et de message permettront d'informer le malade de la pression et du volume intravésical et en particulier du moment où il peut démarrer une relaxation du sphincter uréthral ? Un autre challenge important est de limiter le risque infectieux à partir d'une porte d'entrée externe via l'urèthre. La reconstruction d'une vessie viendra davantage des possibilités de reconstruction tissulaire par génie génétique plutôt que d'un matériel artificiel synthétique.

MATRICES ACELLULAIRES

Il est probable que l'utilisation de biomatériaux synthétiques ou mixtes se poursuivra mais les indications en seront plus limitées et sélectives. A l'inverse un développement est prévisible dans l'usage des biomatériaux naturels construits à partir de matrices tissulaires acellulaires permettant des prothèses de renforcement ou des frondes de tous types. Une matrice de collagène animal acellulaire dérivée du derme de porc (pelvicol®) ou de sous muqueuse d'intestin grêle (SIS®) a été utilisée pour la cicatrisation de perte de substance de diamètre limité avec d'excellents résultats, ceci laisse espérer une extension des indications pour les prothèses de renforcement, les frondes et les ligaments. Toutefois lorsqu'il s'agit de larges surfaces concernées, cas d'un remplacement étendu de l'arbre urinaire ou d'une cystoplastie d'agrandissement vésical, il existe un rétrécissement pouvant aller jusqu'à 30% [5] qui fait émettre une réserve concernant les plaques de collagène animal acellulaire dans ce type d'indication et une prudence dans les applications.

CULTURE TISSULAIRE HYBRIDE PAR GÉNIE TISSULAIRE

Il est raisonnable d'espérer que les possibilités de reconstruction tissulaire permettront de nouvelles stratégies opératoires pour répondre aux insuffisances de moyens thérapeutiques actuels, que ce soit la limitation des possibilités mécaniques des produits disponibles, les inconvénients des prélèvements intestinaux, le manque d'organes.

Atala (1993) a montré que des cellules urothéliales pouvaient être prélevées, cultivées in vitro en grande quantité par les techniques de culture cellulaire, puis greffées sur une matrice résorbable synthétique qui agit ainsi comme un support pour ce tissu composite. Ce tissu composite reconstruit a pu alors être implanté chez l'animal [12]. Il est aussi possible de réaliser une double culture. Ainsi des cellules urothéliales et des cellules de muscle lisse ayant été recueillies par biopsies sont ensuite cultivées in vitro puis ensemencées sur chaque face d'une matrice poreuse et biodégradable d'acide polyglycolique. Une coculture double face conformée sur le support est obtenue. Deux mois plus tard une implantation chirurgicale est possible in vivo, laquelle permet de constater une réorganisation tissulaire progressive au fur et à mesure de la biodégradation du polymère. Ces résultats suggèrent qu'il peut être possible d'utiliser un urothélium autologue reconfiguré sur un support synthétique résorbable et d'envisager son application dans la chirurgie reconstructrice de l'uretère, la vessie et l'urèthre.

Appareil urinaire et vessie d'origine animale

Plusieurs études ont permis d'obtenir une reconstruction segmentaire de l'appareil urinaire.

Un remplacement urétéral segmentaire [13] et un remplacement uréthral ont ainsi pu être obtenus avec succès chez le chien à partir d'une matrice tubulée [14]. Il a été aussi réalisé un remplacement supratrigonal de la vessie chez le chien et chez l'agneau nouveau-né porteur d'une exstrophie vésicale [15].

Ces études ont permis de constater que le diamètre de l'implant était inchangé sans rétrécissement ni perte de compliance. De plus l'aspect anatomique de l'organe, les propriétés urodynamiques et histologiques ainsi que l'état fonctionnel étaient identiques à un tissu normal. Après quelques mois, une neo-vascularisation et une neo-innervation ont été aussi observées.

Cette technique a pu être étendue à la culture tissulaire à partir de tissu foetal. Ce procédé permet la reconstruction chirurgicale à la naissance au moyen de tissu autologue cultivé et rend possible la correction précoce d'anomalie congénitale de l'appareil uro-génital de découverte anténatale. Lors d'une étude conduite sur des brebis en gestation [16] un petit fragment de vessie d'un foetus porteur d'une exstrophie a été obtenu par foetoscopie dix jours avant l'accouchement. Il a étémis en culture tissulaire in vitro, tandis que la grossesse se poursuivait normalement. Les cellules ont été greffées sur une matrice biodégradable d'acide polyglycolique. Le tissu autologue ainsi obtenu a été utilisé après l'accouchement pour réaliser un agrandissement et une reconstruction de la vessie exstrophique de l'animal nouveau-né. Ces résultats ouvrent la voie à une nouvelle alternative de reconstruction vésicale réalisée dès la naissance à partir d'une culture tissulaire foetale autologue. Cependant de nombreuses questions restent en suspend, parmi celles-ci la reproductibilité de ces reconstructions par d'autres centres, l'évaluation de l'aspect fonctionnel à long terme ainsi que l'absence de risque, notamment carcinologique.

Prothèse pénienne cartilagineuse

Les possibilités de reconstruction pénienne représentent une application très prometteuse de la technologie des cultures cellulaires. La formation de novo de muscle lisse des corps caverneux humains par culture cellulaire [17] pourrait trouver une application dans la reconstruction d'anomalies congénitales ou acquises péniennes ou dans le traitement de l'impuissance.

La culture de chondrocytes sur une matrice tissulaire pourrait amener à un nouveau type de une prothèse d'érection [18] dont les caractéristiques in vitro laissent espérer à la fois une résistance à la pression et une élasticité.

Rein

De nombreuses recherches sont encore nécessaires pour parvenir à la reconstruction de tissu fonctionnel rénal. La transplantation avec un tissu humain homologue reste la technique de référence mais est associée à de nombreux inconvénients en particulier les complications chirurgicales et la morbidité liée aux drogues immunosuppressives. Dans le futur il y aura probablement des améliorations concernant l'homotransplantation, de nouvelles drogues ainsi que l'amélioration des techniques de préservation des organes, mais la demande d'organes excédera probablement les possibilités de greffons disponibles. La reconstruction tissulaire est une solution possible mais pas avant plusieurs années. La tache est ardue car le rein assure de nombreuses fonctions métaboliques et de façon corollaire la structure du tissu rénal est complexe.

Des cellules glomérulaires de lapin ont été cultivées puis disposées sur un support composé de polymères. Après culture leur implantation chez la souris athymique a permis d'obtenir des glomérules qui ont été capables de produire un liquide urinaire [19]. De plus des cellules tubulaires rénales et endothéliales implantées sur des fibres creuses de polysulfones ont permis d'obtenir des tubules capables d'un transport actif de sel et d'eau [20]. Le but ultime pour l'avenir est de créer un rein biohybride qui assure à la fois fonction rénale sécrétrice et excrétrice.

INJECTION DE CULTURE CELLULAIRE

Cette technologie est une possibilité à envisager pour le traitement du reflux vésico-urétéral. Des chondrocytes autoloques peuvent être prélevés, cultivés en grand nombre in vitro, puis injectés par voie endoscopique. Ces cellules sont viables et forment une sorte de noyau cartilagineux qui est non antigénique. Ce procédé semble capable de corriger un reflux et n'entrainerait pas d'obstruction [21]. L'injection endoscopique d'une suspension de chondrocytes à l'avantage de ne pas exposer à la migration, à la fibrose, d'avoir un volume stable, une bonne tolérance, aussi des applications humaines ont déjà été démarrées [22].

L'injection de cellules musculaires a également été proposée et réalisée pour les incontinences par déficience sphinctérienne.

Il existe également un potentiel en chirurgie plastique reconstructrice [23].

AUTRES FORMES DE RECHERCHE

De nombreuses autres voies de recherche contribueront au développement des biomatériaux dans le futur. Pour toutes ces techniques de nombreuses questions éthiques et biologiques nécessitent d'être considérées.

Thérapie génique

Un complexe de cellules transfectées par des gènes et cultivées sur un substrat de polymères permet d'obtenir un tissu comportant une modification génétique in vitro. Ce tissu peut être ensuite implanté pour recoloniser un tissu déficient ou anormal et corriger une maladie. Toutefois de nombreuses questions restent encore à considérer comme la stabilité du vecteur, la fonction adéquate du gène.

A partir de cellules embryonnaires des cellules musculaires ont pu être produites et utilisées avec succès pour améliorer la continence par déficit sphinctérien.

Un autre exemple est la possibilité de traitement d'une vessie neurogène diabétique chez le rat par apport de facteur de croissance neurogène (NGF) au moyen de thérapie génique.

Clônage humain

Le clônage humain à partir de cellules embryonnaires souches permettrait de produire des tissus spécifiques. Des cellules musculaires et nerveuses obtenues laissent espérer la reconstruction d'un sphincter.

Les animaux transgéniques

Les travaux sur les animaux transgéniques à expression de tissu humain pourraient être une possibilité de greffon dans le cadre des xénotransplantations. Une grande réserve biotechnologique et éthique s'impose toutefois.

BIOCOMPATIBILITÉ

Les études de biocompatibilité comprennent non seulement l'évaluation clinique avec des références de qualité de vie mais aussi des tests in vivo chez l'animal et des tests cellulaires in vitro. Les tests sur cultures cellulaires urothéliales visent à déterminer la meilleure tolérance à un matériel [24]. Des standards de références sont indispensables à élaborer pour évaluer la qualité et les propriétés des nouveaux matériaux.

Les techniques nouvelles telles la thérapie génique et les cultures cellulaires sont à leur début pour les champs d'application en urologie, aussi il importe de réaliser impérativement des études prospectives de biocompatibilité afin d'établir les références appropriées les concernant.

Conclusion

Ces dernières années la direction dans la recherche a changé passant d'une vue mascroscopique à une vue microscopique. Parallèlement l'espoir dans les biomatériaux s'est déplacé. De modèles mécaniques purs tels que les prothèses, les cathéters ou les frondes, l'attention s'est de plus en plus portée vers les modifications cellulaires avec une attention croissante pour les cultures cellulaires in vitro. Ces dernières ont également concerné les études de biocompatibilité et les recontructions tissulaires par génie génétique. Au cours des prochaines années le champ d'application de ces tissus devrait continuer à s'étendre, la limite interviendra probablement davantage pour des raisons éthiques que biotechnologiques.

Références

1. Reid G., Millsap K., Denstedt J. : Biomaterials in Urology II : Future Usage and Management. J. Endorol., 1999, 13(1) : 1-7.

2. Choong S., Whitfield H. : Biofilms and their role in infections in urology. BJU International, 2000, 86 : 935-941.

3. Desgrandchamps F., Griffith D.P. : The prosthetic ureter. J. Endourol., 2000, 14(1) : 63-77.

4. Jabbour M.E., Desgrandchamps F., Angelescu E., Teillac P., Le Duc A. : Percutaneous implantation of subcutaneous prosthetic ureters : long-term outcome. J. Endourol., 2001 Aug, 15(6) : 611-614.

5. Reddy P.P., Barrieras D.J., Wilson G. et al : Regeneration of functional bladder substitutes using large segment acellular matrix allografts in porcine model. J. Urol., 2000, 164 : 936-941.

6. Bogash M., Kolher F.P., Scott R.H., Murphy J.J. : Replacementof the urinary bladder by a plastic reservoir with mechanical valves. Surg. Forum., 1960, 10 : 900-903.

7. Abbou C., Leandri J., Auvert J., Rey P. : New prosthetic bladder. Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs, 1977, 23 : 371-374.

8. Kline J., Eckstein E.C., Block N.L., Lyon F., Kelly R., Morgan D., Ehrlich S. : Development of a total prosthetic urinary bladder. Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs, 1978, 24 : 254-256.

9. Barrett D.M., O'Sullivan D.C., Parulkar B.G., Donovan M.G. : Artificial bladder replacement : a new designconcept. Mayo Clin. Proc., 1992, 67(3) : 215-220.

10. Gurpinar T., Griffith D.P. : The prosthetic bladder. Word J. Urol., 1996, 14 : 47-52.

11. Rohrman D., Albrecht D., Hannapel J., Gerlach R., Schwarzkopp G., Lutzeyer W. : Alloplastic replacement of the urinary bladder. J. Urol., 1996, 156 : 2094-2097.

12. Atala A., Freeman M.R., Vacanti J.P., et al. : Implantation in vivo and retrieval of artificial structures consisting of rabbit and human urothelium and human bladder muscle. J. Urol., 1993, 150 : 608-612.

13. Yoo J.J., Satar N., Retik A.B., Atala A. : Ureteral replacement using biodegradable polymer scaffolds seeded with urothelial and smooth muscle cells. J. Urol., 1995, 153.

14. Cilento B.G., Retik A.B., Atala A. : Urethral reconstruction using polymer scaffolds seeded with urothelial and smooth muscle cells. J. Urol., 1996, 155.

15. Oberpenning F., Meng J., Yoo J.J. : De novo reconstitution of a functional mammalian urinary bladder by tissue engineering. Nat. Biotechnol., 1999 Feb, 17 : 149-155

16. Fauza D.O., Fishman S.J., Mehegan K., Atala A. : Videofetoscopically assisted fetal tissue engineering : bladder augmentation. J. Pediatr. Surg., 1998 Jan, 33(1) : 7-12.

17. Park H.J., Yoo J.J., Kershen R.T., Moreland R., Atala A. : Reconstitution of human corporal smooth muscle and endothelial cells in vivo. J. Urol., 1999, 162 : 1106-1109.

18. Yoo J.J., Lee I., Atala A. : Cartilage rods as a potential material for penile reconstruction. J. Urol., 1998, 160 : 1164-1168 and discussion 1178.

19. Yoo J., Ashkar S., Atala A. : Creation of functional kidney structures with excretion of kidney-like fluid in vivo. Pediatrics, 1996, 98S.

20. Woods J.D., Humes D.H. : Prospects for a bioartificial kidney. Semin. Nephrol., 1997, 17, 4 : 381-386.

21. Atala A., Kim W., Paige K.T., Vacanti C.A., Retik A.B. : Endoscopic treatment of vesicoureteral reflux with a chondrocyte-alginate suspension. J. Urol., 1994 Aug, 152(2 Pt 2) : 641-643.

22. Atala A. : Tissue engineering in urologic surgery. Urol. Clinics North Am., 1998, 25(1) : 39-50.

23. Yokoyama T., Huard J., Chancellor M.B. : Myoblast therapy for stress urinary incontinence and bladder dysfunction. World J. Urology, 2000 ; 18 : 56-61.

24. Pariente J.L., Bordenave L., Bareille R., Bacquey C.h., le Guillou M. : Culture differientiated human urothelial cells in the biomaterials. Biomaterials, 2000, 21 : 835-839.