Le déficit androgénique lié à l'âge : une maladie neuro-endocrine

25 novembre 2004

Mots clés : andropause, vieillissement, fertilite
Auteurs : J. TOSTAIN, D. ROSSI
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 627-629
La jeune génération est très inférieure à la nôtre...Tout de même, si je pouvais en faire partie !Georges FeydeauIl n'y a pas d'animaux sauvages grisonnants et cancéreux car, dès qu'ils vieillissent, ils faiblissent et entrent dans la chaîne alimentaire. (...) La sélection naturelle (...) ne s'intéresse pas à la longévité de l'organisme au-delà de sa période de reproduction. (...) Résultat : c'est comme s'il y avait, à la fin de la vie reproductive -vers 45 ans dans l'espèce humaine-, un signal hormonal qui disait : « cet organisme ne se reproduira plus, abandonnez la maintenance ».
Miroslaw Radman (Interview de Corinne Bensimon. Libération, 12-13 Juin 2004)

I. QUI EST VIEUX ?

La longévité humaine n'a pas varié au cours des derniers millénaires ; c'est l'espérance moyenne de vie qui a changé. Les progrès de la médecine et de l'hygiène, l'accès à une meilleure alimentation permettent désormais au plus grand nombre de connaître la sénescence. Mais qu'est-ce que le vieillissement, auquel nul organisme n'échappe, et à quel âge est-on déclaré « vieux » ? La perception est variable suivant les cultures et les époques. Au XVIIe siècle, un homme de 50 ou 60 ans était un vieillard. Dans les années 1830, le même terme désignait en droit et administrativement les personnes de plus de 65 ans. En ce début du 21e siècle et surtout dans les pays développés, un homme de 65 ans en bonne santé veut mener une vie active sur le plan social, souvent encore sur le plan professionnel, poursuivre un parcours personnel et garder une vie sexuelle... et que cela dure le plus longtemps possible. Pourtant, le vieillissement apportera progressivement son lot inexorable de détérioration des fonctions physiologiques aboutissant, s'il est suffisamment long, à la fragilité puis à la dépendance.

Dans le cadre du déficit androgénique lié à l'âge, nous nous abstiendrons donc de limites chiffrées. Il s'agit d'un homme mûr qui souffre de symptômes qu'il juge anormaux pour son âge ou d'un patient plus âgé qu'il faut protéger du passage à la fragilité, voire d'un sujet très âgé (les « oldest old » des anglo-saxons) à qui il faut tenter de garder un degré d'autonomie.

La médecine du vieillissement, sans rapport avec les buts plus cosmétiques de la médecine « anti-âge », montre ici clairement son objectif : améliorer la qualité de vie sans prétendre obligatoirement l'allonger, augmenter la part de vie autonome en « contractant » la période de maladie et de dépendance. Il faut donc ajouter de la vie aux années et non des années à la vie [9]. La légende de Tithon ou Tithonus, popularisée par Morley [17], illustre magnifiquement cet aphorisme. Tithon était un mortel aimé de la princesse Aurore, fille de Zeus. Afin que leur bonheur ne connût pas de fin, Aurore demanda et obtint de son père l'immortalité pour son amant. Par malheur, elle omit de demander pour lui la jeunesse éternelle ! Le temps fit son oeuvre et Thiton finit par devenir, pour l'éternité, un vieillard impuissant et rabougri. Désespérée par cette morne existence, Aurore finit par l'exiler dans une chambre lointaine de sa demeure puis le transforma en grillon! Augmenter la durée de vie sans ralentir la détérioration physiologique inexorable du vieillissement peut conduire à un sort pire que la mort.

II. LE VIEILLISSEMENT EST-IL UNE MALADIE ?

Cette question de R.F. Walker, remarquablement abordée dans une conférence satellite du congrès annuel de l'ISSAM à Berlin en 2002 et publiée ultérieurement [20], est fondamentale car les réponses que l'on peut apporter donnent du sens à la prise en charge des déficits hormonaux liés à l'âge.

Les théories du vieillissement sont nombreuses, mais celle évoquant une rupture de l'homéostasie neuro-endocrine permet d'expliquer cette érosion de l'ordre interne qui affecte tous les organismes dans le cours de leur vie post-reproductive. L'hypothèse est que les horloges biologiques du cerveau, chargées d'organiser et de synchroniser les sécrétions hormonales sur des échelles de temps différentes (jours, semaines, mois, années) perdent leur précision, interprètent mal les signaux, s'avèrent incapables de réagir de façon intégrée et, en raison des interrelations étroites entre les différents systèmes hormonaux, entraînent des perturbations physiologiques responsables de morbidité et de mortalité [15]. La perte biologique de la notion de temps pourrait ainsi paradoxalement être à l'origine du phénomène de vieillissement et de sénescence.

Si la vie continue depuis 3,5 milliards d'années, c'est parce que les gènes sont transmis. Pour atteindre l'objectif unique de la survie des espèces qui est l'acquisition de la maturité sexuelle, les individus doivent traverser un processus de changements continus étroitement contrôlé par des systèmes de maintien de l'homéostasie [20]. Au-delà de la période reproductive, le programme de développement se poursuit sur un mode désorganisé, les gènes létaux comme les oncogènes peuvent apparaître, mais ces caractéristiques ne seront pas transmises et n'auront pas d'effet négatif sur la survie des espèces. A l'inverse du vieillissement qui est un processus général et continu, la maladie est intermittente et ciblée mais se superpose au précédent. La sénescence perturbe les fonctions intégrées de l'organisme et augmente la sévérité des conditions prémorbides comme l'hyperglycémie, l'hypercholestérolémie, la déminéralisation osseuse, la perte de masse maigre. Si ces changements progressent suffisamment, ils peuvent faciliter le développement de ma-ladies réelles qui altèrent les fonctions vitales, comme le diabète, l'athérosclérose, l'ostéoporose, la fragilité. Le vieillissement est donc différent de la maladie, mais il apporte avec lui une érosion de l'homéostasie rendant plus difficile la compensation des perturbations physiologiques et une vulnérabilité accrue au développement et à la progression des maladies dégénératives.

Le déficit androgénique lié à l'âge s'intègre totalement dans cette théorie de la désynchronisation. Il accélère les conséquences du vieillissement physiologique et fait le lit d'altérations propres à la maladie. Sa compréhension est encore incomplète et les traitements à notre disposition, loin de tenter de corriger l'origine centrale du trouble, ne permettent qu'une compensation périphérique. C'est encore trop peu, mais c'est déjà beaucoup.

III. une breve histoire du traitement par les androgenes

Depuis plus de deux mille ans l'histoire des castrats, d'abord eunuques gardiens des harems puis chantres de la chapelle Sixtine ou membres de la secte des Skopzis, nous a appris les modifications corporelles et comportementales profondes provoquées par l'ablation des testicules. En 2004, l'utilisation illicite des androgènes montre des effets opposés encore plus évidents, caricature misérable de ce que la médecine peut apporter au bien-être de l'Homme.

Il y a cependant moins d'un siècle et demi que, dépassant la simple constatation des effets de la privation testiculaire, on démontrait leur réversibilité. En 1849, Berthold administra la preuve expérimentale que les testicules produisaient une substance virilisante [2]. La castration du coq supprimait le comportement sexuel marqué par l'intérêt pour les femelles et le chant, tandis que la réimplantation dans la cavité péritonéale rétablissait ces caractéristiques. Il concluait que les effets virilisants s'exerçaient grâce aux sécrétions testiculaires atteignant les organes cibles par la circulation sanguine.

En 1889, âgé de 72 ans, Charles Edouard Brown-Séquard, neurologue réputé, successeur de Claude Bernard à la chaire de Physiologie Expérimentale du Collège de France, concoctait « un traitement rajeunissant pour le corps et l'esprit » composé d'extraits liquides de testicules de cochons d'inde et de chiens. Il annonçait à l'Académie des Sciences que ces injections lui avaient redonné des capacités physiques et mentales juvéniles [3] et rapportait des effets similaires obtenus sur des patients avec des extraits de testicules de lapins et de cochons d'inde [4]. Malheureusement, ces effets ne purent être reproduits et il mourut 5 ans plus tard dans la dérision. Nous savons maintenant qu'il ne décrivait qu'un effet placebo. Le testicule, à l'inverse d'autres glandes endocrines, ne stocke pas son produit de sécrétion. Des dosages de testostérone dans des extraits de testicules de chien ont montré que Brown-séquard ne s'administrait que des doses de l'ordre de 200 ng/j alors que la supplémentation par implants sous-cutanés en libère quotidiennement 5-10 mg [7].

Vers les années 1920, Serge Voronoff remit à la mode sous une autre forme l'utilisation des testicules animaux. Né en 1866, il fut chirurgien en chef de l'Hôpital Russe en France durant la première guerre mondiale. Spécialiste de la greffe osseuse, il devint en 1921 directeur du département de Chirurgie Expérimentale au Collège de France. Après quelques succès d'hétérogreffes testiculaires chez le caprin, il greffa chez l'homme des testicules de cynocéphales dans un but de rajeunissement [19]. La technique consistait, après avoir incisé le testicule receveur, à suturer par son albuginée un quartier du testicule animal. Il « exhiba triomphalement au Congrès de Chirurgie de 1922, un vieux gentleman anglais âgé de 75 ans, vétéran fatigué de l'Empire des Indes, qui s'était trouvé complètement rajeuni par la greffe ! » [14]. Il publia en 1930 avec son frère Georges Voronoff un ouvrage intitulé « La greffe testiculaire du singe à l'homme » où il rapportait « des résultats étonnants dans un pourcentage élevé de cas ». L'efficacité de ses méthodes fut infirmée par une commission de la Royal Society of London.

Les années qui suivent marqueront le sommet de la biochimie des hormones sexuelles. Adolf Friedrich Johann Butenandt était enseignant à l'Université de Göttingen et chercheur dans le département de Chimie biologique lorsqu'il parvint en 1929 à isoler, en même temps que l'Américain Edward A. Doisy, l'oestrone à partir de l'urine de femmes enceintes. En 1931 il isolait à partir de l'urine masculine l'androstérone, premier androgène obtenu sous forme cristalline pure [5] et en 1934 la progestérone à partir de corps jaunes. Indépendamment l'un de l'autre, A.F.J. Butenandt [6] et le suisse Léopold Ruzicka [18] synthétisaient chimiquement la testostérone à partir de l'androstérone en 1935, ce qui leur valut le Prix Nobel de Chimie en 1939. Par une célérité inimaginable actuellement, la testostérone fut introduite en traitement par voie sous-cutanée ou sous forme de 17a-méthyltestostérone par voie orale dès 1937 [8, 10].

Les décennies suivantes n'apporteront que raffinement, efficacité et sécurité à cette formidable découverte : dans les années cinquante les esters à libération prolongée [12], dans les années soixante-dix l'undécanoate de testostérone [11], dans les années quatre-vingt dix les patches transdermiques scrotaux [1] puis non scrotaux [16]. Le début des années 2000 voit apparaître le gel transdermique [21] et les tablettes buccales adhésives [13]. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes (SARMs) ne tarderont pas à permettre de stimuler électivement une ou plusieurs activités tissulaires sans agir sur d'autres systèmes potentiellement porteurs d'effets secondaires.

Références

1. BALS-PRATSCH M., KNUTH U.A., YOON Y.D., NIESCHLAG E.: Transdermal testosterone substitution therapy for male hypogonadism. Lancet, 1986, 2, 943-946.

2. BERTHOLD A.D.: Transplantation der hoden. Arch Anat Physiol, 1849, 16, 42-46.

3. BROWN-SÉQUARD C.E.: Expérience démontrant la puissance dynamogénique chez l'homme d'un liquide extrait de testicules d'animaux. Arch Phys Norm Pathol, 1889, 21, 651-656.

4. BROWN-SÉQUARD C.E.: Note on the effects produced on man by subcutaneous injections of a liquid obtained from the testis of animals. Lancet, 1889, 2, 105-107.

5. BUTENANDT A.: Über die chemische Untersuchung des Sexualhormons. Z Angew Chem, 1931, 44, 905-908.

6. BUTENANDT A., HANISCH G.: Über Testosteron. Umwandlung des Dehydroandrosterons in Androstenediol und Testosteron; ein Weg zur Darstellung des Testosterons aus Cholesterin. Hoppe-Seyler's Z physiol Chem, 1935, 237, 89-98.

7. CUSSONS A.J., BHAGAT C.I., FLETCHER S.J., WALSH J.P.: Brown-Sequard revisited: a lesson from history on the placebo effect of androgen treatment. Med J Aust, 2002, 177, 678-679.

8. FOSS G.: Clinical administration of androgens. Lancet, 1939, i, 502-504.

9. GOOREN L., MORALES A., LUNENFELD B.: Hormone treatments and preventive strategies in aging men; who to treat, when to treat and how to treat. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 569-586.

10. HAMILTON J.: Treatment of sexual underdevelopment with synthetic male hormone substance. Endocrinology, 1937, 21, 649-654.

11. HIRSCHHAUSER C., HOPKINSON C.R., STURM G., COERT A.: Testosterone undecanoate: a new orally active androgen. Acta Endocrinol (Copenh), 1975, 80, 179-187.

12. JUNKMANN K.: Long-acting steroids in reproduction. Recent Prog Horm Res, 1957, 13, 389-419; discussion 419-328.

13. KORBONITS M., SLAWIK M., CULLEN D., ROSS R.J., STALLA G., SCHNEIDER H., REINCKE M., BOULOUX P.M., GROSSMAN A.B.: A comparison of a novel testosterone bioadhesive buccal system, striant, with a testosterone adhesive patch in hypogonadal males. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, 2039-2043.

14. KÜSS R., GREGOIR W.: L'andrologie. In: Histoire illustrée de l'Urologie de l'antiquité à nos jours. Küss R., Gregoir W., eds., Paris, Les Editions Roger Dacosta, 1988, 475.

15. LAMBERTS S.W., VAN DEN BELD A.W., VAN DER LELY A.J.: The endocrinology of aging. Science, 1997, 278, 419-424.

16. MEIKLE A.W., MAZER N.A., MOELLMER J.F., STRINGHAM J.D., TOLMAN K.G., SANDERS S.W., ODELL W.D.: Enhanced transdermal delivery of testosterone across nonscrotal skin produces physiological concentrations of testosterone and its metabolites in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 74, 623-628.

17. MORLEY J.E.: Tithonusism. In: Endocrinology of Aging. Morley J.E., van den Berg L., eds., Totawa, NJ, Humana Press, 2000, 11-21.

18. RUZICKA L., WETTSTEIN A.: Synthetische Darstellung des Testishormons, Testosteron (Androsten 3-on-17-ol). Helv chim Acta, 1935, 18, 1264-1275.

19. VORONOFF S.: Testicular grafting from ape to man. London, Brentanos Ltd, 1920.

20. WALKER R.F.: Is aging a disease? A review of the Serono Symposia Workshop held under the auspices of the 3rd World Congress on the Aging Male. February 9, 2002, Berlin, Germany. Aging Male, 2002, 5, 147-169.

21. WANG C., BERMAN N., LONGSTRETH J.A., CHUAPOCO B., HULL L., STEINER B., FAULKNER S., DUDLEY R.E., SWERDLOFF R.S.: Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a General Clinical Research Center Study. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 964-969.