Le concept d'hormonorésistance revisité dans le cancer de la prostate métastatique : implications thérapeutiques

04 février 2005

Mots clés : récepteur aux androgènes, voies de signalisation, nouvelles thérapeutiques.
Auteurs : PAULE B.
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 1119-1124
Presque tous les patients avec un cancer de la prostate deviennent résistant au traitement hormonal qui bloque la prolifération cellulaire médiée par les androgènes. La clé de cette résistance est liée à la surexpression du récepteur androgénique (RA) lui-même. Les méthodes alternatives pour bloquer les voies de signalisation médiée par RA apparaissent critiques pour la survie tumorale. Ces voies de signalisation qui interagissent avec le RA peuvent augmenter la réponse à la déprivation androgénique. L'identification des voies de signalisation sera un but important à atteindre pour traiter les cancers de la prostate. L'application de nouveaux traitements devrait être précédée par l'identification des profils génétiques et moléculaires des tumeurs pour chaque patient.



Dans le cancer de la prostate métastatique, presque tous les patients traités deviennent résistants à l'hormonothérapie qui bloque la prolifération tumorale médiée par les androgènes. L'analyse récente du profil d 'expression des gènes et des voies de signalisation qui interviennent dans la croissance tumorale androgéno indépendantes montre que la résistance à l'hormonothérapie peut être liée à la surexpression du récepteur des androgènes (RA) ou à des voies de signalisation interagissant ou non avec le RA [11,27]. Dans ces cancers prostatiques hormonorésistants et très hétérogènes , la connaissance des mécanismes qui régulent l'hormono résistance amène à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Hormonothérapie : conception classique

Depuis les travaux de Huggins en 1940, le traitement de première intention du cancer de prostate métastatique et hormonosensible repose sur la suppression androgénique : agonistes LH-RH, antiandrogènes non stéroidiens , orchidectomie ou combinaison des deux. A l'origine, les oestrogènes par voie orale ont été utilisés pour supprimer la sécrétion d'androgènes obtenant un taux de réponse meilleur que celui de l'orchidectomie ou équivalent au blocage androgénique complet. Les oestrogènes par voie orale obtenaient et maintenaient un taux de castration en testostérone ; ils avaient un effet cytotoxique direct sur les cellules prostatiques. Cependant, le risque d'effets secondaires cardiovasculaires même avec des doses aussi faibles qu'un mg ont conduit à les abandonner.

L'hormonothérapie reste jusqu'à présent le traitement de première intention car 80% des métastases osseuses sont hormonosensibles mais son efficacité est limitée [45] :

- elle n'améliore pas la survie des patients même si son administration précoce réduit la morbidité osseuse,

- la suppression androgénique prolongée a des effets délétères sur l'os (perte osseuse),

- l'évolution vers la résistance à l'hormonothérapie est irréversible [20, 22].

Le concept d'androgéno indépendance

Dans le cancer de la prostate, le RA stimule la croissance des cellules malignes de façon autocrine par des facteurs de croissance et de survie [21]. La réduction du taux d'androgènes circulants inhibe la prolifération tumorale et induit l'apoptose des cellules tumorales [30]. Le traitement hormonal conduit au développement d'un état réfractaire à l'action suppressive de l'hormonothérapie appelé hormono réfractaire ou hormono résistant. Néanmoins, le RA continue a être exprimé dans la majorité des cancers de la prostate hormono-résistant suggérant qu'il reste fonctionnel pour la croissance et la survie des cellules tumorales [65]. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans l'hormonorésistance [2-4, 48] :

- des altérations génétiques par mutations ou amplification du gène du RA qui apparaissent chez moins de 10% des patients [62-64, 67],

- une interaction du RA avec d'autres voies de signalisation [16]

- une augmentation de l'expression du RA dépendant de son ligand [11],

- d'autres mécanismes indépendants du RA.

Altérations génétiques

Un sous-groupe de mutations apparaît dans le domaine de liaison du ligand et altère la réponse du RA aux oestrogènes, à l'hydrocortisone et aux antagonistes des récepteurs comme le flutamide qui se comportent comme alors des agonistes [35].

Interaction du RA avec les voies de signalisation dépendantes d'HER-2

HER-2 (Human Epidermal Receptor-2) est un membre de la famille des récepteurs EGF (Epidermal Growth Factor) fonctionnant essentiellement comme un co-récepteur. L'expression d'HER-2 par les cellules tumorales est associée à la progression vers l'hormonorésistance et diminue l'activité des antagonistes du RA [16]. HER-2 active la transcription du RA en l'absence d'androgènes et a une action synergique avec de faibles taux d'androgènes pour activer cette voie de transcription. HER-2 peut promouvoir la croissance et la survie des cellules tumorales androgéno-indépendantes par deux voies de signalisation : la voie PI3K/Akt [68] et la voie MAP kinase (MAPK) [1, 70] qui activent le RA indépendamment de son ligand [51] (Figure 1). Les antiandrogènes ne bloquent pas la voie HER-2.

Figure 1 : HER-2, voies AKT, MAP-Kinase et RA dans le cancer de la prostate hormonorésistant. P13K : Phosphatylinasitol 3-kinase. MAP-kinase : Mitogen Activated Protein Kinase.

La molécule chaperon Hsp 90 (Hot shock protein) a un rôle important en régulant la fonction et la stabilité d'un nombre important de protéines dont dépendent les cellules tumorales pour survivre. Vanaja [66] a montré qu'Hsp 90 assure la stabilité du RA dans les cellules de cancer de prostate et régule l'affinité du RA pour son ligand [19]. Le taux de RA est réduit par un inhibiteur de Hsp 90, la geldanamycin (GA) qui déstabilise préférentiellement le RA lié aux antiandrogènes dont efficacité peut être augmenté par leur association avec un inhibiteur de Hsp 90. GA prévient aussi la translocation nucléaire du RA lié à son ligand et sa transcription. Un dérivé de GA, le 17-AAC (17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin) induit la dégradation de RA, HER-2 et Akt dans les xénogreffes de cancer de la prostate inhibant ainsi leur croissance [60]. Akt et HER-2 sont des protéines "clientes" de Hsp 90 (c'est à dire des protéines qui dépendent également de Hsp 90 pour leur stabilité). Hsp 90 selon sa conformation recrute des cochaperons pour assembler des complexes distincts : un complexe favorisant la dégradation des protéines "clientes" par le protéosome et un complexe favorisant la stabilisation des protéines "clientes" de Hsp 90. 17-AAC en se liant à Hsp 90 entraïne l'accumulation du complexe dégradé par le protéosome avec la perte concomitante du complexe stabilisant [41].

La dégradation d'HER-2 et Akt est assurée par 17-AAC et GA [40]. Celle de Raf-1 par 17-AAC et GA prévient l'activation de la voie MAPK par des facteurs de croissance ou des cytokines (Figure 1). 17-AAG a une puissante activité anti-tumorale dans les xénogreffes de cancer du sein surexprimant HER-2. Dans ces modèles, la surexpression d'HER-2 a été associée à un mauvais pronostic et à la résistance à la chimiothérapie notamment au Taxol. La surexpression d'HER-2 augmente la sensibilité des cellules tumorales aux inhibiteurs de Hps 90. L'anticorps anti HER-2 (trastuzumab) et 17-AAG augmente la survie des xénogreffes tumorales chez la souris. Dans le cancer de la prostate, la surexpression d'HER-2 inhibe p34cd2 dont l'activation est nécessaire à l'apoptose induite par le Taxol [45]. L'anticorps anti HER-2 (trastuzumab) et le Taxol déjà utilisé dans le cancer du sein métastatique pourraient être associés au 17-AAG dans le cancer de la prostate métastatique.

Solit [60] a aussi montré que le 17-AAG provoque la dégradation de la forme sauvage et mutée du RA in vitro et in vivo. Le fait que RA reste sensible à 17-AAC suggère que les mutations de RA qui lui permettent d'être stimulé par les antiandrogènes n'abrogent pas la dépendance du RA vis-à-vis de Hsp 90 pour sa stabilité et sa fonction.

Chez les patients avec un cancer de prostate hormono-résistant, 17-AAG inhiberait [41]:

- les voies de signalisation qui activent RA [26],

- la stabilité des formes sauvages et mutées du RA

- l'activité transcriptionnelle du RA

Chen [11] a comparé les profils d'expression des gènes dans les xénogreffes ducancer de prostate hormono-résistant

Ils montrent qu'une augmentation de l'ARNm du RA est associée à la progression des cellules tumorales vers l'hormonorésistance. La présence d'un taux élevé de RA dans ces tumeurs hormono-résistantes rendraient les cellules tumorales hautement sensibles aux androgènes plutôt qu'indépendantes de leur ligand. Dans ces cellules, les antagonistes du RA se comportent comme des agonistes [25]. Dans ces conditions, la diminution de l'expression du RA devient un objectif thérapeutique car elle inhiberait la prolifération des cellules tumorales hormono résistantes [71]. Holzbeierlein [27] a confirmé que l'expression du RA est augmentée dans les cancers hormonorésistants. La surexpression du RA contribue à réactiver sa voie de signalisation qui devient hypersensible à de faibles taux d'androgènes ou, par un effet coopérateur, des voies d'activation indépendantes du RA.

Ces résultats sont confirmés par les données cliniques. Edwards [18] a évalué l'expression du RA dans les tumeurs hormono sensibles et hormono résistantes. Ils trouvent que le RA est surexprimé chez 43% des patients hormonorésistants. D'autres études [53, 54] montrent que 30 à 40% des patients dont la maladie progresse durant le traitement par les antiandrogènes, ont une chute du PSA après l'arrêt du traitement (syndrome d'arrêt des antiandrogènes) confirmant qu'ils agissent comme des agonistes. La durée de la chute du PSA est brève et l'inhibition de la sécrétion d'androgènes surrénaliens pourraient l'augmenter [58].

Autres mécanismes indépendants du RA

Le gène antiapoptotique bcl2

Le gène antiapoptotique bcl2 intervient dans la résistance à l'hormonothérapie indépendamment du RA. La déprivation androgénique active la voie de signalisation PI3K (Phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt/NF-kB et la surexpression de la protéine bcl2. En l'absence d'androgène et en cas de perte fonctionnelle du gène PTEN (Phosphatase et Tensin homolog), cette voie de signalisation est prépondérante [9]. Par ailleurs, la méthylation du gène du RA entraïne la diminution ou l'absence d'expression du récepteur [50]. Enfin un déséquilibre entre les coactivateurs et les corépresseurs du RA peuvent affecter son activité [14, 33]. Les cancers androgéno indépendants/sensibles aux androgènes

Dans certaines circonstances, les androgènes induisent un arrêt de la croissance et l'apoptose des cellules prostatiques androgéno indépendantes [55, 72]. Zhau [72] a montré que, dans la lignée cellulaire ARCaP androgéno indépendante, les cellules expriment un faible taux de RA mais EGFR, HER-2 et HER-3 qui sont associés à l'hormonorésistance sont surexprimés [13, 23, 28, 46]. La croissance des cellules ARCaP est inhibée par les androgènes et les oestrogènes. Cette inhibition est due à l'accumulation de p27Kip1 (facteur critique pour la progression et la prolifération tumorale) qui provoque l'arrêt des cellules en phase G1 du cycle cellulaire. Parallèlement, l'expression du gène c-myc est inhibée par les androgènes suggérant que p27Kip1 est régulé par un mécanisme impliquant c-myc [29, 54]. L'expression de c-myc est nécessaire à la croissance des cellules tumorales prostatiques androgéno indépendantes [6]. C-myc est amplifié dans ces cellules et contrôle l'expression de certains gènes en particulier, le taux de la protéine SKp2 responsable de la dégradation de p27. Ce taux diminue pendant l'inhibition du RA par les antiandrogènes mais il est maintenu lorsque les cellules tumorales expriment c-myc. Les récepteurs oestrogéniques

Des études immunohistochimiques ont montré que le récepteur des oestrogènes alpha (RO-a) est présent dans le stroma de la prostate du rat tandis que RO-b est localisé préférentiellement dans l'épithélium prostatique [10]. La surexpression de RO-a est associée à la progression métastatique du cancer de la prostate et leur caractère androgéno indépendant et réfractaire à l'hormonothérapie [7]. RO-b module l'activité de transcription du RO-a et régule la réponse aux oestrogènes et anti-oestrogènes.

Les RO sont activés par des récepteurs membranaires comme EGF-R et HER-2. Ce mécanisme explique les résistances acquises ou de novo au tamoxifène (antioestrogène ) dans le cancers du sein RO+ Dans le cancer du sein, Osborne a montré l'existence d'une coopération entre HER-2 et A1B1 (coactivateur du RO qui stabilise la liaison RO-oestrogène) dans l'apparition de la résistance aux oestrogènes [44]. Un lien entre HER-2 et RO pourrait être envisagé au niveau du stroma du cancer de la prostate.

Implications Thérapeutiques

Les résultats de Chen [11] et de Holzbeierlein [27], de Mohler [39], Zegara-Moro [71], incitent à réduire l'expression et la fonction du RA dans les cancers hormono résistants. Plusieurs approches sont envisagées :

- les inhibiteurs de la protéine Hsp 90 :

Cinq essais cliniques de Phase I ont été réalisés avec le 17-AAG chez des patients métastatiques et les données préliminaires confirment une modulation de la fonction de Hsp 90 dans les biopsies tumorales des patients traités. Le traitement simultané d'un inhibiteur d'un Hsp 90 et d'un inhibiteur du protéosome augmente la toxicité vis-à-vis des cellules tumorales [34, 38].

- les oligonucléotides antisens du RA

Ils peuvent bloquer la formation du RA au niveau de la transcription [17, 36]

- autres molécules :

- un inhibiteur de COX 1 et COX 2, le resveratrol inhibe l'expression et la formation du RA [37]

- la silymarin inhibe la fonction du RA et empêche sa transcription dans le noyau [73]

- la mélatonine [49]

- PAK 6 :

- PAK6 est une protéine interagissant avec le RA et capable d'inhiber la réponse transcriptionnelle médiée par RA. La modulation de l'activité de PAK6 peut être responsable de la régulation du RA dans les formes hormono résistantes du cancer de la prostate [54].

- Nouveaux anti-androgènes sans propriété agoniste mais non encore synthétisés à ce jour.

Les voies de signalisation HER-2 dépendantes :

Le trastuzumab (Herceptin) anticorps monoclonal dirigé contre les récepteurs HER-2 bloque la voie de signalisation PI3K/AKT [45]. Il contribue à bloquer l'expression d'HIF-1a qui intervient dans l'angiogénèse tumorale. Son association avec un inhibiteur de Hsp 90 pourrait être additive ou synergique. Enfin le trastuzumab augmente l'apoptose des cellules tumorales induite par le Taxol [24] et pourrait former avec celui ci et le 17-AAG une association thérapeutique intéressante. Dans les xénogreffes de cancer de prostate humain PIK-166 un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de EGF-R et HER-2 inhibe la croissance tumorale en présence de faibles concentrations d'androgènes. Cet effet est aboli en présence d'une concentration normale d'androgènes. Ce point souligne l'intérêt de diminuer l'expression du RA en cas d'association avec un agoniste de EGF-R ou anti HER-2 pendant la phase réfractaire à l'hormonothérapie [45]. Enfin un inhibiteur tyrosine kinase de EGF comme le Gefitinib augmente l'activité thérapeutique du Taxol [58].

Les agents ciblant le stroma tumoral

- Le 2-méthoxyestradiol (2ME2) :

Dans le cancer de la prostate traité par hormonothérapie, les cellules du stroma assurent la survie des cellules tumorales lorsque le taux d'androgènes circulant est très faible. Dans ce cas, le gène d'IL-6 est surexprimé et contribue à la progression tumorale [61] et à la croissance des cellules androgéno indépendantes [45, 59]. L'IL-6 augmente l'expression de la protéine antiapoptotique Bcl2 qui joue un rôle dans l'hormonorésistance et la résistance à la chimiothérapie. Elle induit aussi l'expression du gène c-myc (Cf paragraphe 3) et régule l'activation du RA via PI3K, Akt [69] dans les cellules tumorales prostatiques. 2ME2 induit l'apoptose des cellules du stroma et inhibe la sécrétion d'IL-6 qui apparaît quand les cellules tumorales sont en contact avec les cellules du stroma. La capacité de 2ME2 à circonvenir les mécanismes de résistance à la chimiothérapie induits par l'IL6 apporte, comme dans le Myélome Multiple, des arguments pour évaluer cette drogue dans le cancer de la prostate.

Le 2ME2 est un agent antitumoral très prometteur [31] : il inhibe la prolifération des cellules tumorales et induit leur apoptose indépendamment de la présence des récepteurs oestrogéniques a et b [32]. 2ME2 inhibe l'expression, l'accumulation nucléaire et l'activité transcriptionnelle de HIF-1a (Hypoxia-Inducible-Factor) qui agit comme un facteur de transcription de l'angiogénèse. HIF-1a médie la production de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) qui intervient dans la progression tumorale. La production de VEGF est inhibée par 2ME2 de façon dose dépendante. Les effets anti-angiogéniques et antitumoraux de 2ME2 sont aussi liés à la dépolymérisation des microtubules et la formation de fuseaux mitotiques anormaux conduisant à l'arrêt de la cellule en phase S [47].

- Les modulateurs sélectifs des RO

Chez l'animal, le raloxifène (LY156758) a une activité anti métastatique dans le cancer de prostate hormonorésistant [42].Le Trioxifène (LY 133314) est un modulateur sélectif des RO qui agit de façon compétitive avec l'oestradiol pour le RO a et comme antagoniste de l'expression des gènes médiés par RO alpha. Dans le modèle d'adénocarcinome UPAIII métastatique androgéno indépendant (RA négatif) chez le rat, l'administration de trioxifène inhibe significativement les métastases pulmonaires et ganglionnaires de façon dose dépendante [43]

- trastuzumab (herceptin) :

Il inhibe la production de VEGF par les cellules du stroma [15]. Il intervient aussi dans la coopération IL-6/HER-2 qui contribue à la progression des métastases osseuses. Cette interruption sensibilise les cellules androgéno indépendantes à la chimiothérapie.

- agents anti IL-6 (Tableau I)

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Les enzymes clés de la synthèse des hormones stéroidiennes sont la squalène synthase, la squalène monooxygénase et la lanostérol synthase dont les gènes sont surexprimés dans les cancers hormono-résistants [27]. Ces enzymes faciliteraient la production d'hormones stéroidiennes pour surmonter la carence androgénique induite par les anti-androgènes. Des inhibiteurs de la squalène oxydase ont été développés comme hypolipémiants [12].

Les traitements ciblés du bcl2 :

- oligonucléotide antisens de bcl2 [36] associés ou non à la chimiothérapie [45]. Un essai thérapeutique randomisé étudiant l'association oligonucléotide antisens de bcl2 et taxotère va prochainement débuté.

- 2ME2 :

Le cancer de la prostate comme le cancer du sein sont des cancers hormono sensibles qui sont connus pour être associés à la surexpression du proto-oncogène Bcl2. La phosphorylation de Bcl2 apparaît après traitement du cancer de prostate par 2ME2 et précède l'apoptose [5, 8]. 2ME2 induit la phosphorylation de Bcl-xL au niveau de la sérine 62, un effet partagé par le taxol agent actif dans le traitement du cancer de prostate métastatique. A l'inverse, les manipulations pharmacologiques diminuant la phosphorylation de Bcl-xL induite par 2ME2 bloquent l'apoptose [46, 56].

Conclusion

Presque tous les patients avec un cancer de la prostate métastatique deviennent résistants au traitement qui bloque la prolifération cellulaire médiée par les androgènes. Plusieurs mécanismes impliquant de nombreux déterminants moléculaires expliquent l'échappement à l'hormonothérapie Les récents travaux de Chen [11], de Holzbeierlein [27] montrent que l'expression du RA est au centre du processus d'hormono-résistance acquise. Les cellules deviennent hypersensibles à de faibles concentrations d'androgènes plutôt qu'indépendantes de celui-ci. La réduction de l'expression et de la fonction du RA est nécessaire pour ralentir la croissance tumorale, induire l'apoptose voire prévenir l'hormonorésistance. La connaissance de voies de signalisation alternatives parmi ces tumeurs hétérogènes conduit à de nouvelles stratégies thérapeutiques. D'autres récepteurs comme les récepteurs oestrogéniques, les cytokines et les facteurs de croissance du stroma qui contribuent à l'hormono-résistance peuvent être la cible de traitements spécifiques et complémentaires. L'identification du profil d'expression des gènes et des altérations moléculaires dans la tumeur de chaque patient devrait être centrale dans l'approche thérapeutique ciblée du cancer de la prostate.

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