À la recherche du spermatozoïde chirurgical : doit-on effectuer une biopsie testiculaire systématique ?

25 janvier 2013

Auteurs : M. Garcia-Legname, J.-L. Cordonnier, P. Eschwege, B. Foliguet, C. Ayav, J. Hubert
Référence : Prog Urol, 2013, 1, 23, 58-65




 




Introduction


Les études épidémiologiques ont fait état d’un déclin de la fécondité ces 50 dernières années selon la méta-analyse de Carlsen et al. [1]. Après un an de rapports non protégés, environ 15 % des couples ne parviennent pas à débuter une grossesse. Un facteur masculin est seul responsable d’environ 20 % des infertilités de couple.


L’évaluation minimale de chaque homme infertile doit inclure une étude des antécédents médicaux, un examen physique et au moins deux spermogrammes. Selon les recommandations de l’Association française d’urologie (AFU) [2], une évaluation endocrinienne initiale, comprenant au moins le dosage de la testostérone totale et de la FSH, s’impose en cas de diminution de la concentration de spermatozoïdes, de dysfonction sexuelle, ou de suspicion d’endocrinopathie. Le caryotype et la recherche des microdélétions du chromosome Y doivent être proposés aux hommes ayant une azoospermie non obstructive ou une oligospermie sévère avant la réalisation d’une injection intracytoplasmique de sperme (ICSI).


En cas de perturbation du bilan masculin, le recours à la biopsie testiculaire est de plus en plus utilisé en cas d’azoospermie, principalement sécrétoire ou non obstructive. Elle peut également être réalisée pour cause de dyséjaculation, ou plus rarement d’azoospermie obstructive. Cependant les échecs de prélèvement caractérisés par l’absence de spermatozoïde ne sont pas rares.


La biopsie testiculaire est un geste invasif, non dénuée de complications (hématome, infection, atteinte vasculaire, déficit en testostérone) dont l’indication doit être discutée.


Le but de notre étude était de rechercher les facteurs préopératoires cliniques et hormonaux permettant de prédire l’échec du prélèvement et de surseoir au geste chirurgical.


Patients et méthodes


Cette étude rétrospective réalisée au sein du service d’urologie au CHU de Nancy, de 1994 à 2009, portait sur 209 patients en âge de procréer, ayant eu une biopsie testiculaire.


Les critères retenus étaient : l’âge au moment de la chirurgie, l’étiologie de l’infertilité masculine, le volume testiculaire, l’exposition tabagique, les concentrations hormonales (œstradiol, FSH, LH, prolactine, testostérone), le résultat du prélèvement testiculaire (spermatozoïdes et/ou spermatogonies).


Les critères d’inclusion et d’exclusion étaient respectivement : biopsie en vue d’AMP, données hormonales et cliniques insuffisamment renseignées.


Les azoospermies non obstructives avaient pour étiologies : origine acquise (cryptorchidie, orchiépididymite, atrophie post-traumatique, antécédent de chimiothérapie, hypogonadisme hypogonadotrope), origine génétique (microdélétions du chromosome Y, translocation, syndrome de Klinefelter), ou étaient considérées comme idiopathiques. Les origines obstructives étaient essentiellement représentées par les causes constitutionnelles (agénésies bilatérales des canaux déférents et vésicules séminales, agénésies épididymaires, syndromes malformatifs), et acquises (post-vasectomie, cure de hernie inguinale et hydrocèle, infections). Il existait des patients aux étiologies neurologiques (sclérose en plaques, paraplégie/tétraplégie) qui ne pouvaient donc être inclus dans aucun des deux groupes cités précédemment, mais qui ont consulté en vue d’une AMP et pour lesquels un recueil de sperme n’a pu être obtenu (Tableau 1).


Lors de l’examen clinique, le volume testiculaire bilatéral était mesuré grâce à un orchidomètre. Les dosages hormonaux étaient réalisés en période préopératoire.


Les résultats biopsiques, analysés par le même médecin biologiste, étaient rendus en peropératoire par un examen direct microscopique, guidant la poursuite du geste ou non. À l’issue du geste ont été conservées des paillettes en vue de congélation. Lorsque des spermatozoïdes existaient, la poursuite de la procédure d’AMP pouvait avoir lieu.


Le résultat de la biopsie testiculaire était noté : présence ou absence de spermatozoïdes. Ainsi, les autres facteurs ont été analysés, permettant d’évaluer lesquels influençaient le résultat du prélèvement.


Une description de l’échantillon a été réalisée selon les méthodes statistiques suivantes : description des variables qualitatives avec pourcentage, des variables quantitatives avec moyenne, écart-type, minimal-maximal. La comparaison des deux groupes (biopsie réussie versus biopsie échouée) a été faite en analyse bivariée (test du Chi2, test de Student) puis en analyse multivariée en introduisant dans le modèle les variables de l’analyse bivariée (seuil de sélection p =0,1). L’analyse multivariée a été réalisée par un modèle de régression logistique pas-à-pas ascendant (modélisation de la probabilité d’avoir une biopsie échouée).


Le seuil d’interprétation était fixé à 0,05.


Analyses réalisées sous le logiciel SAS (SAS 9.1, SAS Institute Inc., Cary, NC, États-Unis).


Résultats


Cent trente-sept des 209 patients (65,6 %) avaient une extraction de spermatozoïdes positive.


Les caractéristiques de chaque facteur étudié sont résumées dans le Tableau 2 (descriptif selon résultat biopsie) et dans le Tableau 3 (facteurs associés à une extraction négative).


L’âge moyen des 209 patients était de 34,5ans, avec un écart-type de 6,7ans. L’âge moyen des 72 patients ayant une extraction de spermatozoïdes négative était de 34,4ans (écart-type : 5,8), contre 35,5ans (écart-type : 7,2) pour les patients dont les biopsies étaient positives, donc sans différence significative en analyse bivariée.


Soixante-deux patients avaient un antécédent de tabagisme (sevré ou non), 68 n’avaient pas d’antécédent de tabagisme. Il existe 79 patients pour lesquels nous n’avions pas de données.


Pour les non-fumeurs 38,5 % avaient une extraction de spermatozoïdes négative contre 61,5 % chez les fumeurs avec une augmentation de risque d’obtenir un prélèvement négatif de 2,6 (p <0,05) liée au tabac, en analyse bivariée (Figure 1). En analyse multivariée, ce facteur n’était pas mis en évidence.


Figure 1
Figure 1. 

Répartition de l’extraction de spermatozoïdes chez les patients aux antécédents de tabagisme.




On constate que plus de la moitié des patients avec extraction de spermatozoïdes négative avaient une origine non obstructive à leur infertilité, la deuxième cause étant l’origine idiopathique. En régression logistique bivariée, l’étiologie était un facteur significativement corrélé au résultat de l’extraction de spermatozoides, avec p <0,0001. Ce facteur existait également en analyse multivariée, la cause idiopathique étant fortement associée.


Le volume testiculaire moyen était de 12,7mL (écart-type : 5,6) : 14,4mL pour les hommes dont les biopsies étaient positives contre 9,4mL en cas d’extraction de spermatozoïdes négative (Figure 2). En analyses bivariée et multivariée, un volume testiculaire moyen diminué était significativement associé au résultat de l’extraction de spermatozoïdes (p <0,0001).


Figure 2
Figure 2. 

Volumes testiculaires moyen (vtm), droit (vtd) et gauche (vtg) en ml en fonction du profil d’extraction des spermatozoïdes.




Cent vingt-six patients avaient eu un dosage préopératoire d’œstradiol, avec une moyenne de 29,5pg/mL (écart-type : 16,3pg/mL). En régression bivariée, le taux était en moyenne de 31,6 pg/ml chez les patients avec extraction de spermatozoïdes négative contre 28,2pg/ml en cas d’extraction positive. Il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes (p =0,2527).


Deux cent sept hommes avaient eu un dosage préopératoire de FSH, avec une moyenne de 15,5UI/L (écart-type : 17,6UI/L). En régression logistique bivariée, le résultat était en moyenne de 20,5UI/L chez les patients avec extraction de spermatozoïdes négative contre 12,9UI/L en cas d’extraction positive. De manière significativement associée (p =0,0016), le taux de FSH élevé était corrélé à un risque d’extraction négative. En analyse multivariée, ce facteur n’était en revanche pas mis en évidence.


Cent quatre-vingt-quatre patients avaient eu un dosage de LH, la moyenne étant de 7UI/L (écart-type : 10,4UI/L). En analyse bivariée, le taux était en moyenne de 8UI/L chez les patients avec extraction de spermatozoïdes négative contre 6,4UI/L en cas d’extraction positive. Ce facteur n’était pas significativement corrélé à l’azoospermie (p =0,3355) (Figure 3).


Figure 3
Figure 3. 

Taux de FSH et LH en fonction du résultat de l’extraction de spermatozoïdes.




Cent cinquante-quatre hommes avaient eu un dosage préopératoire de prolactine, la moyenne étant de 16,2ng/L (écart-type : 17,5ng/L). En analyse bivariée, le taux était en moyenne de 16,5ng/L chez les patients avec extraction de spermatozoïdes négative contre 16,1 en cas d’extraction positive. Ce facteur n’était pas significativement corrélé à l’azoospermie (p =0,8976).


Cent quatre-vingt-dix patients avaient eu un dosage de testostérone, la moyenne étant de 5,4μg/L (écart-type : 2,9μg/L). En analyse bivariée, le taux était en moyenne de 5,4μg/L dans les deux groupes. Il n’y avait pas de corrélation avec l’azoospermie (p =0,9112).


Sur la quasi-totalité des prélèvements et à partir des paillettes conservées, une analyse microscopique a été réalisée de manière postopératoire afin d’identifier des spermatogonies. On obtenait des spermatogonies sur 168 prélèvements, soit 81,2 %. En analyse bivariée, presque la moitié des patients ayant eu une extraction négative avaient des spermatogonies (Figure 4).


Figure 4
Figure 4. 

Pourcentage de spermatogonies chez les hommes ayant une tentative d’extraction de spermatozoïdes négative.





Discussion


L’avènement de l’ICSI a bouleversé la prise en charge globale des couples infertiles. Notre étude soulève le problème de la sélection des patients candidats à la biopsie testiculaire, en analysant les facteurs cliniques et biologiques préopératoires. Existe-t-il des hommes pour lesquels l’exploration testiculaire serait inutile, orientant d’emblée vers l’insémination avec sperme de donneur (IAD) ou l’adoption ?


Concernant l’âge, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes de patients (extraction positive versus négative). Même si l’âge maternel a clairement un rôle sur la fertilité, il existe des controverses quant à l’influence de l’âge paternel. Certains ont décrit une augmentation des anomalies structurales et/ou quantitatives des chromosomes des spermatozoïdes, d’autres des maladies génétiques du conceptus et une augmentation du nombre des fausses couches [3]. Kidd et al. [4] ont conclu à une diminution du liquide séminal, de la mobilité, et de morphologie typique des spermatozoïdes mais pas de leur concentration dans le sperme. D’autres auteurs ont suggéré une modification de la vascularisation testiculaire et une raréfaction des cellules de Sertoli et de Leydig, avec diminution du taux de testostérone [5].


Dans la population masculine française, on recensait en 2005, 30,3 % de fumeurs réguliers. Les investigations sur la répercussion du tabac dans la fertilité masculine ont fait suite à la constatation de la baisse de la conception naturelle chez les fumeurs [6]. La numération [7], la vitalité [8], la mobilité [9] ainsi que la morphologie des spermatozoïdes semblent altérées par l’exposition tabagique, la consommation tabagique ne peut cependant à elle seule expliquer une azoospermie. Dans notre étude, la moitié de notre échantillon de patients avaient un antécédent de tabagisme mais nous avons regroupé tabagiques actifs et sevrés, ce qui majorait les résultats obtenus. À noter que nous n’avons pas tenu compte de l’ancienneté du sevrage. Or, les chances de fécondation en AMP seraient proportionnelles à la quantité de tabac consommé et réversible après deux ans de sevrage [10]. Cela incite à proposer à chaque homme consultant pour infertilité une aide au sevrage tabagique. Cependant 38 % des fumeurs avaient des biopsies positives, laissant penser que ce facteur n’est pas corrélé à un échec de prélèvement.


L’étiologie présumée était un facteur significativement associé au résultat des prélèvements testiculaires, avec un risque augmenté d’extraction négative en cas d’azoospermie non obstructive (et idiopathique) (Tableau 1). Ce résultat est en accord avec la physiopathologie puisque les azoospermies non obstructives relèvent le plus souvent d’une altération de la spermatogenèse. L’origine génétique (syndrome de Klinefelter, microdélétions du chromosome Y, mutation inactivatrice du récepteur de la FSH) s’inscrit en exemple. Les mutations des régions AZFa et AZFb du chromosome Y sont responsables de troubles de la spermatogenèse beaucoup plus sévères que celles de la région AZFc (extraction négative constante en cas de mutation AZFa ou b). Dans les azoospermies non obstructives, la biopsie de plusieurs sites augmenterait significativement le taux d’extraction des spermatozoïdes [11]. Mais le nombre adéquat de prélèvements devant être pratiqués est actuellement controversé (paramètre non étudié dans cette série). La cause obstructive était prédominante chez les patients aux biopsies positives (25 %), contrairement aux cas d’extraction négative (2 %). Cela s’explique par le phénotype histologique qui est typiquement celui d’une spermatogenèse complète. Dans notre série l’infertilité masculine était souvent inexpliquée puisque 20 % des patients avaient une étiologie idiopathique. Tüttelmann et al. ont obtenu des résultats quasi-similaires avec 12 % d’azoospermie idiopathique [12]. Enfin, les taux d’extraction étaient plus importants chez les patients neurologiques (14 patients sur 15), comparés aux hommes ayant une azoospermie (la spermatogenèse n’est que rarement atteinte).


Concernant le volume testiculaire, nous avons constaté dans notre étude, comme dans la littérature, une différence significative de la taille moyenne entre les deux groupes de patients, avec un volume plus faible chez les hommes ayant une extraction négative. En général, une hypotrophie testiculaire était mise en évidence chez les patients ayant une azoospermie non obstructive. Mais il peut exister des variations topographiques dans les pathologies testiculaires, indépendantes du volume testiculaire [13]. Dans notre étude, nous n’avons pas mis en évidence de valeur seuil du volume testiculaire permettant d’établir un profil d’extraction des spermatozoïdes.


Le profil hormonal est plus largement étudié dans la littérature. Dans notre échantillon, il existait une différence significative seulement pour la FSH. Les études réalisées à ce jour ont fait état d’un rôle important de cette hormone [13, 14]. Sa concentration serait inversement proportionnelle à la population de spermatogonies et associée à l’azoospermie non obstructive [15]. Cependant certains ont conclu à l’absence de facteur prépondérant permettant d’orienter la décision de biopsie testiculaire [16, 17].


Notre étude avait toutefois de nombreuses limites. L’analyse des dossiers a été faite de manière rétrospective et l’homogénéité des résultats était contestable. En particulier les prélèvements sanguins ont été réalisés dans différents laboratoires de ville, engendrant des techniques de dosages et des interprétations de résultats différentes. Par ailleurs, plusieurs chirurgiens sont intervenus, même si la technique opératoire est la même. Enfin, les patients considérés comme sevrés de leur tabagisme ont été inclus dans le groupe « fumeur ». La fiabilité des réponses des patients lors de la consultation préopératoire n’a pas toujours permis de dater l’ancienneté du tabagisme.


Tous nos prélèvements ont été réalisés par biopsie chirurgicale testiculaire (ou TESE). Cela était non seulement dû à une habitude opératoire dans notre service mais aussi à une bonne reproductibilité de la technique. Actuellement, il est admis que le choix de la méthode d’extraction des spermatozoïdes est surtout guidé par la clinique, l’expérience et l’habitude de l’opérateur. La meilleure technique consiste à assurer le prélèvement avec un nombre suffisant de spermatozoïdes et de minimiser le traumatisme testiculaire [18].


Dans cette démarche de procréation, il n’est pas rare de voir se surajouter des problèmes qui peuvent mettre en péril le couple après l’échec du prélèvement. La dysfonction sexuelle est une des conséquences négatives, liée à l’anxiété, au syndrome dépressif ainsi qu’à des causes probablement hormonales. Il a d’ailleurs été mis en évidence que la concentration de testostérone après TESE était significativement diminuée après le prélèvement, intervenant ainsi sur la fonction sexuelle, par la réduction en NO synthase et en phosphodiestérase de type 5, et l’apoptose des cellules musculaires lisses dans le tissu érectile [19].


Pour les patients ayant une tentative d’extraction négative, les seules possibilités actuelles sont l’utilisation de spermatozoïdes de donneurs et l’adoption. Cependant, les recherches médicales se portent actuellement sur la capacité de faire maturer des cellules germinales primordiales. Récemment, une équipe a obtenu une maturation des spermatides murins en spermatides allongées avec des capacités fécondantes et l’obtention d’embryons, et ce grâce à un milieu de co-culture riche en FSH recombinante et testostérone [20]. Les prélèvements effectués dans notre établissement ont permis d’étudier le taux de spermatogonies et de les conserver pour les années à venir. Près de la moitié de la population de notre échantillon ayant une extraction négative avait des cellules germinales (hypospermatogenèse focale, arrêt de maturation). Les spermatogonies, cellules riches en cytoplasme (proportion aqueuse supérieure), ont malheureusement une plus grande vulnérabilité à la congélation que les spermatozoïdes. Ainsi les protocoles de congélation ne sont pas encore bien établis dans les modèles animaux et chez l’homme [21].


Conclusion


La biopsie testiculaire est un outil thérapeutique indispensable pour la prise en charge de l’infertilité masculine. Nous avons vu que les facteurs décisionnels se résument aux facteurs cliniques et hormonaux : un volume testiculaire moyen faible, une étiologie non obstructive ou idiopathique, mais aussi une concentration de FSH élevée et l’exposition tabagique étaient autant de facteurs péjoratifs quant à l’obtention de spermatozoïdes dans le prélèvement.


Même si l’azoospermie était statistiquement corrélée à ces facteurs, certains patients exposés avaient tout de même des biopsies positives. Le geste chirurgical doit être proposé quel que soit le résultat de la prise en charge clinique et paraclinique préopératoire, au risque de faire perdre à certains patients une chance d’avoir une grossesse « biologique ». N’oublions pas que la démarche d’un couple en demande d’enfant est longue et requiert une motivation importante. Leur laisser un ultime espoir, minime soit-il, n’est pas dénué de sens.


Par ailleurs, seule l’analyse histologique définitive permet de poser un diagnostic précis concernant l’atteinte de la spermatogenèse. Dans un cadre de protocole de recherche, elle permet entre autres de récupérer des cellules germinales primordiales dont la maturation en spermatozoïdes fécondants pourrait être dans l’avenir une réponse supplémentaire au problème d’infertilité masculine.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Tableau des catégories étiologiques.
  Pourcentage 
Obstructif   20,1 
Constitutionnel   
Agénésie  12,40 
Malformation  2,90 
Acquis   
Obstruction  2,40 
Vasectomie  0,90 
Hernie inguinale  0,50 
Hydrocèle  0,50 
Sondage prolongé  0,50 
 
Non ostructif   60,7 
Génétique  6,20 
Acquis   
Cryptorchidie  19,60 
Hypogonadisme  10 
Infectieux  2,40 
Chimiothérapie  0,90 
Atrophie post-traumatique  0,50 
Greffe rénale  0,50 
Pesticide  0,50 
Idiopathique  20,10 
 
Neurologique   7,20 





Tableau 2 - Descriptif selon résultat biopsie : analyse bivariée.
  Extraction de spermatozoïdes positive 
Extraction de spermatozoïdes négative 
 
  n =137 (65,6 %) 
n =72 (34,4 %) 
 
  n   %/moy  ET  n   %/moy  ET  p a 
Âge   137  34,5  7,2  72  34,4  5,8  0,8961 
 
Tabac               0,0099 
Non  48  61,5    20  38,5     
Oui  30  38,5    32  61,5     
 
Étiologie               <0,0001 
Obstructif  32  25,2    1,7     
Non obstructif  58  45,7    36  60,0     
Neurologique  14  11,0    1,7     
Idiopathique  21  16,5    21  35,0     
 
Volume testiculaire moyen   137  14,4  5,4  72  9,4  4,5  <0,0001 
 
Œstradiol pg/ml   77  28,2  14,3  49  31,6  19,1  0,2523 
 
FSH UI/L   135  12,9  19,5  72  20,5  12,0  0,0029 
 
LH UI/L   119  6,4  12,3  65  8,0  5,4  0,3286 
 
Prolactine ng/L   96  16,1  21,5  58  16,5  6,8  0,8977 
 
Testostérone μg/L   123  5,4  2,5  67  5,4  3,4  0,9120 



Légende :
ET : écart-type

[a] 
Test du Chi2 pour variables qualitatives, test issu d’un test de Student pour les variables quantitatives.


Tableau 3 - Facteurs associés à une extraction négative.
  Régression bivariée 
Régression multivariéea 
  Odds ratio  IC 95 % 
p   Odds ratio  IC 95 % 
p  
    Inf  Sup      Inf  Sup   
Âge b  1,00  0,96  1,04  0,8954         
 
Tabac                  
 
Non      0,0096         
Oui  2,56  1,24  5,27           
 
Étiologie                  
Obstructif      <0,0001      0,0356 
Non obstructif  19,86  2,60  151,7    7,04  0,83  59,92  0,074 
Neurologique  2,29  0,13  39,20    2,02  0,10  39,88  0,6428 
Idiopathique  32,00  4,00  256,2    18,24  2,06  161,7  0,0091 
 
Volume testiculaire moyen b  0,83  0,77  0,88  <0,0001  0,85  0,77  0,93  0,0009 
 
Œstradiol pg/mL b  1,01  0,99  1,04  0,2527         
 
FSH UI/L b  1,03  1,01  1,06  0,0016         
 
LH UI/L b  1,01  0,98  1,05  0,3355         
 
Prolactine ng/L b  1,00  0,98  1,02  0,8976         
 
Testostérone μg/L b  0,99  0,90  1,10  0,9112         



Légende :
IC : intervalle de confiance ; Inf : borne inférieure ; Sup : borne supérieure.

[a] 
Seuls les facteurs présentant une association significative au seuil 0,2 en modèle bivarié ont été candidates dans le modèle multivarié (n =123)La méthode de sélection des variables Stepwise a été utilisée avec un seuil d’entrée dans le modèle à 0,1 et un seuil de sortie du modèle à 0,05.Par conséquent, les variables qui n’apparaissent pas dans le modèle multivarié ne répondent pas à ces critères de sélection.
[b] 
Les variables quantitatives n’ont pas de modalité de référence. L’Odds ratio exprime la variation de risque pour une augmentation de 1 unité de la variable.


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