Intérêt pronostique de la localisation des marges d'exérèse positives après prostatectomie radicale pour les tumeurs intra-prostatiques

12 septembre 2003

Mots clés : prostatectomie radicale, limité à l'organe, Pronostic, marges.
Auteurs : SEBE P., MAKHOUL B., AUDET J.F., CHOPIN D., ABBOU C.C., SALOMON L.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 425-429
But: Evaluer le risque de récidive biologique des tumeurs intra-capsulaires (pT2+) après prostatectomie radicale, en fonction de la localisation des marges d'exérèse positives. Matériel et méthodes: De 1988 à 2002, 649 prostatectomies radicales ont été réalisées. La tumeur était intra-capsulaire dans 436 cas (stade pT2). Les données pré-opératoires (le stade clinique, le dosage du PSA et le score de Gleason des biopsies) et post-opératoires (le poids de la pièce, le score de Gleason et le volume tumoral) ont été relevées en fonction de la localisation des marges d'exérèse positives. La récidive biologique a été définie par un taux de PSA supérieur à 0,2 ng/ml. Les survies sans progression biologique ont été étudiées selon la méthode de Kaplan-Meier, en fonction de le localisation de la marge.
Résultats : Soixante-six patients (15,1%) avaient une marge positive unique. Avec un suivi moyen de 52,9 (1,1-160,4) mois, onze patients (16,6%) ont eu une récidive biologique. La survie moyenne sans progression a été de 7,8 mois. Une marge positive à l'apex offrait le pronostic le plus défavorable par rapport aux autres localisations.
Conclusion : La localisation à l'apex des marges d'exérèse positives semble plus péjorative que dans les autres localisations. Au stade intra-capsulaire, notre étude confirme que la dissection de l'apex paraït primordiale pour optimiser le contrôle et le pronostic carcinologiques.

Après prostatectomie radicale, une marge d'exérèse positive est définie par la présence de tumeur au contact de l'encre, dont est enduite la pièce opératoire. Cette définition, admise par la majorité des auteurs [29], signifie que le cancer atteint la tranche de section de la pièce opératoire et que la dissection chirurgicale est passée à l'intérieur du foyer tumoral. La persistance de tissu tumoral peut se traduire par une réapparition d'un taux détectable de PSA dans le sang circulant, définissant la récidive biologique. Il est acquis que l'existence de marges positives est un facteur de risque indépendant de récidive biologique, d'autant plus élevé que les marges sont extensives et multiples [9, 17, 20, 21, 27].

L'état de 'marges positives' ne peut être analysé indépendamment du stade de la tumeur, qui implique deux types de marges positives [3, 6]. En cas de cancer extra-capsulaire (stade pT3), l'existence de marges positives signe une extension locale non contrôlée par la prostatectomie radicale, dont le pronostic est péjoratif. En cas de cancer intra-capsulaire (stade pT2), les marges sont la conséquence d'une incision de la capsule prostatique et d'une exposition de la tumeur, qui définissent le stade pT2+ [4, 29]. Dans ce cas, les marges positives sont iatrogènes et ne sont pas liées à l'extension locale de la maladie. Leur proportion est plus faible (20 à 35%) et leur pronostic est radicalement différent, avec une absence de récidive biologique à 5 ans qui varie de 75 à 100% [2, 11].

En cas de stade pT2+, l'intérêt pronostique de la localisation des marges d'exérèse est controversé. Pour certains, les marges chirurgicales de la base sont péjoratives, contrairement à celles de l'apex [2, 9, 25]. Pour d'autres, la localisation des marges positives n'a aucune influence sur la récidive biologique [7, 8, 21, 27].

L'objectif de cette étude a été d'évaluer le pronostic en fonction de la localisation de la marge positive : apicale, basale ou postéro-latérale. Pour cela, cette étude a été effectuée chez les patients porteurs d'une marge chirurgicale unique de stade intra-capsulaire (pT2+ N0M0).

Matériel et méthodes

Il s'agit d'une étude réalisée sur 649 patients opérés consécutivement d'une prostatectomie radicale pour cancer localisé de la prostate entre 1988 et 2002, par voie rétropubienne, périnéale et laparoscopique. Le stade tumoral a été intra-capsulaire (pT2) dans 436 cas. Pour chaque patient, ont été relevées les données du bilan pré-opératoire (résultats du toucher rectal, dosage du PSA (Hybritech, normale < 4 ng/ml) et score de Gleason des biopsies).

Chaque pièce de prostatectomie radicale a été encrée puis étudiée selon la technique de Stanford par le même anatomopathologiste [22]. Le stade tumoral a été établi en fonction de la classification TNM 1997 [19]. Le poids de la pièce, le score de Gleason, et l'existence d'une marge chirurgicale positive, définie par la présence de tumeur au contact de la limite encrée, et la localisation de la marge (apicale, basale ou postéro-latérale) ont été relevés. Le volume tumoral a également été calculé [16].

Le suivi carcinologique a été effectué par un examen clinique et un dosage du PSA à 1 mois, 3 mois puis tous les 6 mois. La récidive biologique a été définie par un taux de PSA supérieur à 0,2 ng/ml [13].

Les survies sans progression biologique ont été étudiées selon la méthode de Kaplan-Meier, en fonction de la localisation de la marge. Ces survies ont été comparées selon la méthode de Log-rank. Le seuil de significativité a été fixé à 0,05.

Résultats

Sur les 436 cas de tumeurs intra-capsulaires pT2, 75 (17,2%) avaient des marges positives et 66 (15,1%) avaient une marge unique soit 88% des stades pT2+.

La description des 66 patients au stade pT2+ avec marge chirurgicale unique est donnée dans le Tableau I, en fonction de la localisation de la marge. Cette dernière a été respectivement apicale, basale ou postéro-latérale dans 48%, 21% et 31% des cas. Dans tous les cas, le stade tumoral a été pT2N0M0.

Le suivi moyen a été de 52,9 mois (1,1-160,4) avec une médiane de 37,6 mois. Le nombre de patients avec un suivi supérieur à 2 ans a été de 49 (74%). Onze patients (16,6%) ont eu une récidive biologique. Le délai moyen de la récidive a été de 7,8 mois. Le Tableau II rapporte la survie sans récidive biologique en fonction de la localisation de la marge. Les patients ayant progressé ont eu un premier dosage du PSA à 1 mois inférieur à 0,2 ng/ml, sauf dans 3 cas.

La survie sans progression biologique à 5 ans a été respectivement de 64,3%, 76,9% et 89,5% en cas de localisations apicale, basale et postéro-latérale de la marge positive.

Le pronostic paraït plus défavorable en cas de localisation de la marge à l'apex mais la différence observée avec les autres localisations n'a pas été significative (p= 0,52) (Figure 1).

Figure 1 : Suivi sans progression des 66 patients au stade pT2+, en fonction de la localisation de la marge.

Discussion

Les résultats carcinologiques de la prostatectomie radicale sont corrélés aux résultats anatomo-pathologiques de la pièce opératoire : score de Gleason, stade tumoral, statut des marges d'exérèse. Il a été démontré que le risque de progression biologique était plus important en cas de tumeur extra-capsulaire (pT3) ou de marges positives [5, 27, 29]. L'étude de Barocas confirme ces résultats avec des risques de progression biologique à 3 ans respectivement de 3,6 et 12,2% pour les stades pT2 et pT2+ et de 8,7 et 26,1% pour les stades pT3 et pT3+ [1]. La différence n'est pas significative pour les stades pT2 et pT2+, mais les auteurs se sont intéressés aux marges en tissu tumoral et en tissu sain. Au stade pT2, l'influence des marges positives sur la récidive biologique est effectivement controversée [1, 2, 5, 6, 11, 12]. D'autres facteurs de risque de récidive biologique ont été recherchés à ce stade et le volume de tissu tumoral très indifférencié serait le facteur pronostique le plus significatif [12]. Dans notre série, les risques de progression biologique à 5 ans sont de 8,8 et 26,1% pour les stades pT2 et pT2+ et de 49,9 et 64 % pour les stades pT3 et pT3+ (résultats non publiés). Ces résultats confirment l'influence pronostique du stade tumoral et du statut des marges aux stades pT2 et pT3. Pour évaluer l'impact de la localisation de la marge d'exérèse, il nous est donc apparu indispensable de sélectionner les patients pT2+N0M0 à marge unique pour limiter l'influence des autres facteurs de mauvais pronostic de progression biologique.

Dans les séries de prostatectomie radicale, le risque de marges iatrogènes varie de 9 à 65% [2, 6, 15, 23, 24, 27-29]. L'étude la plus importante, consacrée exclusivement au stade pT2+, est celle de Blute [2], qui rapporte un taux de marges iatrogènes de 26% sur une population de 2712 patients. Il rapporte également une proportion de marge iatrogène unique de 80%. Dans notre étude, le taux de marge iatrogène a été de 17,2% et les marges uniques ont eu une fréquence de 88%. Cette fréquence importante de marge iatrogène unique pose le problème de leur localisation. Quelle est leur localisation la plus fréquente ? Quel est l'impact des différentes localisations sur l'évolution carcinologique ? Quelle localisation doit être prioritairement évitée lors de la dissection prostatique ?

La localisation des marges iatrogènes est influencée par la technique chirurgicale [14]. Dans notre étude, la localisation préférentielle des marges a été l'apex. Cette localisation préférentielle à l'apex est également retrouvée dans la littérature [29]. A cela, il existe plusieurs explications. La première, technique, repose sur les difficultés d'exposition de l'apex prostatique et du débord de sa lèvre postérieure, en particulier par voie rétro-pubienne. De plus le chirurgien veut conserver l'urètre pour préserver la continence urinaire post-opératoire. La deuxième est liée à la capacité des tumeurs de l'apex, de se propager le long des gaines péri-nerveuses des branches des nerfs érecteurs qui sont particulièrement denses à l'apex [26]. La troisième est la définition anatomo-pathologique d'une marge positive à l'apex [10]. A ce niveau, il n'existe pas de capsule individualisable et la présence d'adipocytes représente le repère du tissu extra-prostatique. En l'absence d'adipocytes et de limite glandulaire clairement individualisable, une marge apicale n'est pas considérée comme une lésion extra-prostatique (pT3) mais comme une tumeur de stade pT2+.

Dans notre étude, la deuxième localisation a été postéro-latérale. A ce niveau, une marge chirurgicale peut être liée à la volonté de préserver les bandelettes vasculo-nerveuses, mais cette explication est controversée. Plusieurs études ont démontré que les techniques de préservation nerveuse réalisées sur des patients sélectionnés étaient associées à un taux de marges iatrogènes variant de 0 à 7% [21, 29]. La base prostatique est le troisième site de marge iatrogène. La conservation du col vésical semble un facteur de risque de marge iatrogène au niveau de la base, mais cette explication est également controversée [18, 29].

L'existence de marges positives est un facteur de risque indépendant de récidive biologique [5], mais selon Grossfeld, le nombre et la localisation des marges ont une influence minime [8]. Les marges iatrogènes sont certes plus fréquentes à l'apex, mais le risque de récidive est lié à l'état de marge positive et non à la localisation de la marge [7, 8, 21, 27]. Pour d'autres la localisation d'une marge iatrogène a une influence sur la survie sans récidive : Blute a montré que le nombre de marges iatrogènes avait une influence sur la survie sans récidive et que la localisation la plus péjorative était la base prostatique. Les taux de survie sans progression à 5 ans étaient respectivement de 56% et de 85% en présence et en absence de marge à la base [2]. Mais cette différence a été mise évidence en mélangeant marges uniques et marges multiples. Pour Obek, les marges iatrogènes multiples ont une évolution plus défavorable et les localisations basales et postéro-latérales étaient de plus mauvais pronostic avec une diminution du délai d'apparition de la récidive biologique [9]. Enfin pour Van den Houden, la localisation postéro-latérale avait le pronostic le plus péjoratif [25].

Notre étude, réalisée sur 66 patients porteurs d'une marge iatrogène unique montre que la localisation de la marge est un facteur pronostique et tend à prouver que la localisation à l'apex est de plus mauvais pronostic. La récidive a été plus tardive en cas de localisation apicale (Tableau II), comme l'avait montré Obek mais la survie actuarielle sans récidive à 5 ans a été plus défavorable. Des effectifs trop faibles peuvent expliquer l'absence de significativité de la différence observée.

Au cours des 20 dernières années, le taux de marge global (pT2 et pT3) a surtout diminué en raison de la meilleure sélection des patients et de la diminution des stades pT3 [22, 23]. Mais la fréquence des marges iatrogènes atteint encore un minimum de 15% dans la majorité des séries [29]. Peu d'études se sont intéressées spécifiquement au stade pT2+ et il apparaît que les marges iatrogènes sont difficiles à prédire et donc à prévenir [2]. Au cours d'une prostatectomie radicale, le premier objectif du chirurgien est de toute évidence, d'éviter toutes les marges iatrogènes. Mais en l'absence de facteurs de risques pré-opératoire clairement individualisés pour prédire la localisation des marges iatrogènes, une attention toute particulière doit être portée à la dissection de l'apex prostatique. Une approche rigoureuse doit permettre de diminuer la fréquence de cette localisation qui reste préférentielle et dont le pronostic apparaît plus péjoratif dans notre étude.

Conclusion

Notre étude a montré que la localisation d'une marge unique à l'apex semblait plus péjorative que dans les autres localisations. La différence observée n'a cependant pas été significative et un recul plus important paraït nécessaire. La dissection de l'apex paraït primordiale pour obtenir le meilleur résultat carcinologique.

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