Intérêt de la toxine botulinique A dans le traitement des troubles pelvi-périnéaux de la personne âgée

25 mars 2019

Auteurs : X. Biardeau, R. Haddad, C. Chesnel, A. Charlanes, C. Hentzen, N. Turmel, S. Campagne, G. Capon, B. Fatton, X. Gamé, C. Jeandel, J. Kerdraon, P. Mares, M. Mezzadri, A.-C. Petit, B. Peyronnet, J.-M. Soler, C. Thuillier, X. Deffieux, G. Robain, G. Amarenco, P. Manceau, pour Groupe de recherche appliquée à la pathologie pelvi-périnéale des personnes âgées (GRAPPPA)
Référence : Prog Urol, 2019, 4, 29, 216-225
Introduction

Le présent article constitue le rapport de la réunion de travail multi-disciplinaire organisée par le GRAPPPA (groupe de recherche appliquée à la pathologie pelvi-périnéale des personnes âgées). L’objectif est de dresser une synthèse de l’utilisation de la toxine botulinique A (TBA) dans la prise en charge des troubles pelvi-périnéaux du sujet âgé.

Méthodes

Le présent article a été construit comme une revue compréhensive de la littérature, associant données issues de la littérature scientifique et avis d’experts. La revue systématique de la littérature a été menée à partir de la base de données bibliographique MedLine (National Library of Medicine). Concernant les injections intra-détrusoriennes de TBA, seuls les articles rapportant des résultats spécifiques chez les sujets âgés (>65ans) étaient inclus. Concernant les autres localisations, compte-tenu du nombre restreint de données, tous les articles rapportant les résultats de la TBA étaient systématiquement inclus, quelle que soient la population étudiée. En cas de données manquantes ou insuffisantes, des avis d’expert étaient formulés.

Résultats

Bien que les données issues de cette population spécifique soient limitées, il semble que la TBA pourrait être proposée chez le sujet âgé sans critère de fragilité dans la prise en charge de l’HAV, avec taux de succès comparable aux patients jeunes à 3 mois (88,9 % vs 91,2 %), 6 mois (49,4 % vs 52,1 %) et 12 mois (23,1 % vs 22,3 %), et une diminution significative du nombre de mictions quotidiennes (11,4 vs 5,29 p <0,001) et du nombre de protections quotidiennes (4,0 vs 1,3, p <0,01). Elle pourrait par ailleurs bientôt être proposée dans la prise en charge de la dyschésie ano-rectale et de l’IF. En revanche, elle ne peut actuellement être recommandée dans la prise en charge de l’obstruction sous-vésicale.

Conclusion

La TBA présente un intérêt dans la prise en charge de divers troubles pelvi-périnéaux du sujet âgé, et ses différentes applications devraient être mieux évaluées au sein de cette population spécifique tant en termes de sécurité que d’efficacité.




 




Abréviations


ASPI : auto-sondages propres intermittents
CCM : capacité cysto-manométrique maximale
GRAPPPA : groupe de recherche appliquée à la pathologie pelvi-périnéale des personnes âgées
HAD : hyperactivité détrusorienne
HAV : hyperactivité vésicale
HAVi : hyperactivité vésicale idiopathique
HAVn : hyperactivité vésicale neurogénique
HBP : hypertrophie bénigne de prostate
ICDQ : Intermittent Catheterization Difficulty Questionnaire
IF : incontinence fécale
JNM : jonction neuro-musculaire
MPI : maladie de Parkinson idiopatthique
PCUM : pression de clôture urétrale maximale
PGI-I : Patient Global Impression of Improvement
PHRC-National : programme hospitalier de recherche clinique national
Qmax : débit urinaire maximal
TBA : toxine botulinique A
RPM : résidu post-mictionnel


Introduction


La population des sujets âgés, communément définie de manière arbitraire comme l'ensemble des individus âgés de plus de 65ans (ou plus de 75ans), représentait 14 % (6,6 %) de la population française en 1991, et devrait représenter jusqu'à 19,6 % (9,2 %) en 2018 [1]. Depuis 20ans, le rythme des publications spécifiques à cette population s'est intensifié, rendant compte de l'intérêt croissant de la communauté médicale et scientifique à son égard.


En parallèle, au cours des deux dernières décennies, la toxine botulinique A (TBA) s'est progressivement imposée comme un des traitements de deuxième ligne de l'hyperactivité vésicale idiopathique (HAVi) et neurogénique (HAVn). Ainsi, en France, les injections intra-détrusoriennes de TBA (onabotulinum toxin a - Botox®) ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dès 2011 dans le traitement de l'HAVn, et dès 2014 dans le traitement de l'HAVi. Dans le même temps, de nombreux essais thérapeutiques ont évalué l'efficacité et la tolérance de la TBA dans d'autres indications couvrant le champ de la pelvi-périnéologie, notamment dans la prise en charge des troubles de la vidange vésicale - hypertrophie bénigne de prostate (HBP) et hypertonie sphinctérienne/dyssynergie vésico-sphinctérienne - et des troubles ano-rectaux - incontinence fécale (IF) et dyschésie ano-rectale - avec parfois des résultats intéressants.


Au sein de la population des sujets âgés, les troubles pelvi-périnéaux sont fréquents [2, 3] et les traitements usuels parfois limités, notamment du fait de leurs effets secondaires ou de la morbidité qui s'y associe [4, 5]. C'est ainsi le cas des anticholinergiques prescrits dans l'HAV, souvent mal tolérés dans cette population en raison de la charge anticholinergique basale non nulle et des fréquents troubles cognitifs induits [6]. L'efficacité de la TBA, sa relative facilité d'utilisation, et ses exceptionnels effets secondaires systémiques en font une option alternative intéressante, mais pourtant peu étudiée, dans la prise en charge des troubles pelvi-périnéaux du sujet âgé.


Le présent article constitue le rapport de la réunion de travail multi-disciplinaire (gériatrie, médecine physique et réadaptation, urologie, gastro-entérologie, gynécologie et neurologie) organisée par le GRAPPPA (groupe de recherche appliquée à la pathologie pelvi-périnéale des personnes âgées - grapppa.jimdo.com/) le 01.03.2018 et a pour objectif de dresser une synthèse de l'utilisation de la TBA dans la prise en charge des troubles pelvi-périnéaux du sujet âgé.


Méthodes


Le présent article a été construit comme une revue compréhensive de la littérature, associant données issues de la littérature scientifique et avis d'expert. La revue systématique de la littérature a été menée à partir de la base de données bibliographique MedLine (National Library of Medicine). Les mots clés issus du Medical Subject Heading (MeSH) ont été utilisés seuls ou combinés (botulinum neurotoxin A ; overactive bladder ; overactive detrusor ; begnin prostatic hyperplasia ; sphincter hypertonia ; fecal incontinence ; dyschezia ; elderly). La recherche portait sur tous les articles publiés de 1981 jusqu'à nos jours, en langue anglaise ou française. Concernant les injections intra-détrusoriennes de TBA, seuls les articles rapportant des résultats spécifiques chez les sujets âgés (>65ans) étaient inclus. Concernant les autres localisations, compte-tenu du nombre restreint de données, tous les articles rapportant les résultats de la TBA étaient systématiquement inclus, quel que soient la population étudiée. Pour les articles finalement inclus dans la synthèse, le niveau de preuve (NP) était systématiquement précisé. En cas de données manquantes ou insuffisantes, des avis d'expert (AEx) étaient formulés et précisés comme tel au sein du manuscrit.


Résultats


Le rapport a été divisé en six parties distinctes couvrant les différents champs d'application de la TBA en pelvi-périnéologie, à savoir l'HAVi, l'HAVn, l'HBP, l'hypertonie/dyssynergie vésico-sphinctérienne, l'IF et la dyschésie ano-rectale.


TBA A et troubles de la phase de remplissage vésical chez la personne âgée


TBA et HAVi


Bien que le Botox® ait l'AMM depuis 2014 en tant que traitement de deuxième intention de l'HAVi, sa place au sein des algorithmes thérapeutiques spécifique à la population âgée n'est pas clairement établie [7, 8]. En outre, le potentiel trouble de la vidange vésicale induit par les injections, même s'il est dépendant de la dose injectée, constitue un frein important à la prescription de cette thérapeutique, de par la prévalence accrue de l'hypo-contractilité vésicale et les réticences à envisager l'auto-sondage propre intermittent (ASPI) au sein de la population âgée ... La question a ainsi été peu explorée, et les données scientifiques restent encore éparses. Dans une revue systématique de la littérature rapportée par Gamé et al., parmi les 11 essais randomisés (Botox® contre placebo) retenus dans la synthèse définitive, seulement deux d'entre-eux incluaient des patients de plus de 75ans [9, 10, 11] (NP1). La proportion de patients âgés (15,2-16 %) et la durée de suivi (3 mois) étaient cependant limitées, et aucune analyse statistique en sous-groupe n'était disponible. Quelques études de moindre niveau de preuve permettent cependant d'appréhender l'efficacité des injections intra-détrusorienne de TBA dans cette population. Ainsi, White et al. publiaient dès 2008 les résultats de leur expérience de la TBA (Botox® - 200U) dans le traitement de l'HAV avec hyperactivité détrusorienne (HAD) chez 21 patients (18 femmes, 3 hommes) âgés en moyenne de 81,2 ans (75-92) [12] (NP4). Les auteurs rapportaient, 1 mois après la première injection, une diminution significative du nombre de mictions quotidiennes (11,4 vs 5,29 p <0,001) et du nombre de protections quotidiennes (4,0 vs 1,3, p <0,01). Ces résultats semblent similaires à ceux rapportés dans la population générale au sein de laquelle la diminution de la pollakiurie a été évaluée entre −2,15 et −6,19 mictions quotidiennes, et ce 3 mois après les injections intra-détrusoriennes de TBA [9]. Plus récemment, Liao et al. ont comparé le taux de succès d'une première injection intra-détrusorienne de TBA (Botox® - 100U) entre trois groupes distincts : 42 sujets jeunes, 63 sujets âgés (>65ans), 61 sujets âgés fragiles (>65ans et≥3 critères de fragilité) [13] (NP4). Avec un critère de succès définit comme une baisse d'au-moins 2 points au questionnaire « Patient Perception of Bladder Condition », les auteurs rapportaient un taux de succès comparable entre les patients jeunes et les patients âgés, à 3 mois (88,9 % vs 91,2 %), 6 mois (49,4 % vs 52,1 %) et 12 mois (23,1 % vs 22,3 %). En revanche, le taux de succès était significativement plus bas dans le groupe des patients âgés fragiles (p =0,041), à 3 mois (83,4 %), 6 mois (44,9 %) et 12 mois (6,82 %).


Concernant la tolérance, il ne semble pas exister d'effets secondaires majorés dans la population âgée, en dehors d'un risque probablement plus important de rétention d'urine. En effet, l'âge élevé a récemment été rapporté comme un facteur de risque de trouble de la vidange vésicale (RPM>150cc-200cc) après TBA (Botox® - 100-200U), avec une fréquence évaluée entre 29,0 % et 39,7 % entre 2 et 4 semaines après la première injection [13, 14] (NP4). Il est pour autant impossible de définir un âge limite à partir duquel le risque de trouble de la vidange vésicale serait significatif compte tenu des disparités inter-individuelles importantes au sein de cette population, en termes notamment de comorbidités et de fragilité (AEx). Ainsi chez les patients âgés dits « fragiles », le taux de trouble de la vidange vésicale et de rétention complète d'urine s'élèvent respectivement à 60,7 % et à 11,5 % [13] (NP4).


La majoration du trouble de la vidange vésicale ne devrait pas pour autant nous limiter dans l'utilisation de la TBA, tant la contrainte imposée par les ASPI est le plus souvent contre-balancée par l'amélioration en qualité de vie apportée par la thérapie [10] (NP 2). En outre, les ASPI restent envisageables chez la majorité des patients âgés. Hentzen et al. ont ainsi rapporté au sein d'une cohorte de 202 patients (125 femmes, 77 hommes), que 83,7 % des patients de plus de 66ans étaient capables de réaliser des ASPI [15] (NP4). Ce résultat se maintenait jusqu'à l'âge de 85ans, tant pour les hommes que pour les femmes.


Chez les patients âgés ne pouvant cependant pas réaliser les ASPI, il nous semble que la TBA garde encore toute sa place (AEx). En effet, les contraintes que nous nous imposons habituellement dans la prise en charge des troubles vésico-sphinctériens en termes de mode mictionnel ne devrait pas être aussi restrictive dans la population des sujets âgés, chez qui l'espérance de vie ne nous engage plus dans une préservation du haut appareil urinaire à long terme. Ainsi, il est imaginable de tolérer dans cette classe d'âge des RPM plus importants voire des efforts de poussée lors de la miction, avec pour seuls objectifs l'amélioration de la qualité de vie et l'absence d'infections urinaires récidivantes, en occultant quelque peu les risques bien connus (reflux, altération vésicale, dégradation de la statique pelvi-périnéale) très largement pris en compte dans la population plus jeune dans la décision de recourir aux ASPI à visée préventive.


TBA et HAVn


Dans la population des patients âgés présentant une HAVn, les données relatives aux injections intra-détrusoriennes de TBA sont là encore éparses, et les quelques études publiées se sont principalement intéressées aux patients atteints d'un syndrome parkinsonien [16, 17, 18] (NP4). Dans cette population, les auteurs rapportaient unanimement, après une première injection de TBA (abobotulinum toxin a (Dysport®) - 500U / Botox® - 100U-200U) une diminution significative de la pollakiurie, de la nycturie, des épisodes d'incontinence urinaire par urgenturie (IUU) et une augmentation significative de la capacité vésicale fonctionnelle. Les explorations urodynamiques mettaient en évidence une augmentation du volume de remplissage avant la survenue de la première contraction non-inhibée du détrusor, une diminution de la pression détrusorienne maximale ainsi qu'une augmentation de la capacité cystomanométrique maximale (CCM). Chez les patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique (MPI), l'augmentation du résidu post mictionnel (RPM) était fréquente (Botox® - 100U=25 % ; Botox® - 200U = 100 %), mais ne nécessitait pas le recours aux ASPI. En revanche, tous les patients ayant une atrophie multi-systématisée avaient recours aux ASPI après une première injection de TBA (Botox® - 200U). Jiang et al. ont quant à eux évalué l'efficacité et la tolérance à 3 mois d'une première injection intra-détrusorienne de TBA (Botox® - 100U) dans la prise en charge de l'HAVn au sein d'une population hétérogène de patients âgés [19] (NP4). Parmi les 40 patients inclus - 74,6ans en moyenne -, 23 patients présentaient un antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC), 9 patients une MPI et 8 patients une démence. Les résultats de cette cohorte étaient ensuite comparés à ceux de 160 patients âgés présentant une HAVi. Après une première injection, chez les patients présentant une HAVn, le nombre d'épisodes d'IUU sur 3jours était significativement diminué (12,4 vs 4,25, p =0,01), et la CCM était significativement augmentée (220 vs 347, p =0,001). Les données du calendrier mictionnel, les paramètres urodynamiques ainsi que la durée d'efficacité étaient comparables entre les patients ayant une HAVn et une HAVi. Les patients ayant un antécédent d'AVC, avaient tendance à présenter plus fréquemment un trouble de la vidange vésicale (52,2 %) et une rétention complète d'urine (17,4 %), sans que cela ne soit statistiquement démontré. Ils rapportaient cependant significativement plus souvent des efforts de poussée abdominale lors de la miction (73,9 %, p =0,021) comparés aux autres patients ayant une HAVn - MPI (11,3 %), démence (25 %) - ou une HAVi (50,6 %). La fréquence des hématuries et des infections urinaires était par ailleurs comparable entre les différents groupes. Ainsi, il semble bien que les injections intra-détrusoriennes de TBA soit une solution efficace et bien tolérée dans le cadre des neuro-vessies hyperactives des personnes âgées.


TBA et troubles de la phase de vidange vésicale chez la personne âgée


TBA intra-prostatique (HBP)


Atteignant 50 % des hommes entre 50 et 61ans, l'HBP atteindrait jusqu'à 90 % des patients âgés de plus de 80ans [20]. Elle constitue ainsi une étiologie prépondérante des troubles vésico-sphinctériens de l'homme âgé, notamment par son caractère potentiellement obstructif. Cette obstruction est de deux type : statique, secondaire à l'augmentation en volume de la prostate ; et dynamique, secondaire à l'activité contractile des cellules musculaires lisse qui la compose. L'innervation prostatique sympathique rend compte de la possibilité d'utiliser des traitements spécifiques, les alpha-bloquants, dont on connaît la possible difficulté d'emploi chez les personnes âgées du fait du risque d'hypotension orthostatique qui s'y associe. En revanche, son innervation para-sympathique est encore méconnue. Les récepteurs muscariniques M1 et M2 sont respectivement exprimés au niveau des cellules épithéliales et des cellules musculaires lisses de la prostate, et sont impliqués dans l'activité sécrétoire prostatique, dans la prolifération cellulaire et matricielle (facteur de croissance EGF, TGF-B1, NGF) ainsi que dans la contraction musculaire lisse [21]. Il semble donc clairement exister un rationnel à l'utilisation de thérapies anticholinergiques « in situ » dans la prise dans charge de l'HBP. Les injections intra-prostatiques de TBA (Botox®) ont ainsi été régulièrement évaluées dans sa prise en charge. Les premières études publiées au début des années 2000 rapportaient des résultats cliniques et morphologiques prometteurs [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30] (NP4). Les auteurs utilisaient différentes voies d'abords (trans-périnéale, trans-urétrale et trans-rectale), une posologie variant entre 100U et 300U et un volume d'injection variant entre 4mL et 20mL. Ils rapportaient pour la plupart des modifications significatives avec une diminution du score IPSS, une augmentation du débit urinaire maximal (Qmax), une diminution du RPM ainsi qu'une amélioration des scores de qualité de vie (IPSS-QoL) dans les 3 à 6 mois suivant l'injection. De même, ces injections étaient systématiquement associées à une diminution significative du volume prostatique mesuré en échographie dans les 3 à 6 mois. Seul De Kort et al. se sont attachés à étudier les conséquences urodynamiques de ces injections, sans toutefois rapporter des résultats significatifs [31] (NP4). Pour tous les auteurs, les complications liées aux injections étaient marginales, représentant au total 2 à 3 % de toutes les injections (hématurie macroscopique, infection urinaire) [22, 23, 24, 25, 26, 27] (NP4). Les essais prospectifs randomisés (Botox® vs placebo) publiés au début des années 2010 ont cependant remis en cause ces premiers résultats. Ainsi, Marberger et al. ont comparé l'efficacité des injections intra-prostatique de TBA au cours d'un essai prospectif randomisé contre placebo - 1:1:1:1=Placebo (94 patients) ; Botox100U (95 patients) ; Botox200U (94 patients) ; Botox300U (97 patients) [32] (NP2). Lors de l'évaluation menée 3 mois après l'injection, les auteurs ne retrouvaient aucune différence significative entre les groupes, que cela soit en termes de score IPSS, de débit urinaire maximal, de RPM ou de volume prostatique. Une revue systématique de la littérature associée à une méta-analyse, « poolant » les données de 3 essais prospectifs randomisés distincts et publiée en 2016, est venue confirmé ces derniers résultats [33] (NP1). Pourtant, les études menées chez l'animal semblent apporter de solides arguments quant à une action propre de la TBA au niveau prostatique, bien au-delà d'un simple effet placebo. Long Lin at al. ont ainsi étudié in vivo et in vitro l'effet d'injections intra-prostatique chez 15 chiens [34] (NP4). In vivo, les auteurs rapportaient une diminution significative des pressions urétrales en réponse à une stimulation électrique après Botox® - 200U. De même, la contractilité des fragments prostatiques était significativement diminuée après Botox® - 200U par rapport au placebo, que ce soit en présence de KCl, de Phenylephrine ou d'une stimulation électrique. Chuang et al. rapportaient la présence d'une dégénérescence prostatique après Botox® - 100U, non observée après placebo [25] (NP4). De même, ils observaient au sein des fragments prostatiques un taux significativement plus élevé d'apoptose après injection de Botox® - 100U par rapport au placebo. La discordance entre ces études - notamment cliniques - provient probablement, au moins en partie, de l'hétérogénéité des populations en termes de contractilité vésicale dont on connaît l'altération chez la personne âgée. Des études complémentaires dans des populations spécifiques de personne âgée sont sans nul doute à envisager.


TBA intra-sphinctérienne


Le trouble de la vidange vésicale chez le sujet âgé est multifactoriel, impliquant une hypocontractitlié-hypoactivité détrusorienne et/ou un obstacle sous-vésical organique (HBP, prolapsus vaginal de grade élevé) et/ou fonctionnel (hypertonie sphinctérienne/dyssynergie vésico-sphinctérienne). Les injections intra-sphinctériennes de TBA, pour lesquels l'hypertonie sphinctérienne/dyssynergie vésico-sphinctérienne est l'indication princeps, n'ont pas été étudiées de manière spécifique dans la population des sujets âgés. En revanche, leur efficacité a été régulièrement démontrées au cours d'essais réalisés en ouvert ou randomisés contre placebo, que cela soit au sein de populations neurologiques - lésion médullaire [35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42] (NP2-NP4), sclérose en plaques [43] (NP2) ou non neurologiques [44, 45, 46, 47] (NP4). Après une injection réalisée par voie trans-urétrale ou trans-périnéale, et en utilisant du Botox® dont la posologie variait entre 50U et 200U, les auteurs rapportaient de manière quasi-constante une diminution significative du RPM et de la pression de clôture urétrale maximale (PCUM), associées à une augmentation significative du Qmax. Seul l'essai randomisé, contrôlé contre placebo mené par Galien et al. au sein d'une population de patients atteints de sclérose en plaques n'a pas permis de mettre en évidence de diminution significative du RPM après injections intra-sphinctérienne de TBA (Botox® - 100 U), par rapport au placebo [43] (NP2). Les auteurs rapportaient cependant une augmentation significative du volume uriné par miction (+54 %, p =0,02), ainsi qu'une diminution significative de la pression détrusorienne maximale (−21 %, p =0,02). Concernant la tolérance, Gallien et al., ont rapporté toujours au cours de leur essai prospectif randomisé réalisé au sein d'une population de patients atteints de sclérose en plaques, un taux d'infection urinaire de 29 % dans le groupe Botox®, contre 36 % dans le groupe placebo [43] (NP2). D'autres études ont rapporté, chez des patients non neurologiques, un taux d'incontinence urinaire à l'effort post-injection allant jusqu'à 35-50 % [44, 46] (NP4). Pour autant, ces résultats sont difficilement extrapolables à la population des sujets âgés, au sein de laquelle l'hypertonie sphinctérienne/dyssinergie vésico-sphinctérienne est rarement responsable du trouble de la vidange vésicale. En effet, les modifications physiologiques liées à l'âge - diminution de la longueur urétrale fonctionnelle, diminution de la pression de clôture urétrale maximale - sont plus souvent responsable d'une hypotonie voire d'une incompétence sphinctérienne [48, 49] (NP4). Pour certains auteurs, la TBA pourrait cependant avoir une place chez le sujet âgé, notamment en cas d'hypocontractilité vésicale, dans la diminution des résistances à l'écoulement urétral. Kuo et al. ont ainsi rapporté les résultats d'injections intra-sphinctériennes de TBA chez 20 patients (16 femmes/4 hommes) âgés en moyenne de 64ans et présentant une hypocontractilité vésicale [50] (NP4). Ils retrouvaient à 2 semaines une diminution significative de la PCUM (65,5 vs 50,0, p =0,008), du RPM (300,1 vs 50,0, p =0,001) et une augmentation significative du Qmax (2,0 vs 19,0, p =0,006). Ces résultats ont récemment été remis en question par Jiang et al. suite à un essai prospectif randomisé (Botox® vs placebo) [51] (NP2). Au sein de cette étude, 31 patients avec dyssynergie vésico-sphinctérienne et 31 patients avec hypocontractilité vésicale étaient inclus. Aucun bénéfice des injections intra-sphinctérienne de TBA n'était rapporté dans le groupe présentant une hypocontractilité vésicale.


En revanche, les injections intra-sphinctériennes de TBA pourraient représenter un intérêt dans la facilitation des ASPI chez les patients neurologiques ayant une hypertonie/dyssinergie vésico-sphinctérienne. En effet, Honore et al. on récemment publié une étude pilote incluant 12 patients présentant des difficultés aux ASPI dans le cadre de pathologies atteignant le premier motoneurone [52] (NP4). Après une première injection intra-sphinctérienne de TBA (Botox® - 100U), les auteurs rapportaient, à 30jours, une amélioration significative du questionnaire ICDQ (Intermittent Catheterization Difficulty Questionnaire) de 7,8 points, associé à un score PGI-I moyen (Patient Global Impression of Improvement ) de 2,3. Des études complémentaires semblent ainsi nécessaires.


TBA A et troubles ano-rectaux chez la personne âgée


TBA A et incontinence fécale


La prévalence de l'IF est estimée entre 2 et 20 % dans la population générale, et s'élèverait jusqu'à 50 % des patients âgés institutionnalisés [53]. L'IF peut être secondaire à une hypotonie du sphincter anal, ou à une hyperactivité ou un trouble de la compliance rectale. À l'image des algorithmes thérapeutiques proposés pour la prise en charge de l'HAV, Bridoux et al. ont été les premiers à évaluer l'efficacité de la TBA (Dysport® - 500U) dans le traitement de l'IF secondaire à une hyperactivité rectale [54] (NP4). Dans cette étude pilote, 6 patients étaient inclus (3 femmes, 3 hommes), parmi lesquels 4 avaient un antécédent de proctectomie avec anastomose colo-anale et radiothérapie, et 4 avaient un rectum préservé. Les auteurs rapportaient une diminution significative des scores de sévérité de l'IF et de qualité de vie à 1, 3 et 6 mois après les injections chez tous les patients inclus. Plus récemment, Gourcerol et al., ont évalué l'efficacité et la tolérance d'injections intra-rectale de TBA (Dysport® - 500U) chez 26 patients (19 femmes, 7 hommes) âgés en moyenne de 64,5ans (40-79) [55] (NP4). Les auteurs rapportaient à 1 et 3 mois de la première injection, une amélioration significative du score de sévérité de l'IF chez 70 % des patients. Les paramètres manométriques n'étaient cependant pas significativement modifiés. En outre, aucun facteur prédictif de succès des injections n'était mis en évidence. Suite à cette première injection, 4 patients ont présenté une constipation résolutive sous traitement médical, 2 patients ont présenté des douleurs abdominales transitoires et 1 patient un abcès de paroi sans nécessité de recourir à un traitement chirurgical. Ainsi l'utilisation de la TBA semble prometteuse dans l'IF sans incompétence sphinctérienne, neurogène ou mécanique, de la personne âgée. Un PHRC-National (programme hospitalier de recherche clinique national) consacré à cette indication spécifique est actuellement en cours d'inclusion, et devrait bientôt nous permettre de préciser ces résultats (protocole de recherche NCT02414425).


TBA A et dyschésie ano-rectale


La dyschésie ano-rectale, ou constipation terminale, définit comme une constipation à transit colique normal avec difficulté à l'évacuation des selles, concernerait un français sur 5, avec une légère prédominance féminine [56]. Elle peut être secondaire à un dysfonctionnement du système sphinctérien anal, un trouble de la statique pelvienne postérieure, une hyposensibilité rectale ou une diminution de l'activité propulsive rectale accompagnant le besoin. L'efficacité des injections intra-sphinctériennes de TBA dans le cadre du traitement des dyschésie ano-rectales secondaire à une hypertonie du sphincter anal a été rapportée dans plusieurs études [57, 58] (NP4). Les résultats satisfaisant rapportés par la majorité de ces études publiées à la fin des années 1990 se sont accompagnés d'un accroissement significatif des publications scientifiques évaluant l'efficacité et la tolérance de ces injections dans la prise en charge de la dyschésie ano-rectale idiopathique [59, 60, 61] (NP4) et neurogénique (maladie de Parkinson) [62] (NP4) tout au long des années 2000. Ces études non contrôlées, incluant un nombre limité de patients (<30), rapportaient toutes une amélioration significative des symptômes de constipation. En outre, elles rapportaient à 1 mois et 2 mois après les injections intra-sphinctérienne de TBA (Botox® - 100U) une diminution significative des pressions anales en manométrie ano-rectale ainsi qu'une augmentation significative de l'angle ano-rectal en defecographie. Plus récemment, au sein d'une étude portant sur 141 patients issus de la population pédiatrique, Zar-Kessler et al., rapportaient la survenue d'au moins un effet secondaire chez 16 % des patients, comprenant notamment des souillures fécales de novo (6,9 %), une impériosité défécatoire (2 %) et une incontinence urinaire (1 %) [63] (NP4).


Dès 2004, Bosshard et al. citaient les injections intra-sphinctérienne de TBA comme une des options envisageables dans la prise en charge de la constipation chronique chez le sujet âgé [64]. À l'heure actuelle, aucune étude n'a cependant évalué l'efficacité et la tolérance les injections intra-sphinctériennes de TBA dans la prise en charge de la constipation chronique au sein de cette population spécifique. Les injections intra-sphinctériennes de TBA restent tout de même une indication valide dans les dyschésies ano-rectales notamment du parkinsonien âgé [62].


Discussion


Le présent travail est le premier à synthétiser de manière systématique les résultats de la TBA dans la prise en charge de différents troubles pelvi-périnéaux dans la population des sujets âgés. Il est cependant limité par le niveau de preuve souvent faible (NP4) des études inclues et l'absence de définition consensuelle du sujet âgé, variant d'une étude à l'autre. En outre, les données issues de la littérature étant particulièrement éparses dans cette population, ce travail n'a pu être mené qu'en acceptant un certain degré d'extrapolation à partir de données issues de populations non gériatriques.


Conclusion


Bien que la TBA constitue une option intéressante dans la prise en charge des divers troubles pelvi-périnéaux du sujet âgé, son utilisation a été peu étudiée au sein de cette population spécifique. Dans l'état actuel des connaissances, la TBA pourrait être proposée chez le sujet âgé sans critère de fragilité dans la prise en charge de L'HAVi et de l'HAVn. En outre, elle pourrait bientôt venir compléter l'arsenal thérapeutique dans la prise en charge de la dyschésie ano-rectale neurogénique et de l'IF idiopathique du sujet âgé. Des études spécifiques sur des séries importantes devraient cependant être réalisées avant de confirmer ces indications et de vérifier l'innocuité de ces injections. En revanche, la TBA semble bien n'avoir qu'une place marginale dans la prise en charge du trouble de la vidange vésicale chez le sujet âgé, et ne peut aujourd'hui être recommandée dans cette indication.


Déclaration de liens d'intérêts


Xavier Biardeau : Consultant : Medtronic, Orateur : Allergan, Astellas, Investigateur : Ipsen. Xavier Gamé : Investigateur : Ipsen. Benoit Peyronnet : Consultant : Astellas, Allergan, Medtronic et Boston scientific, Investigateur : Ipsen. Jean-Marc Soler : Consultant : Coloplast ; Orateur : Coloplast. Xavier Deffieux : Consultant : Allergan, Astellas, Urgotech. Gérard Amarenco : Consultant : Astellas, Coloplast ; Orateur : Allergan, Astellas, Coloplast, Laborie.


Rebecca Haddad, Camille Chesnel, Audrey Charlanes, Claire Hentzen, Nicolas Turmel, Sandrine Campagne, Grégoire Capon, Brigitte Fatton, Claude Jeandel, Jacques Kerdraon, Pierre Mares, Matthieu Mezzadri, Annie-Claude Petit, Caroline Thuillier, Gilberte Robain, Philippe Manceau déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



Références



Insee, estimations de population. Évolution de la structure de la population, France 2018.
Coyne K.S., Sexton C.C., Bell J.A., Thompson C.L., Dmochowski R., Bavendam T., et al. The prevalence of lower urinary tract symptoms (LUTS) and overactive bladder (OAB) by racial/ethnic group and age: results from OAB-POLL Neurourol Urodyn 2013 ;  32 : 230-23710.1002/nau.22295 [cross-ref]
Soler R., Gomes C.M., Averbeck M.A., Koyama M. The prevalence of lower urinary tract symptoms (LUTS) in Brazil: results from the epidemiology of LUTS (Brazil LUTS) study Neurourol Urodyn 2018 ;  37 : 1356-136410.1002/nau.23446 [cross-ref]
Vazquez Roque M., Bouras E.P. Epidemiology and management of chronic constipation in elderly patients Clin Interv Aging 2015 ;  10 : 919-93010.2147/CIA.S54304
Yuaso D.R., Santos J.L.F., Castro R.A., Duarte Y.A.O., Girão M.J.B.C., Berghmans B., et al. Female double incontinence: prevalence, incidence, and risk factors from the SABE (Health, Wellbeing and Aging) study Int Urogynecology J 2018 ;  29 : 265-27210.1007/s00192-017-3365-9 [cross-ref]
Vouri S.M., Kebodeaux C.D., Stranges P.M., Teshome B.F. Adverse events and treatment discontinuations of antimuscarinics for the treatment of overactive bladder in older adults: A systematic review and meta-analysis Arch Gerontol Geriatr 2017 ;  69 : 77-9610.1016/j.archger.2016.11.006 [cross-ref]
Thüroff J.W., Abrams P., Andersson K.-E., Artibani W., Chapple C.R., Drake M.J., et al. EAU guidelines on urinary incontinence Eur Urol 2011 ;  59 : 387-40010.1016/j.eururo.2010.11.021
Amarenco G., Gamé X., Petit A.-C., Fatton B., Jeandel C., Robain G., et al. [Guidelines concerning urinary incontinence in elderly: construction and validation of GRAPPPA algorithm] Progres En Urol 2014 ;  24 : 215-22110.1016/j.purol.2013.11.016 [cross-ref]
Gamé X., Karsenty G., Ruffion A., Amarenco G., Ballanger P., Chartier-Kastler E., et al. [Idiopathic overactive bladder and BOTOX(®): Literature review] Progres En Urol 2015 ;  25 : 461-47310.1016/j.purol.2015.01.006 [inter-ref]
Chapple C., Sievert K.-D., MacDiarmid S., Khullar V., Radziszewski P., Nardo C., et al. OnabotulinumtoxinA 100 U significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Eur Urol 2013 ;  64 : 249-25610.1016/j.eururo.2013.04.001 [cross-ref]
Nitti V.W., Dmochowski R., Herschorn S., Sand P., Thompson C., Nardo C., et al. OnabotulinumtoxinA for the treatment of patients with overactive bladder and urinary incontinence: results of a phase 3, randomized, placebo controlled trial J Urol 2013 ;  189 : 2186-219310.1016/j.juro.2012.12.022 [cross-ref]
White W.M., Pickens R.B., Doggweiler R., Klein F.A. Short-term efficacy of botulinum toxin a for refractory overactive bladder in the elderly population J Urol 2008 ;  180 : 2522-252610.1016/j.juro.2008.08.030 [cross-ref]
Liao C.-H., Kuo H.-C. Increased risk of large post-void residual urine and decreased long-term success rate after intravesical onabotulinumtoxinA injection for refractory idiopathic detrusor overactivity J Urol 2013 ;  189 : 1804-181010.1016/j.juro.2012.11.089 [cross-ref]
Miotla P., Cartwright R., Skorupska K., Bogusiewicz M., Markut-Miotla E., Futyma K., et al. Urinary retention in female OAB after intravesical Botox injection: who is really at risk ? Int Urogynecology J 2017 ;  28 : 845-85010.1007/s00192-016-3212-4 [cross-ref]
Hentzen C., Haddad R., Ismael S.S., Peyronnet B., Gamé X., Denys P., et al. Intermittent self-catheterization in older adults: predictors of success for technique learning Int Neurourol J 2018 ;  22 : 65-7110.5213/inj.1835008.504 [cross-ref]
Giannantoni A., Rossi A., Mearini E., Del Zingaro M., Porena M., Berardelli A. Botulinum toxin A for overactive bladder and detrusor muscle overactivity in patients with Parkinson's disease and multiple system atrophy J Urol 2009 ;  182 : 1453-145710.1016/j.juro.2009.06.023 [cross-ref]
Kulaksizoglu H., Parman Y. Use of botulinim toxin-A for the treatment of overactive bladder symptoms in patients with Parkinsons's disease Parkinsonism Relat Disord 2010 ;  16 : 531-53410.1016/j.parkreldis.2010.06.006 [cross-ref]
Giannantoni A., Conte A., Proietti S., Giovannozzi S., Rossi A., Fabbrini G., et al. Botulinum toxin type A in patients with Parkinson's disease and refractory overactive bladder J Urol 2011 ;  186 : 960-96410.1016/j.juro.2011.04.071 [cross-ref]
Jiang Y.-H., Liao C.-H., Tang D.-L., Kuo H.-C. Efficacy and safety of intravesical onabotulinumtoxinA injection on elderly patients with chronic central nervous system lesions and overactive bladder PloS One 2014 ;  9 : e10598910.1371/journal.pone.0105989
McVary K.T. BPH: epidemiology and comorbidities Am J Manag Care 2006 ;  12 : S122-S128
Ventura S., Pennefather J., Mitchelson F. Cholinergic innervation and function in the prostate gland Pharmacol Ther 2002 ;  94 : 93-112 [cross-ref]
Maria G., Brisinda G., Civello I.M., Bentivoglio A.R., Sganga G., Albanese A. Relief by botulinum toxin of voiding dysfunction due to benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo-controlled study Urology 2003 ;  62 : 259-264[discussion 264-5].
 [inter-ref]
Kuo H.-C. Prostate botulinum A toxin injection--an alternative treatment for benign prostatic obstruction in poor surgical candidates Urology 2005 ;  65 : 670-67410.1016/j.urology.2004.10.077 [inter-ref]
Chuang Y.-C., Chiang P.-H., Yoshimura N., De Miguel F., Chancellor M.B. Sustained beneficial effects of intraprostatic botulinum toxin type A on lower urinary tract symptoms and quality of life in men with benign prostatic hyperplasia BJU Int 2006 ;  98 : 1033-103710.1111/j.1464-410X.2006.06479.x[discussion 1337].
 [cross-ref]
Chuang Y.-C., Tu C.-H., Huang C.-C., Lin H.-J., Chiang P.-H., Yoshimura N., et al. Intraprostatic injection of botulinum toxin type-A relieves bladder outlet obstruction in human and induces prostate apoptosis in dogs BMC Urol 2006 ;  6 : 1210.1186/1471-2490-6-12 [cross-ref]
Park D.S., Cho T.W., Lee Y.K., Lee Y.T., Hong Y.K., Jang W.K. Evaluation of short term clinical effects and presumptive mechanism of botulinum toxin type A as a treatment modality of benign prostatic hyperplasia Yonsei Med J 2006 ;  47 : 706-71410.3349/ymj.2006.47.5.706 [cross-ref]
Silva J., Silva C., Saraiva L., Silva A., Pinto R., Dinis P., et al. Intraprostatic botulinum toxin type a injection in patients unfit for surgery presenting with refractory urinary retention and benign prostatic enlargement. Effect on prostate volume and micturition resumption Eur Urol 2008 ;  53 : 153-15910.1016/j.eururo.2007.08.050 [cross-ref]
Brisinda G., Cadeddu F., Vanella S., Mazzeo P., Marniga G., Maria G. Relief by botulinum toxin of lower urinary tract symptoms owing to benign prostatic hyperplasia: early and long-term results Urology 2009 ;  73 : 90-9410.1016/j.urology.2008.08.475 [inter-ref]
Arnouk R., Suzuki Bellucci C.H., Benatuil Stull R., de Bessa J., Malave C.A., Mendes Gomes C. Botulinum neurotoxin type A for the treatment of benign prostatic hyperplasia: randomized study comparing two doses Sci World J 2012 ;  2012 : 46357410.1100/2012/463574
Hamidi Madani A., Enshaei A., Heidarzadeh A., Mokhtari G., Farzan A., Mohiti Asli M., et al. Transurethral intraprostatic Botulinum toxin-A injection: a novel treatment for BPH refractory to current medical therapy in poor surgical candidates World J Urol 2013 ;  31 : 235-23910.1007/s00345-012-0851-z [cross-ref]
de Kort L.M.O., Kok E.T., Jonges T.N., Rosier P.F.W.M., Bosch J.L.H.R. Urodynamic effects of transrectal intraprostatic Ona botulinum toxin A injections for symptomatic benign prostatic hyperplasia Urology 2012 ;  80 : 889-89310.1016/j.urology.2012.06.004 [inter-ref]
Marberger M., Chartier-Kastler E., Egerdie B., Lee K.-S., Grosse J., Bugarin D., et al. A randomized double-blind placebo-controlled phase 2 dose-ranging study of onabotulinumtoxinA in men with benign prostatic hyperplasia Eur Urol 2013 ;  63 : 496-50310.1016/j.eururo.2012.10.005 [cross-ref]
Shim S.R., Cho Y.J., Shin I.-S., Kim J.H. Efficacy and safety of botulinum toxin injection for benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis Int Urol Nephrol 2016 ;  48 : 19-3010.1007/s11255-015-1153-3 [cross-ref]
Lin A.T.L., Yang A.H., Chen K.-K. Effects of botulinum toxin A on the contractile function of dog prostate Eur Urol 2007 ;  52 : 582-58910.1016/j.eururo.2007.03.002 [cross-ref]
Dykstra D.D., Sidi A.A., Scott A.B., Pagel J.M., Goldish G.D. Effects of botulinum A toxin on detrusor-sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients J Urol 1988 ;  139 : 919-922 [cross-ref]
Schurch B., Hauri D., Rodic B., Curt A., Meyer M., Rossier A.B. Botulinum-A toxin as a treatment of detrusor-sphincter dyssynergia: a prospective study in 24 spinal cord injury patients J Urol 1996 ;  155 : 1023-1029 [cross-ref]
Petit H., Wiart L., Gaujard E., Le Breton F., Ferrière J.M., Lagueny A., et al. Botulinum-A toxin treatment for detrusor-sphincter dyssynergia in spinal cord disease Spinal Cord 1998 ;  36 : 91-94 [cross-ref]
de Sèze M., Petit H., Gallien P., de Sèze M.-P., Joseph P.-A., Mazaux J.-M., et al. Botulinum a toxin and detrusor sphincter dyssynergia: a double-blind lidocaine-controlled study in 13 patients with spinal cord disease Eur Urol 2002 ;  42 : 56-62
Kuo H.-C. Therapeutic satisfaction and dissatisfaction in patients with spinal cord lesions and detrusor sphincter dyssynergia who received detrusor botulinum toxin a injection Urology 2008 ;  72 : 1056-106010.1016/j.urology.2008.04.026 [inter-ref]
Chen S.-L., Bih L.-I., Huang Y.-H., Tsai S.-J., Lin T.-B., Kao Y.-L. Effect of single botulinum toxin A injection to the external urethral sphincter for treating detrusor external sphincter dyssynergia in spinal cord injury J Rehabil Med 2008 ;  40 : 744-74810.2340/16501977-0255 [cross-ref]
Tsai S.-J., Ying T.-H., Huang Y.-H., Cheng J.-W., Bih L.-I., Lew H.L. Transperineal injection of botulinum toxin A for treatment of detrusor sphincter dyssynergia: localization with combined fluoroscopic and electromyographic guidance Arch Phys Med Rehabil 2009 ;  90 : 832-83610.1016/j.apmr.2008.10.023 [cross-ref]
Chen S.-L., Bih L.-I., Chen G.-D., Huang Y.-H., You Y.-H., Lew H.L. Transrectal ultrasound-guided transperineal botulinum toxin a injection to the external urethral sphincter for treatment of detrusor external sphincter dyssynergia in patients with spinal cord injury Arch Phys Med Rehabil 2010 ;  91 : 340-34410.1016/j.apmr.2009.11.006 [cross-ref]
Gallien P., Reymann J.-M., Amarenco G., Nicolas B., de Sèze M., Bellissant E. Placebo controlled, randomised, double blind study of the effects of botulinum A toxin on detrusor sphincter dyssynergia in multiple sclerosis patients J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 ;  76 : 1670-167610.1136/jnnp.2004.045765 [cross-ref]
Fowler C.J., Betts C.D., Christmas T.J., Swash M., Fowler C.G. Botulinum toxin in the treatment of chronic urinary retention in women Br J Urol 1992 ;  70 : 387-389 [cross-ref]
Smith C.P., Nishiguchi J., O'Leary M., Yoshimura N., Chancellor M.B. Single-institution experience in 110 patients with botulinum toxin A injection into bladder or urethra Urology 2005 ;  65 : 37-4110.1016/j.urology.2004.08.016 [inter-ref]
Kuo H.-C. Effectiveness of urethral injection of botulinum A toxin in the treatment of voiding dysfunction after radical hysterectomy Urol Int 2005 ;  75 : 247-25110.1159/000087803 [cross-ref]
Liao Y.-M., Kuo H.-C. Causes of failed urethral botulinum toxin A treatment for emptying failure Urology 2007 ;  70 : 763-76610.1016/j.urology.2007.06.1083 [inter-ref]
Rud T. Urethral pressure profile in continent women from childhood to old age Acta Obstet Gynecol Scand 1980 ;  59 : 331-335 [cross-ref]
Hammerer P., Michl U., Meyer-Moldenhauer W.H., Huland H. Urethral closure pressure changes with age in men J Urol 1996 ;  156 : 1741-1743 [cross-ref]
Kuo H.-C. Effect of botulinum a toxin in the treatment of voiding dysfunction due to detrusor underactivity Urology 2003 ;  61 : 550-554 [inter-ref]
Jiang Y.-H., Wang C.-C., Kuo H.-C. OnabotulinumtoxinA Urethral Sphincter Injection as Treatment for Non-neurogenic Voiding Dysfunction - A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Sci Rep 2016 ;  6 : 3890510.1038/srep38905
Honore T., Le Breton F., Turmel N., Bignani B., Chesnel C., Charlanes A., et al. [Efficacy of botulinum toxin A injections in the urethral sphincter in patients with difficulties to perform self-intermittent catherization] Progres En Urol 2018 ;  28 : 370-37610.1016/j.purol.2018.04.001 [inter-ref]
Macmillan A.K., Merrie A.E.H., Marshall R.J., Parry B.R. The prevalence of fecal incontinence in community-dwelling adults: a systematic review of the literature Dis Colon Rectum 2004 ;  47 : 1341-1349 [cross-ref]
Bridoux V., Gourcerol G., Kianifard B., Touchais J.-Y., Ducrotte P., Leroi A.-M., , et al. Botulinum A. toxin as a treatment for overactive rectum with associated faecal incontinence Colorectal Dis 2012 ;  14 : 342-34810.1111/j.1463-1318.2011.02585.x [cross-ref]
Gourcerol G., Bénard C., Melchior C., Touchais J.-Y., Ducrotte P., Menard J.-F., et al. Botulinum toxin: an endoscopic approach for treating fecal incontinence Endoscopy 2016 ;  48 : 484-48810.1055/s-0034-1393242
Siproudhis L., Pigot F., Godeberge P., Damon H., Soudan D., Bigard M.A. Defecation disorders: a French population survey Dis Colon Rectum 2006 ;  49 : 219-22710.1007/s10350-005-0249-8 [cross-ref]
Joo J.S., Agachan F., Wolff B., Nogueras J.J., Wexner S.D. Initial North American experience with botulinum toxin type A for treatment of anismus Dis Colon Rectum 1996 ;  39 : 1107-1111 [cross-ref]
Langer J.C., Birnbaum E. Preliminary experience with intrasphincteric botulinum toxin for persistent constipation after pull-through for Hirschsprung's disease J Pediatr Surg 1997 ;  32 : 1059-1061[discussion 1061-2].
 [cross-ref]
Maria G., Cadeddu F., Brandara F., Marniga G., Brisinda G. Experience with type A botulinum toxin for treatment of outlet-type constipation Am J Gastroenterol 2006 ;  101 : 2570-257510.1111/j.1572-0241.2006.00791.x [cross-ref]
Keshtgar A.S., Ward H.C., Sanei A., Clayden G.S. Botulinum toxin, a new treatment modality for chronic idiopathic constipation in children: long-term follow-up of a double-blind randomized trial J Pediatr Surg 2007 ;  42 : 672-68010.1016/j.jpedsurg.2006.12.045 [cross-ref]
Irani K., Rodriguez L., Doody D.P., Goldstein A.M. Botulinum toxin for the treatment of chronic constipation in children with internal anal sphincter dysfunction Pediatr Surg Int 2008 ;  24 : 779-78310.1007/s00383-008-2171-3 [cross-ref]
Cadeddu F., Bentivoglio A.R., Brandara F., Marniga G., Brisinda G., Maria G. Outlet type constipation in Parkinson's disease: results of botulinum toxin treatment Aliment Pharmacol Ther 2005 ;  22 : 997-100310.1111/j.1365-2036.2005.02669.x [cross-ref]
Zar-Kessler C., Kuo B., Belkind-Gerson J. Botulinum toxin injection for childhood constipation is safe and can be effective regardless of anal sphincter dynamics J Pediatr Surg 2018 ;  53 : 693-69710.1016/j.jpedsurg.2017.12.007 [cross-ref]
Bosshard W., Dreher R., Schnegg J.-F., Büla C.J. The treatment of chronic constipation in elderly people: an update Drugs Aging 2004 ;  21 : 911-930 [cross-ref]






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