Innovations thérapeutiques récentes dans le traitement médical de l'hypertrophie bénigne de prostate

23 décembre 2007

Mots clés : hyperplasie bénigne de la prostate, tolérance, a1-bloquants, inhibiteur de la 5α-réductase
Auteurs : Cornu J.N., Rouprêt M.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 5, 1029-1032, suppl. 1
Les objectifs du traitement médical dans l'hypertrophie bénigne de prostate (HBP) sont multiples : amélioration de la qualité de vie, réduction des symptômes, amélioration du débit urinaire, et réduction du risque de rétention aiguë d'urines. A côté des traitements validés (a1-bloquants, inhibiteurs de la 5 a-réductase, extraits de plantes), de nouvelles molécules ont élargi l'arsenal thérapeutique, et les associations des différents traitements disponibles ont été testées. La combinaison thérapeutique des a1-bloquants et des inhibiteurs de la 5 a-réductase a été évaluée, avec un bénéfice significatif sur les symptômes et les paramètres urodynamiques, notamment en cas de volume prostatique supérieur à 25mL. Les effets secondaires du traitement par association semblent comparables à ceux de la monothérapie. La combinaison des a-bloquants avec des anti-muscariniques apparaît comme efficace dans le cas des patients atteints d'HBP avec des signes cliniques irritatifs marqués, mal contrôlés par les a1-bloquants. Enfin, un nouvel antagoniste de la LH-RH, améliorant les symptômes et le débit maximal des patients atteints d'HBP, pourrait être rapidement mis à la disposition des urologues.

Le traitement médical de l'hypertrophie bénigne de prostate (HBP) a fortement évolué au cours des 10 dernières années. Les buts du traitement médicamenteux sont multiples : amélioration de la qualité de vie, réduction des symptômes, amélioration du débit urinaire, et réduction du risque de rétention aiguë d'urines. Ce mode de traitement permet également de réduire le risque de recourir ultérieurement à une intervention chirurgicale. Par conséquent, la thérapie médicale de l'hyperplasie bénigne de prostate représente la prise en charge initiale de la plupart des patients atteints d'HBP non compliquée. Le profil des patients recevant un traitement chirurgical a évolué entre 1996 et 2005 [1-4]. Il y a 10 ans, seulement 35% des patients opérés recevaient en préopératoire un traitement médical, contre 91% en 2005. La proportion de patients traités par a1-bloquants a augmenté par rapport à ceux traités par extraits de plantes. Les malades opérés sont plus âgés, (67 vs 71 ans), et ceci reflète une prise en charge médicale plus prolongée. Cet état de fait est en accord avec les recommandations actuelles [1, 2, 5, 6]. A côté des traitements validés (a1-bloquants, inhibiteurs de la 5 a-réductase, extraits de plantes), de nouvelles molécules ont élargi l'arsenal thérapeutiquets disponibles ont été testées avec un bénéfice significatif [1, 2, 7-9]. Face à l'expansion des prescriptions médicamenteuses, leurs effets thérapeutiques, notamment à long terme (essaie de phase 4), mais aussi leur effets secondaires (pharmacovigilance) ont été aussi mieux étudiés et font partie intégrante de la discussion thérapeutique.

a1-bloquants. Ils ont été introduits comme dans la gamme thérapeutique du traitement médical de l'HBP sur la base d'une efficacité sur les symptômes et les paramètres urodynamiques [10-13]. Leurs effets sont d'apparition rapide, dus à leur effet myorelaxant sur le muscle lisse du col vésical et prostatique. Cet effet à court terme a été étudié au décours de rétentions aigues d'urines [9, 13, 14]. Il semble que dans cette situation, le bénéfice de l'introduction d'un traitement a1-bloquant soit plus précoce (Figure 1). À moyen terme, on note une amélioration du débit maximal de 10 à 15% et une amélioration des scores symptomatiques dans 15 à 20% des cas [15]. A long terme, l'amélioration par rapport au placebo est statistiquement significative [10]. Les données les plus récentes montrent que les a1-bloquants réduisent la progression des symptômes de la maladie par rapport au placebo [13].

Figure 1 : Reprise spontanée des mictions après premier épisode de rétention aiguë d'urines (N=34).

Les a1-bloquants ont toutefois des effets secondaires connus, qui sont souvent mis en cause dans les interruptions de traitement. Les principaux sontlatation, des interactions médicamenteuses avec les thérapeutiques cardiovasculaires, des vertiges, des troubles gastro-intestinaux, et des troubles de l'éjaculation qui peuvent être la cause d'une rupture de traitement [2, 11, 13, 15]. Les effets vasodilatateurs (fatigue, hypotension) peuvent en outre être à l'origune de complications, comme des chutes et des fractures [8]. Ces effets sont, selon certaines études, plus marqués chez les sujets âgés ou atteints de pathologies cardiovasculaires [6, 7, 8]. A ce sujet, Roehrborn et al. montrent que chez le sujet de plus de 65 ans ou hypertendu, il n'existe pas d'augmentation significative des effets secondaires en rapport avec la vasodilatation (hypotension orthostatique, sueurs, fatigue, vertiges) (Figure 2) [5, 16, 17]. Il n'existe pas de données sur le sous-groupe des patients de plus de 75 ans, mais une étude portant sur plus de 6500 patients traités par alfuzosine rapporte une tendance à l'augmentation des troubles de vasodilatation avec l'âge [13]. Ces données démontrent la nécessité de conduire des études complémentaires pour évaluer la sécurité du traitement a1-bloquant chez les sujets très âgés, ou cumulant une forte morbidité cardio-vasculaire.

Figure 2 : Vasodilatation et effets cardio-vasculaires systémiques en cas d'hyperplasie bénigne de la prostate traitée par α-bloquant (N=759).

La comparaison des différentes molécules disponibles est aussi à envisager, plusieurs travaux montrant une différence de résultats entre les thérapeutiques disponibles [6, 14, 16]. Ainsi, l'alfuzosine montre une tolérance cardiovasculaire nettement inférieure chez le sujet âgé par rapport à la tamsulosine OCAS, en ce qui concerne l'hypotension orthostatique (Figure 3) [18].

Figure 3 : Comparaison de la fréquence de survenue de l'hypotension orthostatique en fonction du type d'αbloquant choisi pour traiter l'HBP.

Traitements combinés. La combinaison thérapeutique des deux classes de molécules (a1-bloquants et inhibiteurs de la 5 a-réductase) a été évaluée, avec un bénéfice significatif sur les symptômes et les paramètres urodynamiques, en particulier en cas de haut risque de progression (volume prostatique > 25mL) [19, 20]. Ces résultats sont appelés à être affinés par les résultats de l'étude CombAT étudiant l'association tamsulosine ­ dutastéride comparé au traitement par ces seules molécules, en intégrant les patients à haut risque de progression volume prostatique >30mL et PSA ≥ 1.5 ng/mL). Les effets secondaires du traitement par association semblent comparables à ceux constatés au cours d'une monothérapie [21, 22].

Combinaison des a-bloquants et des anti-muscariniques. Les médicaments anti-muscariniques, utilisés pour le traitement symptomatique des hyperactivités vésicales, ont longtemps été contre-indiqués en cas de pathologie obstructive, et en particulier d'HBP, en raison d'un risque accru de rétention aigue d'urines. Il est désormais établi que ce risque n'a pas été mis en évidence de manière significative [7, 23]. Après avoir mis en évidence un bénéfice fonctionnel pour les patients atteints de vessie hyperactive associée à une pathologie obstructive, cette classe thérapeutique a montré un intérêt en deuxième intention chez les patients d'HBP ne répondant pas au traitement par a-bloquants [24, 25]. Cette association a été étudiée au sein de l'étude TIMES, randomisée contre placebo chez des malades atteints d'HBP et d'hyperactivité vésicale [24, 25]. L'association de tamsulosine et de tolterodine à libération prolongée montre une efficacité sur les symptômes comparée au placebo, au contraire de chacun des traitements en monothérapie, ces résultats étant aussi valable dans le sous-groupe des malades avec un volume prostatique ≥ 29 mL et un PSA ≥ 1,3 ng/mL. Les effets secondaires étaient similaires dans tous les groupes. Ainsi, l'utilisation de cette association apparaît comme efficace et d'utilisation sure dans le cas des patients atteints d'HBP avec des signes cliniques irritatifs marqués, mal contrôlés par les a1-bloquants. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour préciser les indications de cette bithérapie.

Antagonistes de la LH-RH. Une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contre placebo a révélé l'efficacité d'un nouvel antagoniste des récepteurs de la LH-RH de longue durée d'action sur les symptômes et le débit maximal chez des patients atteints d'HBP [26]. La question de l'importance des effets secondaires sexuels de ce traitement, dans la population particulière des patients atteints de TUBA sur HBP, reste toutefois posée. Des études complémentaires en cours permettront de préciser les indications du traitement.

Il apparaît donc que le traitement médical de l'HBP est en perpétuelle évolution. Les différentes classes thérapeutiques, tels les a1 bloquants, sont en pleine diversification, avec une amélioration de leur efficacité mais aussi une réduction de leurs effets secondaires, par l'utilisation de nouveaux modes d'administration. Les associations thérapeutiques sont également prometteuses, ainsi que les nouvelles classes moléculaires encore en évaluation dans des essais de phase 2 ou 3.

Références

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