Hyperactivité vésicale idiopathique et BOTOX ®  : revue de la littérature

25 juin 2015

Auteurs : X. Gamé, G. Karsenty, A. Ruffion, G. Amarenco, P. Ballanger, E. Chartier-Kastler, M. Cosson, P. Costa, B. Fatton, X. Deffieux, F. Haab, J.-F. Hermieu, L. Le Normand, C. Saussine, P. Denys
Référence : Prog Urol, 2015, 8, 25, 461-473
Objectif

Faire une revue de la littérature de l’efficacité et la tolérance de la toxine botulinique A (onabotulinumtoxinA, BOTOX®, Allergan, Irvine, CA, États-Unis) dans l’hyperactivité vésicale idiopathique (HAVi) réfractaire.

Méthodes

La recherche bibliographique (PubMed) était centrée sur l’efficacité, la toxicité et les effets indésirables observés dans les études cliniques de niveau de preuve 1 et 2.

Résultats

Onze études randomisées contrôlées, dont 3 phases III ont été sélectionnées. Elles regroupent 1008 patients ayant une HAVi réfractaire traités par toxine botulinique A BOTOX®. Les doses de 50U à 300U ont été évaluées, 100U était la dose la plus étudiée (676 patients). Dans les 2 études pivots de phases III, BOTOX® 100U est plus efficace que placebo en termes de patients continents, de symptômes et de qualité de vie (QdV). Les résultats des analyses urodynamiques, rapportés dans les études de phase II, montraient des changements plus importants que le groupe placebo à partir de la dose 100U, néanmoins pas toujours significatifs. Les effets indésirables (rétention urinaire, dysurie, infection urinaire) étaient traitables et n’influençaient pas les résultats de la QdV.

Conclusions

Les injections intradétrusoriennes de toxine botulinique A BOTOX® dans le traitement de l’HAVi réfractaire, une procédure mini-invasive, semblent efficaces et bien tolérées.




 




Introduction


L'hyperactivité vésicale (HAV) est définie par l'International Continence Society (ICS) [1, 2, 3] comme une affection urologique caractérisée par la survenue d'urgenturie, avec ou sans incontinence urinaire, habituellement associées à une pollakiurie ou une nycturie, en l'absence d'infection urinaire ou d'autre pathologie évidente. Ce syndrome a un impact non négligeable sur la qualité de vie des patients [4, 5]. D'après 2 larges études épidémiologiques, NOBLE [6] (États-Unis) et EPIC [7] (Europe et Canada), l'HAV affecte entre 11,8 % et 16,5 % de la population adulte (i.e. ≥18ans). Ces études ont également montré que cette prévalence augmentait avec l'âge.


La prise en charge de première ligne de l'HAV repose sur des thérapies comportementales, hygiéno-diététique, rééducative et/ou pharmacologique. Les anticholinergiques, traitement pharmacologique de référence de l'HAV, ne sont pas toujours suffisamment efficaces ni bien tolérés, ce qui aboutit en pratique clinique à un taux d'abandon élevé [8, 9, 10]. On ne dispose pas encore de données de phase IV sur les béta3 mimétiques. L'augmentation de la dose administrée, bien qu'elle améliore potentiellement l'efficacité, est souvent inutile puisqu'elle diminue sensiblement la tolérance [11, 12].


Pour les patients réfractaires aux thérapies conservatrices, deux solutions thérapeutiques sont désormais scientifiquement validées. La neuromodulation des racines sacrées S3 qui était la seule seconde ligne de traitement validée en Europe jusqu'à présent. Les injections intradétrusoriennes de toxine botulinique de type A BOTOX® ont été proposées plus récemment dans cette indication. Elles sont validées par l'Agence européenne du médicament depuis décembre 2012 et actuellement en cours d'évaluation par les différentes agences nationales.


L'objectif de cette revue était de faire une synthèse de l'ensemble des données d'efficacité et de tolérance de niveaux de preuve 1 et 2 actuellement disponibles et relatives à l'usage de la toxine botulinique A (onabotulinumtoxinA/BOTOX®, Allergan, Irvine, CA, États-Unis) dans la prise en charge de l'hyperactivité vésicale idiopathique (HAVi) réfractaire à la prise en charge de 1re ligne.


Matériel et méthodes


Pour identifier les articles relatifs à l'utilisation d'injections intradétrusoriennes de toxine botulinique A d'Allergan (onabotulinulmtoxinA/BOTOX®) chez le patient adulte (homme ou femme) ayant une HAVi réfractaire aux traitements anticholinergiques, une recherche Pubmed/Medline sans limite temporelle a été effectuée en août 2013. Les mots-clés utilisés étaient urinary bladder, overactive (terme MeSH) et « botulinumtoxinA » (tous champs). Comme critères limitant, ces études devaient avoir été réalisées de manière randomisées et contrôlées chez l'homme.


La sélection Pubmed comptait 28 publications. Seuls 14 articles répondaient réellement aux critères prédéfinis (Tableau 1). Ont été ajoutés ceux de Brubaker [13] et Altaweel [23], non inclus dans la recherche automatique initiale, en raison de l'accent mis sur l'incontinence urinaire par urgenturie au lieu de l'hyperactivité vésicale.


Le résultat comportait finalement 16 articles originaux correspondant à 11 essais randomisés contrôlés (ERC).


Résultats


Description des études sélectionnées


Toutes les publications décrivaient des ERC en double insu contre un placebo ou un comparateur actif. Le nombre de patients randomisés variait entre 22 et 557. Trois études de phase III ont été incluses [26, 27, 28]. Au total, 1008 patients ont été traités par BOTOX®. La proportion de femmes était comprise entre 56 et 100 % (Tableau 1).


L'HAVi devait se manifester par la présence d'une pollakiurie (≥8 mictions/24h) et d'épisodes d'urgenturie (fréquence variable selon les études). Une prise en charge pharmacologique et/ou rééducatrice devait s'être avérée inadaptée pour l'inclusion dans ces études. Seules 2 [15, 25] n'interdisaient pas la prise d'anticholinergiques en cas de régime stable à inclusion.


Quatre études [15, 18, 25, 26] incluaient les patients indépendamment de la présence d'incontinence urinaire, alors que 8 autres n'avaient inclus que des patients incontinents. L'étude de Cohen [18] était la seule à analyser séparément les patients incontinents (wet OAB ) et les patients continents ayant uniquement une urgenturie (dry OAB ). La confirmation d'une hyperactivité détrusorienne était un pré-requis à l'inclusion dans 4 études seulement [13, 15, 25, 26]. Les patients devaient être capables et avoir accepté le recours à l'auto-sondage si nécessaire [17, 25, 27, 28].


Les critères d'exclusion les plus courants étaient : l'incontinence d'effort (ou incontinence mixte avec prédominance à l'effort), l'obstruction vésicale (débitmétrie), l'auto-sondage, un résidu post-mictionnel>100mL (ou 200mL), une diurèse quotidienne>3000mL/jour, l'infection urinaire, une pathologie neurologique, une allergie, l'utilisation antérieure ou une contre-indication au BOTOX®, la grossesse ou l'allaitement.


Les injections de toxine botulinique étaient toujours réalisées sous contrôle cystoscopique, à l'aide d'un cystoscope souple ou rigide. Le nombre de points d'injections (10 à 20), la dilution, le volume injecté total et par point et la dose globale de toxine botulinique de type A (BOTOX®) injectée (50, 100, 150, 200, 300U) variaient (Tableau 1). Les doses les plus couramment utilisées étaient 100U ou 200U. Les injections étaient réalisées dans la majorité des cas dans le détrusor et réparties en épargnant le trigone. Un anesthésique local était systématiquement appliqué, mais des sédatifs (ou une anesthésie générale) pouvaient parfois être envisagés.


Mesures de l'efficacité du BOTOX®


Succès du traitement et délai d'action


Environ un patient sur 4 était rendu complètement continent 3 mois après l'injection de BOTOX®. La proportion observée dans les groupes placebo était significativement inférieure (Tableau 2) dans 2 études de Phase III. Les patients étaient significativement plus nombreux à rapporter une réponse positive (Treatment Benefit Scale) au traitement après avoir reçu du BOTOX® 100U comparé à ceux recevant le placebo (à 1 mois, 66,9 % et 34,7 %, p <0,001) [27]. Ces résultats étaient obtenus rapidement (à 2 semaines, 64,5 % vs 32,6 %, p <0,001) et maintenus à moyen terme (à 3 mois, 60,8 % vs 29,2 %, p <0,001) [27]. Le nombre de patients sans amélioration de leurs symptômes après injection était significativement plus bas dans le bras BOTOX® comparé au placebo (24,6 % vs 60,2 %, p <0,0001) [26].


Symptômes


L'efficacité était évaluée dans la majorité des études par le recueil des symptômes rapportés par les patients grâce à un calendrier mictionnel, le plus souvent pendant 3jours. Huit études sur 12 les utilisaient comme critère principal (Tableau 1). Il s'agissait le plus souvent de la fréquence mictionnelle, du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire par urgenturie ou du nombre d'épisodes urgenturie.


La fréquence mictionnelle par 24h (Tableau 3) était généralement mesurée à 3 mois. Pour la dose de 100U, la variation moyenne du nombre de mictions quotidiennes était comprise entre −0,7 et −3,7 (contre 0 et −1,6 pour le placebo). Toutes les études ayant inclus >50 patients montraient une réduction significative de la fréquence mictionnelle quotidienne chez les patients recevant les injections de BOTOX® par rapport à ceux du bras placebo. Les études de Rovner [20] et de Denys [25] montraient une amélioration de la fréquence mictionnelle à partir de la dose 100U.


Deux études se sont intéressées plus précisément à la nycturie. Nitti [27] et Chapple [28] concluaient à une diminution significative (p ≤0,05) à 3 mois de la nycturie après injection de BOTOX®.


Dans toutes les études ayant inclus >50 patients, le nombre d'épisodes d'incontinence urinaire (IU) (Tableau 4) était significativement diminué (réduction de 2,7 à 6,5 épisodes par 24h) chez les patients qui recevaient les injections de BOTOX® comparé au groupe placebo (−0,2 à −0,9). Quant aux épisodes d'incontinence urinaire par urgenturie (IUU) (Tableau 5), 2 études [24, 25] ne mettaient pas en évidence de différence significative entre les groupes alors que Sahai [15] y parvenaient (p =0,0076 à 3 mois). De plus, Rovner [20] avait choisi d'analyser les patients en 2 groupes distincts, ceux qui présentaient une hyperactivité du détrusor et ceux sans. Une différence significative de fréquence des épisodes d'IUU par rapport au placebo était observée chez les premiers (pour toutes les doses sauf 100U) mais pas chez les seconds. Il s'agissait cependant d'une analyse post-hoc.


La fréquence des épisodes d'urgenturie n'était évaluée qu'au sein de la moitié des essais [15, 24, 25, 26, 27, 28], la diminution post-injection était significativement plus marquée dans les groupes BOTOX® par rapport aux groupes placebo dans 3 d'entre eux : l'essai de Tincello [26] (p <0,0001 pour 200U à 6 mois), les études de phase III de Nitti [27] et Chapple [28] (p <0,001 pour 100U à 3 mois).


Mesures urodynamiques


Seuls 5 essais ont rapporté l'efficacité urodynamique des injections de BOTOX® (Tableau 6) par rapport au placebo [15, 20, 23, 24, 25]. Les variables les plus utilisées étaient la capacité cystométrique maximale (CCM), le volume à la première contraction non-inhibée du détrusor (CNID) et la pression maximale du détrusor (PMD). La valeur de CCM était significativement augmentée par rapport au placebo le plus souvent pour les doses les plus élevées de BOTOX® (150 et 200U) utilisées dans chaque essai. Le changement de PMD était significatif (p <0,0001) par rapport au bras placebo dans l'étude de Sahai [15]. Quant aux CNID, les résultats étaient variables, une différence significative avait été observée par Sahai [15] (200U) et par Denys [25] (uniquement à 100U et 150U). L'impact du traitement sur le résidu post-mictionnel (RPM) sera décrit dans la partie ‘Tolérance' des résultats.


Qualité de vie et satisfaction du traitement


Les questionnaires les plus fréquemment utilisés dans le cadre des 10 essais sélectionnés étaient le King's Health Questionnaire (KHQ) [16, 21, 27, 28], l'Incontinence-related Quality of Life (I-QoL) [21, 25, 26, 27, 28], l'Urogenital Distress Inventory (UDI-6) [14, 15, 17, 24] et l'Incontinence Impact Questionnaire (IIQ-7) [15, 17, 24].


Les scores initiaux obtenus à ces questionnaires étaient souvent mauvais, reflétant l'impact sévère de l'HAV sur la qualité de vie des patients. Les études mettaient en évidence une amélioration significative de la qualité de vie des patients après les injections de BOTOX®, exception faite du score UDI-6 de l'étude de Dowson [24]. Toutefois, le seuil de significativité n'était pas atteint pour chaque sous-score [16, 21, 25], pour chaque dose de BOTOX® [21] ou à chaque temps d'évaluation [24]. L'équipe de Brubaker [22] avait observé que la satisfaction était identique chez les patients qui avaient besoin de pratiquer l'auto-sondage et chez ceux qui n'y avaient pas recours.


Dans certaines études, les patients étaient aussi interrogés par rapport à l'adéquation entre le bénéfice des symptômes suite au traitement et leurs attentes vis-à-vis du traitement. Les outils de mesure utilisés étaient les suivants : le Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) [14], le Patient Global Impression of Symptom Control (PGSC) [14], le Patient Perception of Bladder Condition (PPBC) [24], l'Overactive Bladder Patient Satisfaction with Treatment (OAB-PSTQ) [22], le Patient Global Assessment [22] et le Treatment Benefit Score [27, 28]. Les scores obtenus et la proportion de patients satisfaits de leur traitement étaient le plus souvent significativement supérieurs pour les patients recevant du BOTOX® par rapport au bras placebo.


Tolérance des injections de BOTOX®


Les effets indésirables causés directement par la réalisation des injections (e.g. hématurie, douleurs au site d'injection, éruption cutanée) et nécessitant un traitement étaient rares.


Les effets secondaires (Tableau 7) les plus fréquents étaient la rétention urinaire et les infections urinaires basses. L'augmentation du RPM était significativement plus élevée dans les groupes de traitement actif (doses ≥150U) comparé au placebo. La dysurie était uniquement mentionnée dans les études de phase III [27, 28]. Un RPM élevé et/ou une dysurie pouvaient conduire certains patients à recourir à l'auto-sondage intermittent (ASI) pendant une courte durée qui variait selon les études (environ 6 semaines ou moins). Une augmentation de RPM semble dose dépendante ; elle peut être observée à partir du 8e jour, le plus souvent dans les 30jours [25]. Ces derniers contractaient plus souvent une infection urinaire par rapport à ceux qui ne s'auto-sondaient pas.


Sur l'ensemble des études (n =1008 patients recevant BOTOX®), les évènements indésirables graves étaient rarement imputables au traitement à l'exception de 6 cas, une rétention urinaire [19], une gastroparésie [19], une pyélonéphrite [25], 2 hydronéphroses bilatérales [25, 28], un cas de faiblesse musculaire généralisée [26]. Les 3 décès observés au cours de ces études concernaient des patients sous placebo et n'avaient pas été causés par le traitement (diverticulite/pneumothorax [26, 27], insuffisance cardiaque congestive [14]).


Discussion


Historique de BOTOX®


La première étude [29] mentionnant son utilisation dans l'HAV non neurologique date de 2003 et la publication des résultats du premier essai en double insu randomisé versus placebo de 2007 [15]. En raison de la convergence de résultats cliniquement positifs concernant l'efficacité et la tolérance chez les patients ayant une HAVi, la toxine botulinique A (BOTOX® ou onabotulinumtoxinA) a obtenu une nouvelle extension d'indication par la FDA en janvier 2013 ainsi que dans plusieurs pays européens. Par conséquent, des injections de BOTOX® peuvent désormais être prescrites dans ces pays comme traitement de l'HAVi non contrôlée (souvent par manque d'efficacité ou intolérance) par les traitements pharmacologiques de première intention.


Intérêt de cette revue systématique


Au vu de cette actualité, nous avons entrepris une synthèse de la littérature existante au sujet des injections de BOTOX® utilisées pour traiter les patients ayant une HAVi. Ce travail se distingue des revues récemment publiées sur le sujet [30, 31, 32, 33], car il a été choisi de mettre l'accent sur les publications de niveaux de preuve 1 et 2, les essais randomisés contrôlés, de se focaliser sur un seul type d'étiologie (l'HAV idiopathique, moins documentée que la cause neurologique) et sur une unique préparation commerciale de toxine botulinique de type A (BOTOX®). Enfin, cette synthèse constitue une mise à jour nécessaire des récentes revues, car pas moins de 9 articles originaux ont été publiés depuis 2010, dont très récemment deux, concernant des résultats de larges études pivots de phase III [27, 28].


Protocole d'injection


Pour le protocole d'injection, il n'existe pas, à ce jour, de consensus relatif à la population souffrant d'HAV idiopathique. Cependant, le protocole le plus utilisé dans la littérature [19, 27, 28] se différencie du protocole utilisé dans la population neurologique [34] en termes de nombre de sites d'injection et de dose totale utilisée, tous deux plus faibles. Administrée chez le patient idiopathique, la dose 100U semble également réduire le risque de rétention urinaire par rapport aux posologies supérieures documentée dans les essais contrôlées analysés dans cette revue [35]. La réflexion bénéfice-risque est d'autant plus importante pour cette indication que les patients idiopathiques ayant un mode mictionnel normal par miction spontanée en majorité sont peu enclins à pratiquer de l'auto-sondage, ne présentant généralement pas de rétention urinaire. Ces constatations sont confirmées dans cette sélection d'études ainsi que dans la récente mise à jour (mars 2014) de la fiche posologique du BOTOX® [36]. Cette dernière stipule que la dose recommandée est de 100U (contre 200U chez les patients neurologiques) et qu'il est recommandé de la répartir dans 20 sites d'injections de 0,5mL (au lieu de 30 de 1mL).


Le muscle détrusor en épargnant le trigone était le site d'injection choisi par l'ensemble des études. Kuo [37] ont mis en évidence, sur un petit nombre de patients, que le taux de réussite du traitement était plus élevé en cas d'injections dans le détrusor par rapport à des injections sous-muqueuses. Le choix d'éviter systématiquement le trigone est probablement dû au risque théorique de reflux vésico-urétéral. Des études relativement récentes [37, 38, 39] ont toutefois observé sur de petites séries de patients que des injections au niveau du trigone ne provoquaient pas ce type de reflux. Il semble nécessaire de confirmer ces résultats par le biais d'études plus larges (n >40) mais globalement les injections dans le trigone ne semblent pas présenter un grand intérêt dans cette indication.


Efficacité


Une dizaine d'études de niveau de preuve 1 et 2 concluent à l'heure actuelle à l'efficacité des injections intradétrusoriennes de BOTOX® chez les patients ayant une HAV idiopathique réfractaire aux traitements de première intention. Cette efficacité est mise en évidence au travers d'une augmentation de la proportion de patients continents, de la diminution des symptômes de l'HAV, de l'amélioration souvent significative des paramètres urodynamiques, d'une meilleure qualité de vie et d'une plus grande proportion de patients satisfaits de leur traitement.


Les injections de BOTOX® permettent entre autres de réduire la fréquence mictionnelle par 24h de façon comparable aux anticholinergiques (−0,7 à −2,8 mictions par 24h pour des produits disponibles en France) [40], tout en permettant une diminution nettement plus importante de la fréquence des épisodes d'incontinence (de −2,7 à −6,5 épisodes par 24h pour le BOTOX® au lieu de −0,5 à −2,5 pour les anticholinergiques) [41]. Or l'incontinence urinaire est un symptôme qui a un impact particulièrement négatif sur la qualité de vie. En comparant directement l'usage d'anticholinergiques aux injections de BOTOX® chez les patients souffrant d'HAVi, l'équipe de Visco [42], dans une population à 59 % réfractaire aux traitement de 1er intention, a confirmé ce résultat en montrant que la proportion de patients continents post-traitement était 2 fois plus importante dans le bras BOTOX® (23 %) que dans le bras anticholinergiques (11 %) (p <0,003).


La majorité de ces mesures ayant été réalisée 3 mois après l'injection, il existe relativement peu d'informations sur l'efficacité à moyen et long terme des injections de BOTOX® chez le patient idiopathique dans le cadre d'études randomisées et contrôlées, même s'il existe quelques suivis de cohortes d'injection répétées dans cette population. Des études réalisées chez le patient neurologique ont montré que la durée d'action moyenne d'une injection de 200U BOTOX® était comprise entre 36 et 42 semaines [43, 44]. Chez le patient non neurologique, l'analyse intermédiaire du suivi à long terme des patients inclus dans les études Nitti et Chapple a démontré une durée d'efficacité d'environ 24 semaines avec la dose de 100U BOTOX® (Nitti VW. J Urol 2013;189(4 Suppl):e559-60(abs.1367)).


Tolérance


Au travers des niveaux de preuve 1 et 2, il est possible de constater que les injections de BOTOX® sont généralement bien tolérées et que les effets indésirables, lorsqu'ils surviennent, sont transitoires, légers à modérés et facilement traitables. Il est également important de remarquer que la faiblesse musculaire due au passage systémique de la neurotoxine de BOTOX® n'était rapportée que de façon très ponctuelle chez le patient idiopathique, tout comme chez le patient neurologique [30, 31, 32, 33].


En revanche, les injections de BOTOX® peuvent entraîner une rétention urinaire, pouvant se compliquer d'infections urinaires ; ces EI augmentaient avec la dose utilisée, surtout avec les doses ≥150U [19, 25]. Pour y remédier, les patients pouvaient avoir recours de manière transitoire à l'auto-sondage intermittent propre (ASIP). Les conditions d'initiation de l'ASIP variant selon les études (seuil défini pour le RPM, régularité de l'évaluation du RPM, tolérance du résidu, persistance des symptômes), toute comparaison d'incidence inter-étude de la rétention urinaire ou du recours à l'auto-sondage est difficile. Cependant, une étude [21] soulignait que le passage à l'auto-sondage ne semblait pas avoir d'impact négatif sur la qualité de vie des patients.


Mise à jour des algorithmes thérapeutiques


Mettre au point des algorithmes thérapeutiques destinés à être utilisés dans l'HAVi revient actuellement en grande partie à positionner les injections de toxine botulinique de type A vis-à-vis de la neuromodulation des racines sacrées (NMS). L'étude Refractory Overactive Bladder : Sacral Neuromodulation vs BoTulinum Toxin Assessment (ROSETTA - NCT01502956), actuellement en cours de recrutement, a pour objectif de comparer la NMS et l'usage du BOTOX® chez les femmes ayant une HAVi. Les premiers résultats, prévus pour juillet 2014, devraient fournir des éléments de réponse. Il semblerait également utile de placer la qualité de la vidange vésicale au centre du processus décisionnel.


En attendant la publication de ces résultats, la prise en charge de l'HAV réfractaire peut s'appuyer sur les algorithmes (homme et femme) relativement similaires de l'International Consultation on Incontinence (ICI) [3] et de l'European Association of Urology (EAU) [45] qui sont sous-divisés en 2 parties, prise en charge initiale et spécialisée. Cependant, ils n'envisagent pas la prise en charge de l'HAV dans sa globalité puisqu'ils ne s'attachent qu'à un de ces symptômes, l'incontinence.


Les injections de toxine botulinique type A, une fois l'AMM obtenue, feront partie de l'arsenal thérapeutique pour traiter les patients ayant une HAVi réfractaire au traitement de 1re intention, soit en cas de résistance à une (ou plusieurs) lignes de traitements conservateurs (rééducation et/ou anticholinergiques) pour des raisons de manque d'efficacité ou d'intolérance. Ce traitement mini-invasif pourra être proposé avant ou après la NMS et avant le recours à une prise en charge chirurgicale (agrandissement vésical, dérivation urinaire).


Questions en suspends


L'importance à accorder à la présence (ou non) d'une hyperactivité détrusorienne est peu abordée. Parmi les essais pour lesquels la confirmation urodynamique de l'hyperactivité détrusorienne n'était pas un critère d'inclusion, une seule étude [20] avait choisi d'analyser séparément les patients avec et les patients sans hyperactivité détrusorienne. Une petite étude (n =7) [46] avait auparavant mis en évidence l'efficacité de BOTOX® lors du traitement de patientes ayant une HAV idiopathique sans anomalie urodynamique. Ces effets avaient été constatés aussi bien au niveau des mesures urodynamiques qu'au travers de la satisfaction des patientes. Une étude plus récente (n =32) [47] indique que BOTOX® pourrait être bénéfique pour ce type de patients. Les auteurs rappellent néanmoins que seules de larges études randomisées et contrôlées par placebo pourront permettre de corroborer ces résultats.


Les essais considérés avaient pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'une seule injection pendant une durée de suivi relativement courte (<9 mois). Il existe peu de données concernant la durée d'action de la toxine botulinique A dans cette population. À l'heure actuelle, les données relatives à des injections répétées de BOTOX® chez le patient ayant une HAVi ont été obtenues sur un petit nombre de patients [48, 49, 50], des suivis monocentriques (Schmidt DM. et al. Eur Urol 2012:11(1):abs.152) et le suivi des cohortes des études pivot. L'analyse intermédiaire de l'extension des 2 études phase III (Nitti VW. et al. Neurourol Urodyn 2013:32(6):690-1(abs.119)) des patients ayant reçu de 1 à 5 cycles de BOTOX® a révélé une constance des résultats cliniques, et de qualité de vie et de la survenue des événements indésirables au fil des cycles répétés de traitement.


Cependant, la durée d'action observée dans ces études (8-14 mois) est à considérer avec précaution en raison de la prise concomitante d'anticholinergiques pour certaines. Il a, en effet, été suggéré que la prise d'anticholinergiques pouvait être bénéfique pour certains patients lorsque les effets de la toxine commençaient à se dissiper, tout en permettant de retarder la réinjection. Celles-ci étaient réalisées lorsque les différentes variables regagnaient leurs valeurs initiales. L'amélioration observée après chaque réinjection (symptômes, mesures urodynamiques, qualité de vie) était comparable à celle obtenue après la première injection. Les raisons les plus fréquemment invoquées pour interrompre la répétition des injections étaient la disparition des symptômes, une réponse insuffisante au traitement ou le refus du patient de continuer à s'auto-sonder. La structure de la paroi vésicale ne semblait pas être affectée par les réinjections [49]. De larges essais randomisés et contrôlés seront nécessaires pour évaluer au mieux la période optimale qui doit séparer 2 injections. Il apparaît déjà essentiel d'informer le patient sur le caractère naturellement réversible des injections de BOTOX® et d'insister sur la possibilité d'un recours à l'auto-sondage.


Une question légitime demeure face à un patient HAVi : est-ce que la présence d'un RPM avant traitement est un vrai facteur de risque de rétention d'urine ? Dans les études cliniques pivots Nitti et Chapple, la présence d'un RPM>100mL avant traitement était un critère d'exclusion. Dans notre pratique, nous avons observé qu'un RPM entre 80 et 150 à 200mL ne représentant pas de risque mais demande un suivi patient. D'autres facteurs de risques majorant la rétention des patients post-injection de BOTOX® sont à considérer : l'obstruction possible, l'homme, les sujets>65ans, des antécédents de chirurgie pelvienne ou présence d'une incontinence mixte.


Limites de cette revue


Il a été choisi de considérer les études apportant les plus hauts niveaux de preuve (1 et 2) ce qui a considérablement réduit le nombre de publications sélectionnées. L'absence de résultats issus de larges études cliniques jusqu'en 2009 et la crainte des patients d'avoir à envisager l'auto-sondage a pu freiner le développement d'études relatives à l'usage du BOTOX® dans le traitement de l'HAV idiopathique réfractaire. L'obtention récente de l'agrément de la FDA et de l'EMA pour BOTOX® sur la base des résultats de larges études cliniques de niveau de preuve élevé publiées à partir de 2010 ainsi que la mise à jour de l'algorithme thérapeutique de l'HAVi dans les recommandations internationales devraient encourager une utilisation plus fréquente des injections intradétrusoriennes de toxine botulinique A BOTOX® dans le cadre de la pratique clinique quotidienne.


La procédure d'injection ainsi que les critères d'évaluation diffèrent selon les études. Cela complique les comparaisons inter-études aussi bien au niveau de la méthodologie employée que des résultats obtenus (efficacité, tolérance, satisfaction des patients, etc.).


La proportion d'hommes inclus dans ces essais cliniques était faible (8-44 %), voire nulle (Tableau 1), ce qui est cohérent avec les données épidémiologiques de l'HAVi. De ce fait, la généralisation des résultats d'efficacité et de tolérance obtenus au cours de ces essais à l'ensemble de la population souffrant d'HAV idiopathique doit être envisagée avec précaution.


Tous les essais sélectionnés avaient une durée de suivi inférieure à 12 mois. Or l'action du BOTOX® étant réversible, des réinjections sont nécessaires au maintien de l'efficacité chez une majorité de patients [51]. Il n'est donc pas possible de conclure quant au profil de tolérance de cette neurotoxine sur le long terme en se basant sur les études de niveaux de preuve 1 et 2 actuellement disponibles. Une étude de suivi à long terme est en cours incluant les patients des études pivots de phase III rapportées respectivement par Nitti et Chapple. Ces résultats éclaireront sur le profil bénéfice-risque d'injections répétées. Il serait intéressant de disposer d'études randomisées et contrôlées à plus long terme et d'informations supplémentaires concernant le risque éventuel de résistance immunologique à ce traitement [52]. À l'heure actuelle, on manque encore de recul par rapport à l'impact de ces réinjections, mais les résultats obtenus dans la population neurologique quant à la formation d'anticorps à la suite d'injections de toxine botulinique sont plutôt concluants [30, 31, 32, 33].


Conclusions


Les injections intradétrusoriennes de toxine botulinique de type A (BOTOX®) dans le traitement de l'HAVi réfractaire, une procédure mini-invasive, sont efficaces et bien tolérées. Elles permettent une diminution des épisodes de fuites entre 2,7 et 6,5 par jour, du nombre de mictions entre 0,7 et 3,7 par jour, permettent à un quart des patients de redevenir continents et améliorent la qualité de vie. Le nombre de patients ayant un résidu post-mictionnel≥200mL après injection est d'environ 10 % et pourrait demander la réalisation de l'auto-sondage intermittente pendant 6 semaines en moyenne dans 6 % des cas. La durée d'action est de plus de 6 mois, durée dont les effets sont réversibles. Une injection successive est envisageable quand l'efficacité de la précédente commence à dissiper.


De ce fait, les injections intradétrusoriennes de toxine botulinique A sont ou pourraient être incluses dans la majorité des algorithmes de prise en charge de l'HAVi en deuxième intention après échec ou intolérance aux traitements anticholinergiques.


Des études à plus long terme sont cependant nécessaires pour améliorer la sélection des patients, mieux connaître la durée d'action et déterminer l'efficacité et la tolérance au long cours après plusieurs réinjections.


La sélection des candidats doit être effectuée soigneusement en fonction de l'épuisement des alternatives thérapeutiques conventionnelles, l'aptitude et la volonté du patient à recourir à l'auto-sondage si nécessaire, ses attentes et la prise en compte du rapport coût-efficacité et bénéfice-risque après information du patient.


Déclaration d'intérêts


Tous les auteurs sont consultants pour Allergan.




Tableau 1 - Études sélectionnées.
Référence  Bras  Durée de suivi  Évaluation clinique primaire  Nombre total
de patients 
Nombre
de femmes (%) 
Brubaker 2006 [13]
Brubaker 2008 [14
Placebo
200U 
12 mois  Durée d'efficacité (GPI-Global Performance impact)  43  43
(100 %) 
Sahai 2007 [15]
Sahai 2009 [16
Placebo
200U 
3 mois  Changement CCM à 4 et 12 sem  34  19
(56 %) 
Flynn 2009 [17 Placebo
200U/300U 
1,5 mois  Changement d'épisodes IU/jr ; UDI-6 et IIQ-7 à 3 et 6 sem  22  22
(100 %) 
Cohen 2009 [18 100U
150U 
6 mois  Changement d'épisodes IU/j à 12 sem  44  ND 
Dmochowski 2010 [19]
Rovner 2011 [20]
Fowler 2012 [21]
Brubaker 2012 [22
Placebo
50U
100U
150U
200U
300U 
9 mois  Changement d'épisodes IU par urgenturie/sem à 12 sem  313  288
(92 %) 
Altaweel 2011 [23 100U
200U 
9 mois  Amélioration des valeurs UD à 12 sem  22  ND 
Dowson 2011 [24 Placebo
100U 
3 mois  Changement CCM à 12 sem  21  15
(71 %) 
Denys 2012 [25 Placebo
50U
100U
150U 
6 mois  >50 % d'amélioration des symptômes d'urgenturie et IUU  99  87
(88 %) 
Tincello 2012 [26 Placebo
200U 
6 mois  Fréquence mictionnelle/24h à 24 sem  240  240
(100 %) 
Nitti 2013 [27 Placebo
100U 
3 mois  Fréquence IU/24h et % de Treatment Benefit Scale (TBS)  557  497 (89 %) 
Chapple 2013 [28 Placebo
100U 
3 mois  548  473
(86 %) 



Légende :
ND : non documenté ; IU : incontinence urinaire ; IUU : incontinence urinaire par urgenturie ; UDI : Urogenital Distress Inventory ; IIQ : Incontinence Impact Questionnaire ; UD : urodynamique ; CCM : capacité cystomanométrique maximum.



Tableau 2 - Proportion de patients continents au sein des études de phase III.
Référence  Temps d'évaluation  Placebo ou comparateur actif  BoNT-A  p intergroupe 
Tincello 2012 [26 6 mois  12,0 %a  31,3 %a  0,002 
Nitti 2013 [27 3 mois  6,5 %  22,9 %  <0,001 



Légende :
La continence était mesurée par calendrier mictionnel pendant 3jours : (1) mesure juste avant la visite ; (2) mesure durant 2 semaines avant la visite.

[a] 
Une minorité de patients étaient déjà continents à inclusion (6,8 % [placebo], 4,9 % [BoNT-A]).


Tableau 3 - Fréquence mictionnelle par 24h (ou par semaine) rapportée par les patients.
Référence  Bras  Temps d'évaluation  Valeur initiale
(mictions/24h) 
Variation moyenne
ou
(valeur temps d'évaluation) 
p intergroupe ou placebo 
Sahai 2007 [15 Placebo
200U 
3 mois  14,33
15,44 
−1,14
−6,19 

0,0033 
Cohen 2009 [18]
Absence d'incontinence 
100U
150U 
3 mois  19,6±7,4
26,2±13,1 
(13,5±7,4)
(12,6±5,4) 

0,8 
Flynn 2009 [17 Placebo
200U/300U 
1,5 mois  11,1
10,5 
(10,3)
(9,2) 

0,53 
Rovner 2011 [20]
(avec hyperactivité détrusorienne) 
Placebo
50U
100U
150U
200U
300U 
3 mois  72,5a
77,7a
81,2a
70,0a
76,2a
74,6a 
−11,3
−18,6
−21,4
−10,1
−18,9
−20,2 

-
<0,05
-
-
Rovner 2011 [20]
(sans hyperactivité détrusorienne) 
Placebo
50U
100U
150U
200U
300U 
3 mois  76,1a
71,7a
76,4a
91,1a
78,7a
78,1a 
+5,4
−3,6
−23,4
−39,8
−22,9
−22,8 

-
-
<0,001
<0,05
<0,05 
Altaweel 2011 [23 100U
200U 
3 mois  15,7
14,2 
(7,9)
(6,9) 

0,16 
Dowson 2011 [24 Placebo
100U 
3 mois  12,8
15,6 
(12,8)
(14,9) 

0,82 
Denys 2012 [25 Placebo
50U
100U
150U 
3 mois  11,2±2,3
12,7±6,4
12,6±4,6
12,8±3,2 
−0,9
−1,6
−3,7
−4,2 

-
<0,001
<0,001 
Tincello 2012 [26 Placebo
200U 
6 mois  10,7
10,3 
(9,67)
(8,33) 

0,0001 
Nitti 2013 [27 Placebo
100U 
3 mois  11,2±3,1
12,0±4,3 
−0,91
−2,15 

<0,001 
Chapple 2013
[28
Placebo
100U 
3 mois  11,8±3,6
12,0±4,0 
−0,83
−2,56 

<0,001 



[a] 
Nombre de mictions par semaine.


Tableau 4 - Nombre d'épisodes d'incontinence urinaire par 24h (ou par 3jours) rapporté par les patients.
Référence  Bras  Temps d'évaluation  Valeur initiale
(incontinence/24h) 
Variation moyenne
ou
(Valeur au temps d'évaluation) 
p intergroupe ou placebo 
Brubaker 2008 [14 Placebo
200U 
1 mois  19,0±8,0a
21,44±22,7a 
(∼ 18)
(∼ 3) 

<0,0001 
Cohen 2009 [28]
Incontinence urinaire 
100U
150U 
3 mois  9,8±6,2
9,3±6,7 
(3,8±4,8)
(2,8±5,7) 

0,33 
Flynn 2009 [17 Placebo
200U/300U 
1,5 mois  8,0
7,9 
(8,7)
(3,4) 

<0,05 
Tincello 2012 [26 Placebo
200U 
6 mois  6,2
6,2 
(6,00)
(1,67) 

<0,0001 
Nitti 2013 [27 Placebo
100U 
3 mois  5,1±3,2
5,5±3,6 
−0,87
−2,65 

<0,001 
Chapple 2013 [28 Placebo
100U 
3 mois  5,7±3,9
5,5±3,8 
−1,03
−2,95 

<0,001 



[a] 
Nombre d'épisodes d'incontinence par 3jours.


Tableau 5 - Nombre d'épisodes d'incontinence par urgenturie par 24h (ou par semaine) rapporté par les patients.
Référence  Bras  Temps d'évaluation  Valeur initiale
(incontinence par urgenturie/24h) 
Variation moyenne
ou
valeur au temps d'évaluation 
p intergroupe ou placebo 
Sahai 2007 [15 Placebo
200U 
3 mois  3,91
4,98 
−0,71
−3,50 

0,0076 
Rovner 2011 [20]
(avec hyperactivité du détrusor) 
Placebo
50U
100U
150U
200U
300U 
3 mois  32,9a
30,2a
28,8a
26,8a
25,0a
25,4a 
−17,7
−21,1
−18,6
−24,0
−20,0
−19,7 

<0,05
-
<0,001
<0,05
<0,01 
Rovner 2011 [20]
(sans hyperactivité du détrusor) 
Placebo
50U
100U
150U
200U
300U 
3 mois  31,2a
30,7a
23,4a
31,8a
20,4a
30,5a 
−16,3
−19,2
−17,6
−20,9
−18,2
−18,1 

-
-
-
-
Altaweel 2011 [23 100U
200U 
3 mois  4,2
3,8 
(3,7)
(3,9) 

0,23 
Dowson 2011 [24 Placebo
100U 
3 mois  2,0
1,2 
(2,9)
(1,1) 

0,52 
Denys 2012 [25 Placebo
50U
100U
150U 
3 mois  5,9±4,6
3,9±2,4
5,9±6,3
3,9±2,7 
∼ −2,0
∼ −1,9
∼ −3,4
∼ −2,2 

-
-
Chapple 2013 [28 Placebo
100U 
3 mois  5,2±3,7
5,1±3,7 
−0,8
−2,8 
<0,001 



[a] 
Nombre d'épisodes d'incontinence par semaine.


Tableau 6 - Mesures urodynamiques réalisées chez les patients 3 mois après injection.
Référence  Bras  Temps d'évaluation  CCM (mL) 
VPCD (mL) 
PMD (cm H2O) 
      Valeur initiale  Variation moyenne
ou
(valeur au temps d'évaluation) 
p
intergroupe 
Valeur initiale  Variation moyenne
ou
(valeur au temps d'évaluation) 
p
intergroupe 
Valeur initiale  Variation moyenne
ou
(valeur au temps d'évaluation) 
p
intergroupe 
Sahai 2007 [17 Placebo
200U 
3 mois  198,06
181,81 
−29,89
+82,06 

0,0011 
122,53
124,25 
−29,42
+23,08 

0,0238 
78,67
85,06 
−0,00
−41,25 

<0,0001 
Rovner 2011 [20 Placebo
50U
100U
150U
200U
300U 
3 mois  267,1±160,3
262,9±137,6
255,0±148,8
258,4±133,95
280,1±141,0
271,7±140,7 
49,5±146,8
50,0±119,8
71,0±128,6
101,7±126,9
91,5±128,6
130,8±129,7 

-
-
0,05
-
<0,01 
169,5±103,4
158,1±110,0
135,1±97,8
156,6±109,1
179,5±136,2
167,4±118,6 
42,8±179,4
44,7±99,3
82,5±137,5
67,1±149,3
72,6±87,7
100,8±100,0 

-
-
-
-
24,3±18,4
22,5±15,3
22,5±19,2
23,8±18,8
21,7±18,3
23,8±20,6 
−1,1±20,6
3,6±21,1
−0,9±18,0
−5,3±21,2
4,6±24,5
−1,0±30,1 

-
-
-
-
Altaweel 2011 [23 100U
200U 
3 mois  290±30
260±55 
361±47
392±39 

0,70 
155±22
153±31 
188±27
175±12 

0,35 
29±11
26±
21±7
19±

0,53 
Dowson 2011 [24 Placebo
100U 
3 mois  290
259 
(290)
(365) 

0,009 
110
86 
(108)
(149) 

0,22 
-
-
-

Denys 2012 [25]
 
Placebo
50U
100U
150U 
3 mois  229,3±102,2
212,2±141,7
249,3±129,0
220,5±116,5 
22,9±99
38,4±94,8
85,5±135,1
91,3±125,2 

0,634
0,112
0,043 
130,1±66,4
110,6±76,6
158,4±83,2
118,8±64,0 
17,5±68,1
76,1±90,4
75,7±90
110,3±109,9 

0,052
0,047
0,005 
46,7±33,2
29,3±21,2
49,3±40,1
42,4±30,4 
−3±39,1
5,7±30,2
−13,8±35,3
−10,7±40,1 

0,846
0,16
0,084 



Légende :
CCM : capacité cystométrique maximale ; VPCD : volume à la première contraction du détrusor ; PMD : pression maximale du détrusor.



Tableau 7 - Proportion de patients présentant un effet indésirable dans les études de Phase III.
Effets indésirables  Tincello 2012 (6 mois)a 
Nitti 2013 (3 mois) 
Chapple 2013 (3 mois) 
  Placebo  200U BoNT-A  Placebo  100U BoNT-A  Placebo  100U BoNT-A 
Total  19 %  17 %         
Rétention d'urine  ND    0,4 %  5,4 %  0,4 %  5,8 % 
Infection d'urine  11 %  31 %
(p =0,0003) 
5,9 %  15,5 %  5,2 %  20,4 % 
Bactériurie  ND    1,8  5,0 %  2,2 %  3,6 % 
Dysurie  9 %
(p =0,01) 
9,6 %  12,2 %  3,7 %  5,8 % 
RPM  ND  ND  ≥ 200mL : 8,7 %
≥ 200mL : 11,2 % 
≥ 200mL : 1,1 %b  ≥ 200mL : 8,8 %b 
ASI  4 %  16 %
p =0,003) 
6,1 %  0,7 %  6,9 % 
Discontinuation due aux EI  ND    1,4 %  1,8 %  0,7 %  0,7 % 



Légende :
ND : non documenté ; RPM : résidu post-mictionnel ; ASI : auto-sondage intermittent ; EI : effets indésirables ; Infections urinaires : Tincello, reportés par le patient ; Nitti et Chapple : culture d'urine positive (nombre de bactéries>105 U/mL de colonies+leucocyturie) ; Dysurie : uriner difficilement.

[a] 
p comparaisons intergroupe.
[b] 
Changement de la valeur d'origine.


Références



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