Hommage au Pr Dominique CHOPIN - Etude prospective des résultats à 2 ans d'un ou deux cycles d'instillations endovésicales de bcg dans les tumeurs urothéliales de vessie pt1g3 après résection transuréthrale complété.

14 juillet 2006

Mots clés : Cancer, Vessie, BCG, instillation
Auteurs : Pascal Rischmann, Xavier Gamé, Catherine Mazerolles, Hugues Bittard, Olivier Bouchot, Jean-Luc Descottes, Dominique Chopin
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 6, 1266-1270, suppl. 1
Objectifs : Evaluer les résultats d'un traitement d'induction par BCG sur une série homogène de patients porteurs d'un carcinome urothélial de vessie pT1G3, avec un recul supérieur à 2 ans.
Matériel et méthodes : 61 patients, d'âge médian 67 ans (42-84), ayant bénéficié d'une résection transurétrale vésicale (RTUV) complète pour carcinome urothélial pT1G3 ont été traités dans 9 services d'urologie différents, par un ou deux cycles d'instillations endovésicales de BCG après résection transuréthrale complète. Les lames ont été revues par 4 anatomopathologistes de référence. Tous les patients ont eu une biopsie de contrôle négative (hors CIS) avant mise en route de l'immunothérapie. Tous ont eu un cycle complet de BCG. Une réévaluation a été effectuée 1, 3, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après le premier ou éventuellement après un deuxième cycle (6 instillations).
Résultats : 9 patients ont été exclus, 6 pour défaut de consensus anatomopathologique et 3 pour manque de données. Pour les 52 patients restant avec un suivi minimum de 24 mois, la réponse carcinologique à la BCGthérapie a été complète dans 24 cas (46,3 %) et partielle dans 16 cas (30,2 %). 3 patients (6 %) n'ont pas répondu au traitement, et 8 patients (15,5 %) ont progressé, respectivement à 3, 6, 6, 9, 9, 12, 18 et 18 mois. 3 décès spécifiques (6,5 %), respectivement à 12, 12 et 18 mois. 1 patient a été perdu de vue. 9 cystectomies ont été pratiquées, 8 pour progression et une pour non-réponse à neuf mois. Il existe une différence significative (p<0.01) au regard du risque de progression selon le statut T1a (aucune progression) ou T1b (35 % de progression).
Conclusion : ces résultats confirment que le traitement conservateur initial par RTUV + BCG des carcinomes urothéliaux de vessie pT1 G3 est justifié pour la très grande majorité des patients (76,5 %) avec un recul d'au moins deux ans. Ils confirment également le risque de progression et donc la nécessité d'une surveillance rigoureuse à long terme.

Introduction

Le carcinome urothélial de vessie est responsable de plus de 4000 décès par an en France et se situe au cinquième rang des causes de décès par cancer. Actuellement, l'incidence des tumeurs de vessie est en augmentation. Elle est estimée à 18 pour 100000 [6].

Ces tumeurs sont divisées en deux groupes en fonction de l'envahissement ou non du muscle vésical : les tumeurs dites superficielles et les tumeurs infiltrantes. Les tumeurs n'infiltrant pas le muscle sont les plus fréquentes constituant plus de 70 % des tumeurs de vessie. Leur traitement est basé sur la résection endoscopique. Elles ont cependant un potentiel important de récidive, supérieur à 50 % et un risque de progression de plus de 20 % en fonction du stade et du grade. Le risque est maximal pour les tumeurs T1 de haut grade avec un risque de progression de près de 20 % à deux ans et jusqu'à 50 % à 15 ans [1-2-3]. Depuis Morales, les instillations endovésicales ont fait la preuve de leur efficacité face au risque de récidive et de progression des carcinomes urothéliaux de vessie à haut risque [10-13-15].

En raison du risque métastatique lié à la progression, certains ont proposé l'indication d'un traitement radical en présence d'un carcinome urothélial T1 de haut grade. Cependant, l'efficacité attendue du traitement conservateur associant résection endoscopique et immunothérapie endovésicale rend discutable l'indication d'une cystectomie d'emblée et cette question reste controversée.

A partir d'une série homogène de patients présentant un carcinome urothélial T1 grade 3, nous avons analysé de façon prospective et avec un recul minimum de 2 ans, les résultats du traitement conservateur associant la RTUV complète, confirmée par des biopsies de contrôle, suivie d'un ou deux cycles d'induction de BCG. En parallèle, nous avons étudié la valeur pronostique de la profondeur de l'envahissement du chorion (stade T1a, T1b) et de la mutation du gène suppresseur P53 en termes de risque de progression après BCGthérapie.

Matériel et méthode

1. Population

61 patients (56 hommes et 5 femmes), d'âge médian 67 ans (extrêmes 42-84 ans), présentant un carcinome urothélial de vessie de stade pT1 et de grade 3, ont été traités, prospectivement, dans 9 services d'urologie différents, par un ou deux cycles d'instillations endovésicales de BCG après résection transuréthrale complète. Les neufs centres étaient constitués de sept centres hospitalo-universitaires et deux centres hospitaliers généraux.

2. Critères d'inclusion

Il s'agissait soit d'un premier diagnostic de tumeur de vessie soit d'une récidive tumorale dont l'intervalle avec la précédente résection était d'au moins 18 mois. Aucun patient n'avait reçu précédemment de BCG.

La RTUV devait être macroscopiquement complète. 4 anatomopathologistes ont revu les lames séparément : le diagnostic devait être confirmé par au moins trois sur quatre. Le stade clinique a été exprimé selon la classification TNM 1992.

Un mois après le diagnostic de carcinome urothélial T1G3, une réévaluation endoscopique avec réalisation d'une cartographie vésicale par cystobiopsies était pratiquée afin de s'assurer de l'absence de lésion tumorale résiduelle. En cas de lésion persistante, une nouvelle résection était pratiquée et le patient était réévalué à un mois. S'il persistait une lésion tumorale, le patient était exclus.

3. Réalisation du traitement

Le traitement était constitué d'un ou deux cycles de six instillations endovésicales de BCG (Pasteur 150 mg ou Connaught 81 mg). Les instillations étaient hebdomadaires et pratiquées après contrôle de la stérilité des urines par un examen cytobactériologique réalisé 48 heures avant le traitement. Les instillations débutaient au moins trois semaines après toute résection ou cystobiopsie.

4. Suivi des patients

Les patients étaient revus en consultation tous les trois mois pendant la première année puis tous les six mois pendant au moins 2 ans, puis une fois par an en l'absence de récidive. Le premier bilan était réalisé un mois après la dernière instillation. A chaque consultation, une cytologie urinaire, un examen cytobactériologique des urines, une fibroscopie urinaire sous anesthésie uréthrale, un examen clinique avec réalisation d'un toucher rectal étaient pratiqués. Si une lésion vésicale était retrouvée, une résection transuréthrale avec réalisation d'une cartographie vésicale était réalisée.

5. Evaluation des résultats

Lors de chaque bilan, les patients ont été classés en :

Réponse Complète (RC) : cytologie et fibroscopie urinaires normales

Réponse partielle (RP) : Cytologie positive sans tumeur retrouvée, récidive tumorale sur un mode moins agressif (stade ou grade inférieur), récidive sous la forme d'un carcinome in situ

Non Répondeur (NR) : Récidive tumorale sur le même mode (carcinome urothélial T1 G3) ou CIS récidivant après un 2e cycle de BCG.

Progression : récidive tumorale sous la forme d'un carcinome urothélial au moins T2 ou N+ou M+.

L'objectif de l'étude était d'évaluer le nombre de patients ayant été non répondeurs ou en progression avec un recul minimum de deux ans.

6. La méthode statistique

Nous avons séparé les patients en deux groupes : les patients non répondeurs ou ayant présenté une progression et les patients répondeurs avec conservation vésicale. De plus, deux variables étaient analysées : la profondeur de l'atteinte du chorion lors de la première résection (T1a : envahissement du chorion superficiel, T1b : envahissement du chorion profond) et la présence (P53 +) ou non (P53 -) d'une mutation du gène suppresseur de tumeur P53. Nous avons comparé selon ces deux paramètres les deux groupes de patients.

Une analyse univariée par le test du chi2 a été réalisée. Les différences étaient considérées comme statistiquement significatives si P était inférieur à 0,05.

Résultats

Sur les 61 patients, 52 patients (48 hommes, 4 femmes), d'âge médian 62 ans (extrêmes 42-82), ont été inclus dans cette étude. Sur les neufs patients éliminés, six l'ont été du fait d'un défaut de consensus anatomopathologique et trois du fait d'un manque de données. Un tabagisme a été retrouvé dans 81 % des cas avec une moyenne de 32,7 paquet-année.

A l'inclusion, les patients présentaient une tumeur dans 30 cas, deux tumeurs dans 6 cas, trois tumeurs dans 10 cas, quatre tumeurs dans 2 cas et cinq tumeurs dans 4 cas. Les tumeurs siégeaient préférentiellement au niveau des faces latérales droite ou gauche. La taille médiane de la plus grosse tumeur était de 30 mm (extrêmes : 10-50).

Lors de la réévaluation avant traitement, réalisée un mois après le diagnostic, la cytologie était positive dans un cas sans anomalie histologique, des cystobiopsies révélait la présence de dysplasie sévère ou de CIS dans 10 cas, la présence d'une lésion persistante de stade pTa dans deux cas et de stade pT1 G3 dans un cas.

Les résultats pour chaque consultation du suivi sont regroupés dans le tableau 1. La diminution de l'effectif au fil du temps correspond soit à des données intermédiaires manquantes soit à des patients non répondeurs ou ayant progressé. La réponse carcinologique à la BCGthérapie a été complète dans 24 cas (46,3 %) et partielle dans 16 cas (30,2%). 3 patients (5,8 %) étaient considérés comme non répondeurs et 8 patients (15.5%) ont progressé, respectivement à 3, 6, 6, 9, 9, 12, 18 et 18 mois. Le nombre de décès spécifiques a été de trois (5,8 %), respectivement à 12, 12 et 18 mois. Un patient a été perdu de vu.

Sur les 16 patients en réponse partielle, 12 ont reçu un deuxième cycle de BCG. A 24 mois après le premier cycle de BCGthérapie, sur ces 12 derniers patients, neuf étaient en réponse complète, deux ont progressé et été cystectomisés et un n'a pas répondu.

Au total, sur les 52 patients, 9 cystectomies ont été pratiquées, 8 pour progression et 1 pour non réponse à neuf mois. Sur les 52 patients, des effets indésirables sévères ont été notés dans 8 cas (15.5 %), cystite prolongée (6), prostatite (1), trouble de la compliance vésicale (1). Dans ces deux derniers cas, la BCGthérapie a été arrêtée prématurément.

Les résultats en terme de progression en fonction de la sous-stadification de T1 ou de la mutation de P53 sont regroupés dans le tableau 2. La sous-stadification de T1 n'était connue que dans 36 cas et le statut de P53 dans 27 cas. En utilisant un test de c2, une différence significative en terme de progression n'a été retrouvée qu'en fonction de la sous-stadification de T1a ou T1b.

Discussion

Le traitement conservateur du carcinome urothélial de vessie de stade pT1 de haut grade associant RTUV et instillation endovésicale de BCG reste pour certains controversé [8-12]. Cependant cette étude prospective, multicentrique montre qu'avec un recul de 24 mois, le traitement d'induction par BCG donne un taux de réponses objectives de 76,5 %, permettant une conservation de la vessie dans plus de 3/4 des cas à 2 ans. De plus, dans près d'un cas sur deux, les patients n'ont pas récidivé. Ces résultats sont conformes aux données de la littérature. Ainsi Pansadoro et Solsona ont rapporté des taux de réponses objectives de 72 et 86,6 % pour des suivis moyens respectivement de 42 et 71 mois [11- 14].

Une des limites de notre étude est son recul. Cependant, l'histoire naturelle des tumeurs T1GIII de vessie est caractérisée par un taux élevé de récidives précoces, supérieur à 50 % bien avant 2 ans après la résection initiale [1].

En revanche, alors que la majorité des études rapportées sont limitées par l'absence de nouvelle résection avant de débuter les instillations et l'absence de consensus d'experts anatomo-pathologistes, ces deux éléments constituaient un pré-requis à notre étude ce qui confère à notre population un caractère homogène. Le diagnostic histologique de carcinome urothélial pT1 GIII est difficile. Le taux de sous stadification est important. Ainsi, Herr a rapporté un taux de 28 % de tumeurs pT2 après une seconde résection avant de débuter des instillations de BCG pour des tumeurs considérées comme étant des pT1GIII [4]. Dans notre étude, six patients (9,8 %) ont été exclus du fait de l'absence de consensus anatomo-pathologique. Cela souligne l'importance d'une bonne évaluation histologique initiale.

La tolérance du BCG a parfois été mise en question et le risque lié aux effets secondaires a été utilisé comme argument contre le traitement conservateur [8]. Dans notre série, le BCG a été bien supporté puisque des effets indésirables n'ont été rapportés que dans 15,4 % des cas. De plus, dans la majorité des cas, il ne s'agissait que d'effets indésirables mineurs n'ayant pas interféré avec la poursuite du traitement. Des protocoles ont étudié des modifications de doses permettant une meilleure tolérance tout en préservant l'efficacité carcinologique [7].

L'objectif de la BCGthérapie est de conserver la vessie. En l'absence de BCGthérapie, le seul traitement des tumeurs T1GIII de vessie était la cystectomie. Certains ont justifié la cystectomie d'emblée en raison d'un taux d'environ 10 % d'envahissement ganglionnaire à ce stade[8-12]: on pourrait cependant objecter que cette chirurgie d'exérèse est alors deux fois inutile, soit parce que le processus métastatique est déjà enclenché, soit parce que, pour la majorité des autres patients, le traitement conservateur a fait la preuve de son efficacité.La cystectomie reste une chirurgie majeure et malgré les progrès de l'anesthésie-réanimation et des techniques de reconstruction vésicale, la morbidité de cette intervention est supérieure à 20% dans toutes les séries, en raison de l'âge et de l'état vasculaire de certains patients souvent tabagiques [9] ; pour les patients plus jeunes, elle peut engendrer une altération de la qualité de vie avec un risque de troubles de la fonction sexuelle, d'incontinence urinaire et de dégradation de l'image corporelle [16] Enfin, Frazier a rapporté, dans ces circonstances, des taux de pièces de cystectomie sans tumeurs de 14,1 % [2]. Cependant, il apparaît, comme cela a déjà été rapporté, qu'un sous-groupe limité de patient ne répond pas à la BCGthérapie. Ainsi, dans notre série, le taux de cystectomie pour progression a été de 17,3 %. Herr rapporte qu'il est important d'identifier de façon précoce ces patients car le délai avant l'intervention intervient sur la survie spécifique [5]. Ainsi, le BCG agit comme agent prophylactique mais aussi comme un test thérapeutique qui permet de mieux sélectionner les candidats à la chirurgie radicale en fonction de leur réponse et ce, avant la survenue d'une infiltration muscu-laire [14]; car dans ces circonstances, attendre l'infiltration musculaire pour poser l'indication de cystectomie engendre une mortalité spécifique d'environ 40% [5-12].

Nous confirmons que l'envahissement de la muscularis mucosae est un facteur pronostique de progression [13]. Cela plaiderait pour une grande vigilance dans ce sous-groupe de patients. Ces résultats devront cependant être confirmés par des études portant sur une plus grande cohorte. En ce qui concerne l'expression de p53, nous n'avons pas mis en évidence de différence statistiquement significative. Cela est certainement lié au faible nombre de patients pour lesquels existait un consensus anatomopathologique concernant le statut p53, ce qui est l'un des facteurs limitant de la technique. Il reste que les patients pT1b et P53+ constituent un groupe de mauvais pronostic.

Conclusion

La BCGthérapie d'induction dans le traitement du carcinome urothélial de stade pT1 et de grade III de vessie est efficace. Avec un recul de 24 mois, le taux de réponses objectives est de 76,5 %.

L'envahissement de la couche musculaire muqueuse constitue un facteur pronostique de progression.

Références

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