Hommage au Pr Dominique CHOPIN - Apotpose et traitements du cancer de prostate : du concept aux applications, de l'hypothèse à la raison

14 juillet 2006

Mots clés : recherche, cancer de prostate
Auteurs : Marc Colombel
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 6, 1225-1226, suppl. 1

C'est en 1989 que notre Maître Dominique CHOPIN a abordé le sujet de l'apoptose androgéno-dépendante comme un concept primordial pour la compréhension des mécanismes de réponse et de résistance au traitement hormonal. Depuis, nous avons fait beaucoup de chemin ensemble, de la conceptualisation sur le modèle animal au développement de nouveaux types de traitements. Cette période extraordinaire, vécue avec des chercheurs d'exception comme Ralph BUTTYAN, Leland CHUNG, Jack SCHALKEN, Jean Paul THIERY, Philippe CLEZARDIN et d'autres toujours plus nombreux, a permis d'élaborer les principes biologiques du traitement hormonal. De ces principes sont nées des théories thérapeutiques dont les bénéfices sont maintenant évaluables.

L'apoptose se distingue de la mort cellulaire par son caractère actif, programmé. Il s'agit d'un véritable suicide cellulaire, qui n'est pas le résultat d'une dégradation progressive des outils de la cellule mais bien le message de destruction, instantané et irréversible. L'effet de la castration sur la cellule prostatique est un modèle classique d'apoptose. Ce modèle mis en évidence au siècle des lumières met en exergue la formidable puissance de ce phénomène biologique qui fait aujourd'hui rêver l'industrie pharmaceutique. Pour l'urologue la castration est le traitement de référence du cancer de la prostate avec des résultats impressionnants.

C'est avec le développement des techniques de biologie moléculaire que l'on a pu reconnaître que l'apoptose androgéno-dépendante était une mort cellulaire programmée. Ralph BUTTYAN a été à l'origine de la démonstration de la mise en route d'un message génétique immédiatement dans les suites de la baisse du niveau sérique de testostérone libre. Les gènes mis en évidence sont habituellement liés au message de division cellulaire (c-myc, c-fos, hsp70), leur blocage ralentit considérablement le nombre de cellules prostatiques détruites. C'était la démonstration que le message de déclenchement du suicide cellulaire est dépendant d'un message nucléaire. Ultérieurement nous avons pu montrer avec Dominique CHOPIN et Ralph BUTTYAN la relation biologique qu'il y avait entre l'activation du gène p53 et l'orientation de la cellule en cycle cellulaire vers un cycle de mort cellulaire. Initialement très controversés, ses travaux ont été reproduits dans d'autres modèles, y compris des modèles de réponse au traitements par chimiothérapie. Enfin, les travaux plus récents ont montré que l'altération de ces mécanismes était un facteur de résistance au traitement hormonal, mais aussi à la radiothérapie, et à la chimiothérapie.

Une autre étape décisive, était celle de mettre en évidence les mécanismes de résistance au traitement hormonal. Le système mitochondrial de blocage de l'apoptose par le gène bcl2 est le candidat idéal. L'activation du gène bcl2 entraîne une réaction en chaîne avec l'activation de caspases dont l'aboutissement est le blocage de l'apoptose. Ce phénomène explique la persistance d'un épithélium résiduel prostatique et la mise en veille de cellules tumorales dites (résistantes).

Ces deux principes de sensibilité et de résistance ne suffisent pas à tout expliquer. D'autres concepts se sont avérés aussi importants : celui de la vasculo-génèse et des interactions stroma épithéliales et celui de la fonction et de la qualité du récepteur des androgènes. L'angiogénèse qui est déterminante pour la progression et la dissémination de toutes les tumeurs solides dépend de nombreux paramètres qui sont sécrétés par les cellules tumorales et leur stroma. Ralph BUTTYAN a démontré que l'apoptose du système vasculaire de la prostate était aussi précoce que l'apoptose des cellules épithéliales. Parmi les facteurs habituellement impliqués dans la vasculogénèse, les inhibiteurs naturels de la formation des vaisseaux comme TSP1 appa-raissent stimulés par la castration. Dans le modèle de la prostate ventrale du rat castré, nous avons retrouvé une augmentation précoce de l'inhibiteur à l'inverse des facteurs qui stimulent la vasculo-genèse comme le VEGF. Ces observations ont été retrouvées à l'échelle humaine. Il est très intéressant de constater que la thrombospondine, sécrétée habituellement par le stroma est secrétée par les cellules tumorales en particulier pour ce qui concerne les tumeurs à faible potentiel de progression, alors que la sécrétion est considérablement augmentée par la castration, elle est par contre diminuée en cas de tumeur à haut risque métastatique alors que dans ces tumeurs, c'est la synthèse de VEGF qui s'avère prédominante. Ces données montrent que le profil de vasculo-génèse est déterminée en grande partie par les cellules tumorales et à un stade précoce de la maladie. Il nous semble important de constater que l'apoptose androgéno-dépen-dante ne concerne pas uniquement les cellules prostatiques mais bien toutes les cellules y compris celles du stroma qui ne sont pas hormono-dépendantes mais dont l'homéostasie dépend de celle des cellules prostatiques.

A l'inverse, de la vasculo-génèse, la spécificité de l'apoptose androgénodépendante des cellules prostatique est liée à la bonne fonction du récepteur des androgènes. Le récepteur des androgènes a été cloné il y a dix ans, les principales fonctionnalités de ce gène ont été identifiées. Ralph BUTTYAN avait mis en évidence la brusque disparition du récepteur, précocement dans les suites de la castration. Dominique CHOPIN a mis en évidence la persistance de ce récepteur lors de l'échappement hormonal, malgré la déplétion androgénique. Il y a de nombreuses explications à la persistance de la fonction du récepteur en l'absence d'androgène : mutation, action stimulante de certains facteurs de croissance, autonomie de la fonction du gène. Autant de facteurs dont il est difficile de préciser si il y un mécanisme dominant. On remarque tout de même que toutes ces études ont été précisées à l'échelle humaine et cliniquement. Un exemple est la mise en évidence de la stimulation de la progression tumorale par les anti-androgènes sur des tumeurs ayant une mutation du récepteur des androgènes.

Paradoxalement et malgré toutes ces données, les traitements ont guère évolué. La castration reste le traitement de référence des stades métastatiques, et de la maladie résiduelle car il s'agit toujours du traitement le plus efficace. Les molécules récentes n'ont jamais permis d'atteindre des niveaux de réponse aussi élevé. La preuve en est donnée par les études prospectives, randomisées sur de petites cohortes de patients qui ont reçu un traitement néo-adjuvant par taxotére (par exemple) ou d'autres molécules dont l'objectif est de provoquer l'apoptose des cellules tumorales. Les données plus récentes provenant d'études prospectives randomisées de patients traités cette fois au stade de l'échappement hormonal donnent des résultats aussi médiocre. L'augmentation de quelques mois de survie n'est pas synonyme du déclenchement de l'apoptose des cellules androgéno-résistantes, pas plus que pour celles androgéno-sensibles. Il y a donc un important décalage entre ce que nous savons des mécanismes de l'apoptose, très particulier au cancer de prostate avec les traitements qui sont actuellement disponibles. Car il s'agit bien d'un manque de disponibilité, les nouvelles molécules (déjà là depuis plus de 10 ans) n'ont pas été conçues avec le quadruple objectif de bloquer la synthèse de bcl2, augmenter celle de p53, de laisser cours à tous les inhibiteurs de l'angiogenèse ou de rendre non fonctionnel le récepteur des androgènes.

Il est évident que nos efforts et notre attention ne doivent pas se limiter à ce qui est disponible mais plutôt à poursuivre nos objectifs même ceux qui semblent les plus difficiles. C'est dans cet esprit que nos maîtres nous ont formés, et je ne passe pas une journée sans réaliser qu'ils ont fichtrement raison.