Histoire naturelle et prise en charge des sarcomes du rétropéritoine : état des lieux par le comité de cancérologie de l'association française d'urologie sous comité Organes génitaux externes

25 juillet 2011

Auteurs : C. Avancès, P. Camparo, F. Quenet, X. Durand, S. Culine, P. Sèbe, M. Soulié, J. Rigaud, le comité de cancérologie de l'Association française d'urologie – groupe Organes génitaux externes (CCAFU-OGE)
Référence : Prog Urol, 2011, 7, 21, 441-447
Introduction

L’objectif de cet article de revue a été de faire le point sur l’histoire naturelle et la prise en charge des sarcomes du rétropéritoine, éléments parfois méconnus des urologues.

Matériel et méthode

Une revue systématique de la littérature sur les 15 dernières années a été effectuée sur le moteur de recherche Medline.

Résultats

Les sarcomes du rétropéritoine sont diagnostiqués tardivement car ils n’ont pas de symptômes spécifiques. L’imagerie est évocatrice mais le diagnostic n’est confirmé que par la biopsie percutanée réalisée par voie rétropéritonéale. La caractéristique essentielle est le risque élevé de rechute locale qui conditionne la survie. Les deux facteurs pronostiques principaux sont la qualité de l’exérèse chirurgicale et le grade histologique. La radiothérapie adjuvante est limitée par la radiosensibilité des organes adjacents et les remaniements postopératoires. Le rôle de la radiothérapie préopératoire est en cours d’évaluation. L’efficacité de la chimiothérapie est limitée.

Conclusion

La qualité de la première exérèse chirurgicale conditionne le pronostic des sarcomes du rétropéritoine. La complexité de la prise en charge impose une discussion systématique en RCP spécialisée et une prise en charge en centre expert.




 




Introduction


Les sarcomes du rétropéritoine sont des tumeurs rares (0,5 à 1 % des cancers) et de découverte tardive [1]. Le rôle de l'urologue est essentiel dans l'établissement du diagnostic positif et la participation à la prise en charge thérapeutique. Plus que toute autre pathologie, le pronostic final est déterminé par la qualité de l'exérèse chirurgicale initiale qui obéit à certaines règles qui doivent être connues de tous.


Méthodologie


Une recherche bibliographique sur le moteur de recherche Medline (1984 à 2009) a été réalisée en utilisant les mots clés : retroperitoneal sarcoma ; prognosis ; recurrence ; surgery ; radiation therapy . La rareté de la pathologie explique le niveau de preuve des articles sélectionnés (III ou IV).


Incidence et étiopathogénie


Les sarcomes du rétropéritoine représentent 12 % des sarcomes et sont pour la plupart sporadiques. Ils concernent l'adulte au cours de la sixième décade (extrêmes : 15–88 ans) [1]. Certains d'entre eux peuvent être radio-induits (développement chez 0,1 % des patients irradiés). Dans ce cas, le risque augmente avec la dose délivrée (risque relatif de 50 en cas de dose>50 Gy) [2]. Une exposition à un agent toxique est parfois retrouvée (acide phénoxy-acétique utilisée comme herbicide) [3]. D'autres cas sont associés à des syndromes génétiques, comme la neurofibromatose de type I, le syndrome de Li Fraumeni ou le syndrome de Wermer [4].


Histoire naturelle


Les sarcomes rétropéritonéaux se développent le plus souvent dans l'hypochondre et/ou la fosse iliaque (78 % des localisations) [5]. L'absence de cloison aponévrotique susceptible de limiter l'extension tumorale explique une taille élevée lors du diagnostic (taille moyenne : 19,5cm), le franchissement possible de défilés anatomiques (hiatus diaphragmatique, défilé crural) et l'envahissement des organes de voisinage. En revanche, l'extension lymphonodale est rare au diagnostic (moins de 5 % des cas) [6]. Le taux de patients métastatiques augmente avec la durée du suivi des patients et le nombre de rechutes locales ou régionales (14, 29 et 34 % des patients après un, trois et cinq ans de suivi). Certaines formes histologiques (leiomyosarcomes, en particulier) se compliquent plus de métastases que d'autres [5].


La croissance de la tumeur s'effectue par poussées centrifuges successives. La tumeur est délimitée par une condensation tissulaire (pseudocapsule) qui correspond au front d'invasion [7]. La pseudocapsule peut être traversée par des prolongements qui sont le point de départ de lésions satellites appelées « skip metastases ». La tumeur d'étend donc à la totalité du compartiment anatomique dans lequel elle se développe. L'atteinte ganglionnaire est rare. La sarcomatose péritonéale est favorisée par une effraction tumorale provoquée par une chirurgie d'exérèse inadaptée (passage dans le plan de la pseudocapsule) [5].


Anatomopathologie


La ressemblance des sarcomes des tissus mous avec les tissus normaux constitue le principe essentiel de leur classification anatomopathologique. La classification ne repose donc pas sur la cellule à partir de laquelle la tumeur est supposée naître [8].


Le diagnostic positif peut être facilité par l'immunohistochimie qui permet d'écarter la possibilité d'une tumeur carcinomateuse indifférenciée (Tableau 1). Cet examen écarte la possibilité de tumeurs indifférenciées de nature carcinomateuse.


L'examen cytogénétique est d'un apport fondamental puisque certains types de sarcomes se singularisent par des remaniements chromosomiques spécifiques (Tableau 2) [8]. De ce fait, la congélation d'un échantillon tumoral nécessaire à l'étude cytogénétique est recommandée.


La forme histologique la plus fréquente est le liposarcome (26 à 57 % des cas) [1]. Sa forme bien différenciée est la plus représentée (28 % des cas) et mime parfois un lipome (variété lipoma-like ) (Figure 1) [9]. Les autres formes correspondent à des liposarcomes sclérosants, myxoïdes (10 % des cas) ou dédifférenciés (12 % des cas). La caractéristique essentielle des liposarcomes est la récidive locale.


Figure 1
Figure 1. 

Liposarcome. Présence de deux lipoblastes à noyau encoché par les vacuoles lipidiques (G 250).




Les leiomyosarcomes sont retrouvés dans 17 à 29 % des cas (Figure 2). À l'opposé des liposarcomes, ils peuvent récidiver à distance du site primo traité.


Figure 2
Figure 2. 

Leiomyosarcome. Prolifération cellulaire fusiforme à faible grossissement.




Les histiocytofibromes malins représentent jusqu'à 9 % des sarcomes rétropéritonéaux. Ils doivent, cependant, être considérés comme la présentation microscopique unique de sarcomes de natures différentes. L'hyper-expression de MDM2 et CDK4 permet de les reclasser en liposarcomes.


Les autres formes de sarcomes sont plus rares (tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques, synovialosarcome, sarcome d'Ewing, autres sarcomes...) mais partagent la même histoire naturelle [5].


Si plusieurs systèmes de classification ont été décrits, le grade élaboré par la fédération des centres (grade FNCLCC) est le plus pertinent. Il repose sur l'évaluation de la différenciation tissulaire, de l'activité mitotique (comptage sur dix champs à grossissement 400) et du degré de nécrose tumorale. Chacun de ces trois critères sont évalués par un score de 0 à 3, la somme de ces trois scores permet d'établir un grade qui varie de 1 à 3 (Grade I : score 2–3 ; grade II : score 4–5 ; grade III : score 6–7) et est clairement corrélé à la survie globale des patients (Tableau 3) [10, 11].


Diagnostic positif et différentiel


Il n'existe pas de signe clinique spécifique. Les symptômes sont présents dans plus de 80 % des cas. Ils sont liés au volume tumoral élevé ou à son retentissement sur les organes de voisinage [12].


La découverte d'une masse rétropéritonéale implique de connaître sa nature (bénigne ou maligne), son type (primitif ou secondaire) et son origine (carcinomateuse, lymphomateuse ou sarcomateuse).


L'échographie ne fait que dépister la tumeur. Elle peut être un complément utile au bilan d'extension (bilan hépatique).


Le diagnostic est évoqué sur la tomodensitométrie abdominale. L'étude des défilés anatomiques doit être systématique (hiatus diaphragmatique, défilé crural) en raison du risque de franchissement par la tumeur (Figure 3). La reconstruction en 3D précise les rapports anatomiques avec les organes de voisinage. La caractéristique commune est le refoulement des organes de voisinage avec sagitalisation sur la ligne médiane en cas de volume important (Figure 4, Figure 5). Les liposarcomes différenciés ont une densité graisseuse non retrouvée dans la variété sclérosante qui est de densité tissulaire superposable à celle du muscle (Figure 5). La densité des liposarcomes myxoïdes se rapproche de celle de l'eau [13]. Des septums sont fréquents dans les variétés lipoma-like alors que les autres types tumeur sont plus homogènes (Figure 5) [13].


Figure 3
Figure 3. 

Liposarcome dédifférencié. Franchissement du défilé crural. La densité tumorale interdit tout diagnostic étiologique sur la seule imagerie.




Figure 4
Figure 4. 

Leiomyosarcome rétropéritonéal gauche. Sagitalisation rénale sans envahissement parenchymateux.




Figure 5
Figure 5. 

Liposarcome adipocytique. Densité tumorale et septa caractéristiques.




L'IRM n'est pas recommandée en première intension. Comme sur la TDM, la présentation de la tumeur varie en fonction de sa nature histologique [13]. Elle est parfois utile pour préciser les rapports entre la tumeur et les gros vaisseaux.


Toute tumeur solide rétropéritonéale doit faire évoquer le diagnostic de sarcome. Les diagnostics différentiels à évoquer sont les tumeurs bénignes (tumeur fibreuse solitaire, angiomyolipome rénal pédiculé, myélolipome surrénalien) et les tumeurs secondaires (lymphome rétropéritonéal, métastase de carcinomes indifférenciés ou de tumeurs germinales). Ces dernières ne relèvent pas d'un geste d'exérèse étendu de première intension. Le contexte clinique, les marqueurs sériques et les données d'imagerie sont des éléments d'orientation. Seule la biopsie permet d'établir le diagnostic avec certitude.


La biopsie s'effectue au mieux sous repérage tomodensitométrique par voie rétropéritonéale, ce qui limite de risque de sarcomatose péritonéale ou de contamination de la future voie d'abord chirurgicale [12]. Elle est indispensable à la prise en charge thérapeutique puisqu'elle permet de définir la stratégie chirurgicale et l'indication des traitements adjuvants (radiothérapie pré- ou peropératoire) [5, 14]. Le matériel prélevé doit être suffisant pour une analyse anatomopathologique pertinente. Dans ce cas, la rentabilité diagnostique est équivalente à celle d'une analyse extemporanée (88 % versus 87 % des cas). Cet impératif condamne la cytoponction à l'aiguille [6].


Principes thérapeutiques


Le projet personnalisé de soin


La rareté de la tumeur et son histoire naturelle imposent que le projet personnalisé de soin soit établi après discussion en comité expert régional. La qualité du premier traitement est la clé du pronostic final [5, 6, 14]. Les sarcomes seront au mieux pris en charge en centre expert, notamment si une approche thérapeutique combinée est indiquée : il existe, en effet, un lien statistiquement significatif entre nombre de cas traité et pronostic [5].


L'exérèse chirurgicale


Le traitement des sarcomes du rétropéritoine repose, avant tout, sur une exérèse chirurgicale en marges saines (résection R0) [15]. Toute exérèse qui passe dans le plan de la pseudocapsule est en marges positives (chirurgie R1, voire R2). L'objectif carcinologique ne peut être atteint que par une chirurgie qui emporte en monobloc la tumeur et le compartiment anatomique dans lequel elle se développe [5, 14, 16]. En théorie, la tumeur ne doit jamais être vue lors de l'intervention. Le rein, la rate, le pancréas ou la surrénale sont les organes les plus souvent réséqués par nécessité (Tableau 4) [5]. Le curage ganglionnaire de la région de drainage n'est pas indiqué.


Ces contraintes techniques imposent, dans certains cas, la participation de plusieurs équipes chirurgicales et font de la laparotomie médiane la voie d'abord de choix [15, 16].


La radiothérapie


L'association chirurgie/radiothérapie adjuvante a démontré son efficacité dans le contrôle local des sarcomes des extrémités. Une relation effet dose a été démontrée dans l'étude de Fein [17]. Le bénéfice serait plus important en cas de tumeur de grade élevé. En revanche, il est plus contestable en cas de liposarcome de bas grade réséqué en marges saines [18].


La localisation rétropéritonéale complique l'irradiation postopératoire en raison de la largeur des champs et/ou de la proximité des structures radiosensibles [19]. Le repérage des zones critiques (résection R1, voire R2) peut être facilité par des clips métalliques posés lors de l'intervention. L'efficacité de la radiothérapie adjuvante pourrait être réduite par le délai nécessaire entre l'intervention et l'irradiation qui favoriserait le développement de clones cellulaires dans les zones R1 ou R2 et la toxicité majorée par les modifications des rapports anatomiques induits par les adhérences postopératoires [20]. La radiothérapie postopératoire peut être utilisée seule ou complète d'une radiothérapie pré- ou peropératoire sur tout ou partie du territoire opéré. Elle peut être réalisée dès que la cicatrisation est acquise. L'apport de la radiothérapie avec modulation d'intensité doit être précisé dans des études de large envergure.


Ces limites constituent le rationnel de l'utilisation de la radiothérapie peropératoire (RIOP) qui délivre, sur le site R1 ou R2, un complément de dose de 15 Gy grâce à l'application d'un collimateur dans le champ opératoire. Dans l'expérience de la Mayo Clinic, le taux de rechute après cinq ans de suivi était nul en cas de chirurgie R0, de 43 % après chirurgie R1 et de 63 % après chirurgie R2 [19]. En pratique, la radiothérapie peropératoire est limitée à des centres experts et est rarement réalisable en raison de la taille de la surface à traiter et/ou de la proximité des organes radiosensibles, notamment à des fortes doses uniques (nerf, uretère, artère).


L'intérêt potentiel d'une radiothérapie préopératoire et des nouvelles techniques d'irradiation (IMRT avec IGRT ; tomothérapie) fait actuellement l'objet d'un essai thérapeutique de phase II (protocole Tomorep). L'irradiation préopératoire délivre entre 45 et 55 Gy sur quatre à cinq semaines. Les avantages théoriques sont une moindre toxicité (refoulement des organes radiosensibles en dehors du champ irradié par le volume tumoral), une optimisation de la radiosensibilité tumorale (préservation de la vascularisation donc de l'oxygénation tumorale) et une réduction du risque d'essaimage cellulaire peropératoire [18]. L'objectif de l'essai est d'évaluer le taux de contrôle local à trois ans après irradiation de 54 Gy en 30 fractions de 1,8 Gy et cinq fractions hebdomadaires. L'irradiation préopératoire ne semble pas compromettre la réalisation d'une chirurgie d'exérèse. Elle peut être complétée par une irradiation postopératoire en fonction des constatations chirurgicales (zones de résection marginale). À deux et cinq ans de suivi, la survie sans récidive est de 57 et 46 %, la survie sans récidive locale de 79 et 60 %. La médiane de rechute est à 17,2 mois. La survie globale à un, deux et cinq ans est de 82, 68 et 50 % [1].


La chimiothérapie


La chimiothérapie est indiquée en situation métastatique, néoadjuvante ou palliative.


La drogue de référence est la doxorubicine. Elle peut être utilisée seule ou dans un protocole l'associant notamment avec la dacarbazine ou l'ifosfamide. Le taux de réponse objective de la doxorubicine varie entre 16 et 29 %, tandis que celui des combinaisons thérapeutiques est de 17 à 39 %.


Le rôle de la chimiothérapie adjuvante n'est pas clairement établi [15]. Un bénéfice de survie sans récidive locale ou à distance pourrait être obtenu par une chimiothérapie adjuvante utilisant la doxorubicine comme drogue principale [21] mais il est à mettre en balance avec par la toxicité des protocoles utilisés (doxorubicine, cyclophosphamide et méthotrexate) [22].


La chimiothérapie néoadjuvante aurait, pour principaux avantages, de réduire le volume tumoral et de ce fait, faciliter la chirurgie, de rendre certains patients opérables alors qu'ils ne l'étaient pas lors du diagnostic, de réduire le risque de dissémination cellulaire lors de la chirurgie d'exérèse. Enfin, elle écarterait les non-répondeurs d'un protocole de chimiothérapie adjuvante. L'inconvénient principal d'une telle prise en charge est le retard de prise en charge chirurgicale des non répondeurs [22]. L'effet de la chimiothérapie néoadjuvante pourrait être optimisé par un couplage à une hyperthermie régionale à effet chimiosensibilisant et immunostimulant. Le bénéfice d'une telle prise reste à démontrer dans des études de phase III [23].


La chimiothérapie intrapéritonéale a été utilisée dans le traitement des sarcomatoses péritonéales. L'efficacité sur la survie sans récidive et la survie globale reste, cependant, à démontrer [24].


Facteurs pronostiques


La caractéristique essentielle des sarcomes du rétropéritoine est un taux de rechute locale élevé estimé entre 17 et 37 % à trois ans et autour de 50 % à cinq ans [4, 5]. Dans la série de Bonvalot, le taux de survie globale est de 86, 66 et 57 % à un, trois et cinq ans [5].


La rechute tumorale n'est pas corrélée à l'âge, au sexe ou à la taille tumorale [5, 7]. De même, le type histologique n'apparaît pas comme un facteur indépendant de rechute ou de survie [5, 6, 7].


Le grade histologique établi selon les critères de la FNCLCC est un facteur indépendant de récidive et de survie globale [5, 6, 7, 14, 15]. Les tumeurs de grade III récidivent cinq fois plus que les tumeurs de faible grade [7]. Il s'agit du seul facteur indépendant de survie chez les patients opérés en marges saines (R0) sans effraction tumorale peropératoire [5].


La qualité de la première exérèse tumorale reste le facteur pronostique principal [4, 5, 14, 25, 26]. Pour Karakousis, le taux de récidive locale après 34 mois de suivi est de 59 % après chirurgie en marges positives contre 17 % en cas de marges saines [16]. La rechute multifocale et la sarcomatose péritonéale sont corrélées à l'effraction tumorale peropératoire [5].


Le taux de survie globale dépend de la rechute locale [5, 8]. La survie atteint 91 % à trois ans en cas de chirurgie R0 alors qu'elle n'est que de 48 % après chirurgie en marges positives [5]. Il n'est donc pas étonnant que certaines localisations tumorales, comme l'atteinte vasculaire aortique, mésentérique supérieure ou cave, puisse être corrélée à un pronostic péjoratif [6]. Une telle constatation disparaît lorsque la chirurgie est réalisée en centre expert (corrélation inverse entre volume de cas traités par centre et rechute) [5].


Prise en charge de la rechute tumorale


Comme pour les tumeurs primaires, le traitement des récidives tumorales reste avant tout chirurgical. Une exérèse doit être proposée chaque fois qu'une résection en marges saines est envisageable. En effet, Le taux de survie à cinq ans d'une tumeur récidivée et opérée en marges saines est comparable à celui d'une tumeur primaire (43 versus 51 %, p =0,39) [27]. Cependant, le taux d'opérabilité diminue avec le nombre de rechute, ce qui explique un taux de récidive locale supérieur à celui obtenu après primochirurgie (19 % versus 66 % à trois ans de suivi) [27].


Les récidives métastatiques peuvent être opérées si elles sont le nombre de métastases reste limité, si le délai de survenue par rapport au primo traitement est suffisant et surtout si elles sont extirpables en totalité. Les autres lésions relèvent d'une chimiothérapie ou de soins de support. Le pronostic des récidives métastatiques est réservé, avec une médiane de survie de l'ordre de 12 mois [28].


Conclusion


Le pronostic des sarcomes du rétropéritoine est corrélé à la qualité de la première exérèse chirurgicale et au grade histologique défini selon les critères de la FNLCC. La tumorectomie n'est jamais carcinologique car elle passe dans le front d'invasion tumoral et néglige les « skip metastases ». Seule une exérèse du compartiment anatomique concerné par le développement tumoral permet d'obtenir une résection R0. Lorsqu'une résection R0 est illusoire ou lorsque la tumeur est de haut grade, une approche thérapeutique combinée associant chirurgie et radiothérapie périopératoire pourrait diminuer le taux de récidive. Elle se fera au mieux dans le cadre d'essai thérapeutique (protocole Tomorep). Un diagnostic histologique préthérapeutique est indispensable, compte tenu de ses implications thérapeutiques potentielles. La biopsie s'effectue par voie per cutanée et rétropéritonéale sous repérage tomodensitométrique. La rareté des sarcomes du rétropéritoine et ses particularités évolutives imposent une discussion systématique en RCP spécialisée et une prise en charge en centre expert.


Déclaration d'intérêts


Aucun.




Tableau 1 - Anticorps les plus utiles au diagnostic des sarcomes des tissus mous [11].
Antigène spécifique  Intérêt 
Vimentine  Différenciation conjonctive 
Cytokératines, EMA  Différenciation épithéliale 
CD45  Différenciation leucocytaire 
Proteine S100  Cellules de Schwann, adipocytes, mélanocytes 
HMB 45  Différenciation mélanocytaire 
Desmine, actine musculaire lisse  Différenciation musculaire 
H-caldesmone  Différenciation musculaire lisse 
Myogénine  Différenciation musculaire striée 
Facteur VIII, CD31, CD34  Différenciation endothéliale 
CD99, Fli-1  Sarcome d'Ewing et PNET 
MDM2, CDK4  Liposarcomes 





Tableau 2 - Anomalies clonales rencontrées dans les sarcomes des tissus mous [11].
Liposarcome myxoide
Liposarcome à cellules rondes 
t (12 ; 16) (q13,3 ; p11,2) 
Rhabdomyosarcome alvéolaire  t (2 ; 13) (q37 ; q12) 
Sarcome d'Ewing
PNET 
t (11, 22) (q13 ; q12) 
Synovialosarcomes  t (X ; 18) p11, q11) 





Tableau 3 - Grades histologiques selon la FNCLCC [11, 12].
  Différenciation tumorale  Index mitotique  Nécrose tumorale 
Score 0      Pas de nécrose 
Score 1  Ressemblance à un tissu normal  0 à 9 mitoses : 10 champs  Moins de 50 % 
Score 2  Diagnostic de type histologique certain  10 à 19 mitoses par 10 champs  Plus de 50 % 
Score 3  Diagnostic de type histologique incertain  Plus de19 mitoses par 10 champs   





Tableau 4 - Organes réséqués en monobloc lors d'une chirurgie pour sarcome rétropéritonéal réalisée en centre expert [5].
  Rein  Colon  Psoas  Rate  Pancréas  Surrénale  Diaphragme  Paroi  Autres 
Résection de nécessité (%)  58  39  48  58  70  57  67  49  68 




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