Faisabilité et intérêt de la technique isotopique du ganglion sentinelledans le cancer de la prostate

03 novembre 2004

Mots clés : Ganglion sentinelle, Cancer, prostate, lymphadénectomie.
Auteurs : BASTIDE C., BRENOT-ROSSI I., GARCIA S., DUMAS S., ANFOSSI E., RAGNI E., ROSSI D.
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 501-506
Objectif: Utiliser une technique isotopique de ganglion sentinelle dans le cancer de la prostate afin d'étudier sa faisabilité, le drainage lymphatique prostatique et l'intérêt dans le staging ganglionnaire pelvien. Matériel et Méthode: 34 patients avec un cancer prostatique cliniquement localisé ont eu une technique de ganglion sentinelle. La veille de la prostatectomie radicale, une injection intraprostatique de particules nanocolloidales marquées au Technétium 99m était réalisée par voie endorectale. Le repérage des ganglions sentinelles était fait par lymphoscintigraphie et sonde gamma en peropératoire. Une lymphadénectomie ilio-obturatrice standard était faite systématiquement.
Résultats : La lymphoscintigraphie préopératoire a permis l'identification de ganglions sentinelles chez 85,3% des patients. Parmi les cinq échecs, quatre patients avaient un antécédent de chirurgie pelvienne. Le repérage et le prélèvement des ganglions sentinelles (GS) ont été possibles chez 23 patients (67,7%). La majorité des GS était localisée dans la région hypogastrique (58,4%). Chez 4 patients (11,7%), une micro-métastase lymphatique a été identifiée dont 3 étaient dans un GS. Dans deux cas, la micro-métastase se situait dans un GS en dehors de la région ilio-obturatrice. Ces quatre patients avaient un PSA préthérapeutique > 10 ng/ml et un score de Gleason 7 (sur pièce de prostatectomie).
Conclusion : Cette étude a confirmé la faisabilité de la technique du ganglion sentinelle dans le cancer de la prostate ainsi que la diversité du drainage lymphatique prostatique. Il semble également que le curage ilio-obturateur seul soit insuffisant pour un staging précis en cas de PSA préthérapeutique > 10ng/ml avec un score de Gleason > 6. Cette technique isotopique pourrait donc améliorer la rentabilité du curage en limitant son étendue.



La lymphadénectomie pelvienne est actuellement considérée comme la méthode de choix pour le staging ganglionnaire régional des patients atteints d'un cancer de la prostate localisé. La présence de métastases ganglionnaires est un facteur de mauvais pronostic qui va influencer les stratégies thérapeutiques. Aujourd'hui, il n'existe pas de consensus sur l'étendue du curage lymphatique et le nombre de ganglions à prélever.

En raison de la morbidité liée au curage étendu et de sa faible rentabilité, celui-ci a été abandonné par la plupart des équipes. Cependant, le curage limité conduit à une perte de la sensibilité dans la détection des métastases ganglionnaires lymphatiques.

Avec l'apparition de l'antigène spécifique prostatique (PSA), le cancer de la prostate est diagnostiqué à un stade de plus en plus précoce, avec des tumeurs curables par des thérapies locales (prostatectomie radicale ou radiothérapie).

Les patients avec un cancer prostatique localisé, un PSA inférieur à 10 ng/ml et un score de Gleason inférieur ou égal à 6, ont un taux de métastases ganglionnaires très faible. C'est la raison pour laquelle de nombreuses équipes ne pratiquent plus de curage ganglionnaire systématique chez ces patients. A l'inverse, certaines équipes ont récemment relancé l'intérêt d'un curage ganglionnaire étendu chez les patients à risque intermédiaire ou élevé de récidive biochimique après prostatectomie radicale [4, 13].

Le concept du ganglion sentinelle est basé sur la dissémination lymphatique progressive du cancer : les premiers ganglions lymphatiques drainant la tumeur sont appelés ganglions sentinelles (GS). De nombreuses équipes ont démontré que le statut du GS était prédictif du statut ganglionnaire loco-régional dans le cancer du sein et dans le mélanome.

Les objectifs de cette étude étaient multiples : déterminer la faisabilité de la technique isotopique du ganglion sentinelle dans le cancer de la prostate, étudier le drainage lymphatique prostatique, évaluer le rôle potentiel du GS afin de proposer un curage ganglionnaire limité.

Matériel et méthode

De janvier 2003 à février 2004, 34 patients avec un cancer prostatique cliniquement localisé ont eu une prostatectomie radicale par voie rétropubienne avec prélèvement d'un ou plusieurs ganglions sentinelles associé à un curage ilio-obturateur classique. Tous les patients avaient un bilan d'extension négatif (scanner abdomino-pelvien et scintigraphie osseuse) et aucun n'avait reçu une hormonothérapie néo-adjuvante. Tous les patients étaient informés de la technique du GS et ont donné leur consentement.

Lymphoscintigraphie

La veille de la prostatectomie radicale, un traceur radioactif (nanocolloides marqués au Technétium 99m) était injecté par voie trans-rectale dans la prostate sous contrôle échographique sans anesthésie loco-régionale. Une injection de 0,3 ml - 30 MBq (Nanocis-Schering) était administrée dans chaque lobe prostatique de la base à l'apex après avoir vérifié que l'aiguille ne se situait pas dans un vaisseau sanguin. La durée de la réalisation de l'injection était de 10 minutes. Une antibioprophylaxie était prescrite la veille et le jour de l'injection. Un lavement évacuateur était fait le matin de l'injection.

Deux heures après l'injection, une lymphoscintigraphie était réalisée avec une vue antéro-postérieure (Figure 1) et des vues latérales en utilisant une gamma caméra à double tête (Helix-elscint-GE). Dix minutes étaient nécessaires par acquisition.

Figure 1 : Lymphoscintigraphie (vue antérieure). Visualisation de la prostate, des ganglions iliaques et lombo-aortiques. Noter le drainage hépatique du traceur.

Technique opératoire

Le curage lymphatique consistait dans le prélèvement de tous les ganglions sentinelles accessibles chirurgicalement, associé à une lymphadénectomie ilio-obturatrice classique. Chez tous les patients, la lymphadénectomie a été réalisée par chirurgie ouverte.

Le curage lymphatique pelvien était réalisé avant la prostatectomie radicale. La première étape consistait dans la détection des GS en utilisant à la fois la lymphoscintigraphie et la sonde gamma en per-opératoire (Figure 2). Les ganglions localisés au niveau de la région pré-sacrée, pudendale, iliaque commune ainsi qu'au niveau lombo-aortique n'ont jamais été prélevés en raison des difficultés chirurgicales, du risque opératoire supplémentaire et de la durée nécessaire à leur repérage et leur prélèvement.

Figure 2 : Sonde gamma pour le repérage per-opératoire des ganglions sentinelles.

Le nombre de ganglions prélevés et leurs localisations étaient notés systématiquement.

La durée de la lymphadénéctomie était en moyenne de 45 minutes par patient. Pour les 10 premiers patients, un médecin nucléaire était présent en salle d'opération afin de nous aider dans le repérage per-opératoire des GS.

Histologie

Tous les ganglions lymphatiques (sentinelles ou non) étaient examinés par analyse extemporanée.

L'analyse histologique définitive était réalisée après inclusion en paraffine. La totalité des ganglions lymphatiques était analysée par coupe successive. Huit à seize coupes étaient réalisées en fonction de la taille des ganglions. La coloration était réalisée avec de l'hématoxyline-eosine et si aucune métastase n'était mise en évidence, la coupe adjacente était marquée avec un anticorps anti-cytokératine (anti KL1).

Résultats

Les patients étaient âgés de 47 à 78 ans (moyenne : 64 ans). Initialement, ils étaient classifiés en stade clinique T1 pour 14 et T2 pour 20. La valeur moyenne du PSA au moment du diagnostic était de 12,9 ng/ml (2,8-87 ng/ml). Le score de Gleason médian biopsique était de 6 (4-9). Le score de Gleason médian sur la pièce de prostatectomie radicale était de 7 (6-9). L'analyse histologique de la pièce opératoire a mis en évidence un stade pT2 chez 20 patients et un stade pT3 chez 14 patients (TNM 1997). Les caractéristiques des patients sont résumées dans le Tableau I.

L'identification du ganglion sentinelle par lymphoscintigraphie

L'administration des nanocolloides marqués au Technétium 99m a été bien tolérée par tous les patients. Le critère d'identification du GS était l'apparition précoce et persistante du traceur radioactif dans un ganglion lymphatique.

L'identification de GS par cette technique a été possible chez 85,3% des patients.

Nous avons observé 5 échecs de lymphoscintigraphie, confirmés en per-opératoire (pas de ganglions fixant retrouvés par la sonde gamma). Un échec est caractérisé par une absence d'hyperfixation prolongée du traceur radioactif au niveau des ganglions lymphatiques du drainage prostatique. Parmi ces 5 échecs, 4 patients avaient un antécédent de chirurgie pelvienne. Tumeur de vessie pour le premier, séminome testiculaire pour le second et résection prostatique pour les deux derniers. Ces échecs sont survenus majoritairement (4/5) au début de notre étude. Ces 5 patients ont eu une lymphadénectomie ilio-obturatrice standard.

Chez 29 patients, deux GS au minimum ont été identifiés. Le nombre moyen de ganglions lymphatiques fixant le traceur radioactif était de 6 (de 2 à 17 ganglions sentinelles ont été détectés de manière unilatérale chez 5 patients et de manière bilatérale chez 24 patients).

Les GS étaient localisés au niveau des vaisseaux iliaques chez 24 patients, dans la région pré-sacrée chez 6 patients et chez 17 patients dans la région lombo-aortique. Une distribution du traceur radioactif a été observée également au niveau du foie, des reins, du tractus urinaire, de la rate et de la moelle osseuse.

L'identification du ganglion sentinelle par détection per-opératoire

Il y a eu 6 échecs de prélèvement du GS en per-opératoire. Chez un des ces patients, aucun GS n'était identifié par la sonde gamma, alors que la lymphoscintigraphie pré-opératoire mettait en évidence plusieurs GS dans la région iliaque. Chez 4 patients, les GS ont été repérés en per-opératoire dans la région pré-sacrée, pudendale ou au niveau des branches distales de l'hypogastrique et n'ont pas été prélevés en raison des difficultés chirurgicales et du risque vasculaire de la dissection. Chez un patient, la lymphadénectomie n'a pas été possible en raison d'une obésité majeure. Le nombre total de ganglions prélevés (sentinelle et non-sentinelle) a été de 183 pour 33 patients (moyenne supérieure à 5,5 par patient). 77 ganglions sentinelles ont été prélevés chez 23 patients en utilisant la sonde gamma (moyenne de 3,3 ganglions par patient). Un taux élevé de GS a été prélevé au niveau des premiers centimètres de l'artère hypogastrique (58,4%). Le second site de prélèvement était la fosse obturatrice (24,7%). La topographie des GS prélevés est résumée dans le Tableau II.

Chez 9 patients, les GS ont été prélevés sur deux sites différents au moins (iliaque interne et externe, fosse obturatrice, région latéro-vésicale).

Aucune complication majeure en rapport avec la lymphadénéctomie (nouvelle intervention ou prolongement de l'hospitalisation) n'a été observée dans notre courte série.

Chez 4 patients sur 34 (11,7%), une micro-métastase ganglionnaire a été trouvée lors de l'analyse histologique définitive. L'immunohistochimie n'a pas permis d'identifier plus de micro-métastases.

Trois sur quatre étaient dans un GS. Le seul patient chez qui la métastase ganglionnaire n'a pas été détectée dans un GS, avait un antécédent de tumeur vésicale traitée par BCG thérapie. Chez ce patient aucun GS n'avait été retrouvé pendant l'intervention et la micro-métastase était dans la région ilio-obturatrice. Ces 4 patients avaient un PSA pré-opératoire supérieur à 10ng/ml et un score de Gleason sur pièce 7. Les caractéristiques cliniques et pathologiques de ces patients micro-métastatiques sont résumées dans le Tableau III.

Discussion

La lymphadénectomie pelvienne est considérée encore aujourd'hui comme très importante pour le staging ganglionnaire loco-régional des patients atteints d'un cancer de la prostate localisé. Le curage pelvien étendu est responsable d'une morbidité importante [6]. La majorité des urologues ne réalisent pas de curage étendu et pour certains la lymphadénectomie n'a plus d'intérêt chez les malades de pronostic favorable [5, 9, 10]. Plusieurs auteurs ont défini des algorithmes afin de prédire le risque de métastase ganglionnaire en fonction du stade clinique, du score de Gleason biopsique et du PSA pré- thérapeutique [5, 9, 10, 15].

Depuis l'arrivée du PSA, le cancer prostatique est diagnostiqué à des stades plus précoces. Cependant, 10 à 26% des patients opérés d'un cancer intraprostatique avec un curage ganglionnaire standard négatif vont développer à long terme une récidive clinique [14]. Il existe donc très vraisemblablement pour une part de ces patients une maladie micro-métastatique ganglionnaire passée inaperçue.

La détection des métastases lymphatiques pelviennes dans le cancer de la prostate par les méthodes d'imagerie conventionnelles est plutôt restreinte. La tomodensitométrie a une sensibilité relativement faible pour la détection des métastases ganglionnaires lymphatiques infra-cliniques. Une nouvelle approche par la résonance magnétique nucléaire avec l'utilisation de nanoparticules super-paramagnétiques semble prometteuse [11]. Néanmoins, cette technique d'imagerie est dépendante des variations anatomiques des patients et n'explore pas spécifiquement les ganglions lymphatiques du drainage prostatique. Des faux positifs (hyperplasie réactionnelle) et des faux négatifs (taille insuffisante) sont souvent observés avec cette technique.

Le staging ganglionnaire pré-opératoire dans le cancer de la prostate, a été étudié par Pet- Scan en utilisant du 18F-FDG avec des résultats plutôt décevants [12]. Le Carbone-11-Choline a été récemment utilisé dans la même indication, avec de bons résultats [7].

Cependant, il est nécessaire d'avoir un cyclotron proche d'un centre de médecine nucléaire en raison de la faible période de radioactivité du marqueur.

Le GS est défini comme le premier relais ganglionnaire qui reçoit la lymphe issue de la tumeur primitive. Aujourd'hui, le statut histologique du GS permet de prédire avec précision dans certaines néoplasies, si le reste de la chaïne ganglionnaire lymphatique est atteint ou non. Cette méthode prometteuse est utilisée couramment dans le mélanome cutané et le cancer du sein. En effet, elle permet dans ces deux pathologies un staging ganglionnaire précis avec une morbidité faible, car elle évite une lymphadénectomie étendue. La technique du GS a été aussi étudiée dans la prise en charge d'autres néoplasies telles que les cancers du pénis et de la vulve et plus récemment dans le cancer du col utérin.

La prostate comprend plusieurs zones anatomiques qui ont des territoires de drainage lymphatique différents. Brossner [2] a démontré que la zone périphérique et la zone centrale de la prostate étaient drainées dans trois territoires : La principale voie de drainage lymphatique est située le long de l'angle supéro-latéral de la prostate vers la paroi osseuse latérale du pelvis. Le drainage se poursuit ensuite vers les ganglions situés au niveau de la bifurcation des vaisseaux iliaques, puis vers les relais ganglionnaires iliaques communs. Une autre voie de drainage lymphatique est représentée par les ganglions lymphatiques pudendaux et iliaques internes qui se jettent aussi au niveau des ganglions lymphatiques iliaques communs. Le drainage au niveau des ganglions pré-sacrés est supposé constant mais de moindre importance [3].

Raghavaiah a précédemment rapporté des résultats similaires [16]. En effet, il décrit une voie de drainage lymphatique principale qui débute à partir de l'angle supéro-latéral de la prostate vers les ganglions lymphatiques iliaques internes; mais pour lui, il existe plusieurs voies de drainage lymphatique indépendantes vers les ganglions lymphatiques pré-sacrés. Il décrit également un drainage de l'apex prostatique vers les ganglions lymphatiques pudendaux internes puis vers les chaïnes ganglionnaires iliaques internes.

Dans cette étude, nous avons mis en évidence des GS chez 85,3% des patients par lymphoscintigraphie et chez 67,6% avec la sonde gamma en per-opératoire. Ces échecs (11/34) de la technique ont été observés principalement au début de notre expérience. En effet, notre courbe d'apprentissage a été relativement longue pour plusieurs raisons. Premièrement, les urologues qui ont participé à cette étude n'avaient pas d'expérience de la lymphoscintigraphie et de la manipulation de la sonde gamma. Deuxièmement, les médecins du service de médecine nucléaire n'avaient pas d'expérience de l'échographie endorectale avant cette étude. Enfin, sur les 5 patients chez qui aucun repérage lymphoscintigraphique du GS n'a été possible, 4 avaient un antécédent de chirurgie pelvienne. Ces interventions ont probablement modifié le drainage lymphatique.

Nos données ont montré que la localisation principale du GS était située au niveau de la bifurcation de l'artère iliaque commune et sur les premiers centimètres de l'artère iliaque interne : 45 sur 77 GS (58,4%). Ces résultats sont similaires à ceux rapportés par Brossner [2] et Raghavaiah [16].

Dans notre étude, les GS ont été prélevés dans deux sites différents au minimum, chez 9 patients. Wawroschek a rapporté récemment un travail sur une technique de prélèvement de GS dans le cancer de la prostate localisé [17-19]. Ils ont mis en évidence la présence de ganglions lymphatiques métastatiques dans différentes régions pelviennes en dehors de la région ilio-obturatrice. Leurs études radio-isotopiques sur le drainage lymphatique de la prostate ont confirmé cette variété. En effet, les territoires lymphatiques de drainage prostatique observés étaient principalement situés au niveau de la fosse obturatrice et de la région iliaque externe mais aussi au niveau de l'artère hypogastrique, de la région pré-sacrée et des régions para-rectales [18]. Ils ont démontré également qu'un curage ganglionnaire limité à la fosse obturatrice était souvent insuffisant avec un risque de méconnaïtre des métastases ganglionnaires dans 60% des cas [19].

Dans notre série, une micro-métastase lymphatique a été trouvée chez 4 patients. Le site du ganglion micrométastatique était ilio-obturateur chez deux patients, iliaque externe et hypogastrique chez les deux derniers. Trois métastases sur quatre étaient situés au sein d'un GS. La métastase lymphatique trouvée en dehors d'un GS a été prélevée dans le territoire ilio-obturateur. Ce patient avait un antécédent de tumeur vésicale et le repérage per-opératoire du GS s'est avéré impossible. Chez ces 4 patients, le taux de PSA initial était supérieur à 10ng/ml. Le score de Gleason biopsique était > 6 chez deux patients et le score de Gleason sur pièce était > 7 chez tous les patients. Au vu de ces résultats, il semble donc que le risque de métastase lymphatique soit très faible chez les patients avec un PSA initial < 10ng/ml et un score de Gleason < 7. Dans une revue de la littérature publiée sur l'intérêt du curage ilio-obturateur chez ce type de patients, Ekman rapporte un taux de métastases lymphatiques dans 3% des cas [8]. Cependant, avec un curage ganglionnaire étendu, Burkhard rapporte 7% de micrométastases chez ces patients de pronostic favorable [4]. Il semble donc que la lymphadénectomie élargie augmente très nettement la rentabilité du curage lymphatique.

Bader a évalué de manière prospective les résultats de la lymphadénectomie étendue dans le cancer prostatique localisé. Il a mis en évidence 24% de patients métastatiques avec plus de la moitié des métastases lymphatiques (58%) dans le territoire iliaque interne [1].

Wawroschek [17, 19] a conclu qu'un curage lymphatique ganglionnaire radio-guidé diminuait la morbidité par rapport à une lymphadénectomie pelvienne étendue et améliorait la sensibilité en limitant le curage aux ganglions qui avaient la plus grande probabilité d'être métastatique.

Nos résultats ont confirmé une variabilité individuelle dans le drainage lymphatique de la prostate. Dans notre série, les GS étaient principalement localisés le long de l'artère iliaque interne. Une lymphadénectomie limitée à la fosse obturatrice n'aurait détecté que 50% des métastases lymphatiques. Les résultats de cette série sont semblables à ceux rapportés dans la littérature, à savoir qu'il n'y a pas de territoire privilégié pour les métastases lymphatiques ganglionnaires dans le cancer prostatique, en raison des différents systèmes de drainage lymphatique de cette glande [1, 4, 17, 19, 20].

Il semble que la lymphadénectomie ilio-obturatrice classique soit insuffisante pour un staging ganglionnaire loco-régional chez les patients avec un PSA initial supérieur à 10ng/ml et un score de Gleason supérieur à 6.

C'est dans cette optique que le GS peut trouver son intérêt dans la dissection sélective des ganglions lymphatiques afin d'éviter une lymphadénectomie étendue qui est plus morbide. Bien que l'intérêt curatif du curage lymphatique dans le cancer prostatique n'ait jamais été démontré, il est toujours très important d'avoir un staging ganglionnaire précis afin de proposer un traitement adjuvant précoce.

Conclusion

La technique du GS a révélé la complexité du drainage lymphatique de la prostate. Au vu de notre expérience et de l'étude de la littérature, il apparaît que le staging ganglionnaire lymphatique utilisant le GS est supérieur à un curage lymphatique limité ilio-obturateur.

L'utilisation de la technique du GS semble surtout intéressante pour les patients ayant des facteurs pré-thérapeutiques de mauvais pronostic (PSA initial > 10 ng/ml et score de Gleason > 6), afin d'améliorer la qualité du staging ganglionnaire loco-régional avec une morbidité acceptable par rapport à une lymphadénectomie étendue. Cependant, d'autres études seraient intéressantes pour améliorer à la fois notre connaissance des voies lymphatiques de drainage du cancer de la prostate mais aussi pour confirmer l'intérêt réel de la technique du GS afin de préciser les meilleures indications.

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