Faible intérêt pronostique de la biopsie chirurgicale avant transplantation des bons transplants rénaux

28 mai 2004

Mots clés : Transplantation rénale, biopsie du transplant, reprise retardée de fonction.
Auteurs : NEUZILLET Y., LUCCIONI A., DANIEL L., LAY F., NAHON O., LECHEVALLIER E., BERLAND Y., COULANGE C.
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 24-28
But: Le but de cette étude a été d'étudier les corrélations entre l'examen histologique des biopsies chirurgicales avant transplantation des transplants rénaux de donneurs de bonne qualité et la survenue d'une reprise retardée de la fonction rénale et la fonction rénale à 1 an. Nous avons voulu savoir si l'histologie pouvait expliquer les différentes évolutions, parfois surprenantes, de ces bons transplants. Matériel et Méthode: de novembre 1999 à mars 2002, 110 transplantations rénales consécutives ont été réalisées dans notre centre à partir de 79 donneurs différents. Il n'y avait pas de donneur 'limite'. Pendant la préparation de chaque transplants, une biopsie chirurgicale cunéiforme corticale mésorénale a été réalisée. Les biopsies ont été incluses dans la paraffine puis colorées au P.A.S. (periodic acid shift). L'étude histologique a été réalisée par un seul pathologiste et a porté sur les glomérules (numération, morphologie), la morphologie de l'espace interstitiel et des vaisseaux. La reprise retardée de la fonction (RRF) du transplant a été définie par la nécessité de dialyse dans la première semaine suivant la transplantation rénale. Les protocoles d'immuno-suppression et le suivi ont été standardisés et uniformes. La fonction des transplants à 1 an a été évaluée par la créatininémie et la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Cockcroft.
Résultats : le nombre moyen de glomérules par biopsie a été de 15,0 ± 10,8. 42 biopsies rénales (38,2%) n'ont pas révélé de lésion vasculaire, interstitielle ni glomérulaire. Parmi ces 42 transplants à biopsie normale, 30 (71,4%) n'ont pas eu de RRF (vs 69% des transplants à biopsie anormale, p>0,05). La créatininémie moyenne à 1 an (168,5 ± 63 ¬µmol/l vs 166,9 ± 40,5 ¬µmol/l, p>0,05) et la clairance de la créatinine moyenne à 1 an (53,4 ± 17,4 ml/min. vs 48,3 ± 14,3 ml/min., p>0,05) n'ont pas été significativement différentes dans le groupe à biopsie normale par rapport aux transplants à biopsie anormale.
Conclusion : Les anomalies histologiques des transplants rénaux de donneurs de bonne qualité sont fréquentes. Le résultat de la biopsie avant transplantation des transplants rénaux de donneurs 'non limites' n'a pas été significativement corrélée au risque de RRF du transplant et ni à la fonction rénale à 1 an. La biopsie seule ne peut pas être un élément fiable de sélection des transplants rénaux de donneurs 'non limites'.



Un des buts de la recherche de facteur pronostic de la fonction rénale du transplant est d'améliorer la sélection des donneurs et leur suivi. L'élargissement des critères de sélection des donneurs afin d'accroïtre le nombre d'organes transplantables rend d'autant plus nécessaire la définition de ces critères pronostiques. Certains auteurs ont montré que le taux de sclérose glomérulaire à la biopsie pouvait être un facteur pronostic de la fonction du transplant [12, 9, 6].

Cette étude unicentrique a étudié prospectivement la corrélation entre les résultats de l'examen histologique des biopsies chirurgicales avant transplantation des transplants rénaux de donneurs 'non limite' et la survenue d'une reprise retardée de la fonction rénale (RRF) d'une part et la fonction rénale à 1 an d'autre part.

Notre objectif était de déterminer l'importance pronostique du résultat des biopsies pour expliquer les évolutions différentes de ces transplants de donneurs de bonne qualité.

Matériel et méthode

De novembre 1999 à mars 2002, 110 transplantations rénales consécutives ont été réalisées dans notre centre à partir de 79 donneurs différents. Les donneurs limites, définis par un âge supérieur à 65 ans et/ou une clairance de la créatininémie entre 30 et 60 ml/min et/ou ayant des antécédents d'hypertension artérielle et/ou de diabète et/ou de maladie vasculaire et/ou d'accident vasculaire cérébral ont été exclus. Une biopsie chirurgicale du rein transplanté a été réalisée pendant la préparation de chaque transplant. Une incision cunéiforme de 10 mm de longueur a été réalisée au bistouri froid en zone médio-rénale. Le prélèvement a comporté de la capsule rénale et du cortex rénal superficiel. L'incision a été suturée par un point en X de fil monobrin résorbable 4/0. Les biopsies ont été incluses dans la paraffine puis colorées au P.A.S. (périodic acid shift). L'étude histologique à été réalisée par un pathologiste (D.L.) et a comporté une analyse qualitative des glomérules (numération et morphologie avec la recherche d'accolements foculo-capsulaires, d'atrophie tubulaire, de hyalinose et quantification de la glomérulosclérose) et la morphologie de l'espace interstitiel (présence d'une fibrose, d'infiltrat cellulaire inflammatoire, d'atrophie focale, d'oedème) et des vaisseaux (normaux, présence de dépôts hyalins, d'une fibrose sous-intimale, d'un épaissisement artériolaire).

Les protocoles d'immuno-suppression ont été standardisés et uniformes. Il s'agissait d'une immuno-suppression conventionnelle, quadruple et séquentielle (anticorps, corticoide à 1mg/kg, anticalcineurines et azathioprine à l'induction puis corticoides, anticalcineurine et azathioprine en maintenance).

La reprise retardée de la fonction (RRF) du transplant a été définie par la nécessité de dialyse dans la première semaine suivant la transplantation rénale. La fonction des transplants à 1 an a été évaluée par la créatininémie et la clairance de la créatinine, calculée selon la formule de Cockcroft grâce à un suivi standardisé et uniforme des patients.

Nous avons étudié la survenue de RRF et la fonction rénale des transplants à 1 an en fonction de la normalité des glomérules, de l'espace interstitiel et des vaisseaux à la biopsie. Nous avons ensuite étudié la survenue de RRF et la fonction des transplants à 1 an en fonction de la présence de sclérose glomérulaire à la biopsie selon qu'elle soit présente ou absente, et selon qu'elle soit à un taux supérieur à 20% ou pas.

L'analyse statistique des variables continues a été faite par le test de Student. Le test du Chi-2 et le test de Fischer ont été réalisés pour comparer les variables qualitatives. Une différence a été considérée comme significative lorsque la valeur de p était inférieure à 0,05. Une analyse multi variée n'a pas été nécessaire en cas d'absence de significativité des différences en analyse uni variée.

Résultats

Les caractéristiques des donneurs ont été résumées dans le Tableau I et les causes de décès dans la Figure 1.

Figure 1 : Causes de décès des 110 donneurs 'non limites'.

Les résultats de l'examen histologique des biopsies sont détaillés dans les Figures 2 et 3.

Figure 2 : Répartition du nombre de glomérules visibles sur les biopsies.
Figure 3 : Taux de normalité des compartiments glomérulaire (G), interstitiel (I), vasculaire (V) à l'étude histologique des biopsies.

Le nombre moyen de glomérules par biopsie a été de 15 ± 10,8 glomérules (Figure 2). 29% des biopsies avaient moins de 10 glomérules, 50% en contenaient 10 à 30 et 21% contenaient plus de 30 glomérules.

Une anomalie à la biopsie existait dans 61,8% des transplants, soit à contrario 38,2% de biopsie histologiquement normale.

Les taux de survenue de RRF en fonction des résultats de l'étude histologique de la biopsie sont rapportés au Tableau II.

Il n'y a pas eu de différence significative entre les taux de survenue de RRF chez les receveurs à biopsie rénale histologiquement normale et ceux ayant une ou plusieurs anomalies. Le taux de sclérose glomérulaire observé sur les biopsies a été de 0% à 64,29% (médiane = 0%, moyenne = 3,98% ± 0,095%). Il n'y a pas eu plus de RRF avec les reins ayant une sclérose glomérulaire par rapport à ceux ayant une biopsie normale. 9 patients (8,1%) avaient plus de 20% de sclérose glomérulaire. Il n'y a pas eu plus de RRF avec les reins ayant un sclérose glomérulaire supérieure à 20% par rapport au autres reins (11% vs 5%, p=0,21).

Les valeurs de créatininémie et de la clairance de la créatinine à 1 an en fonction des résultats des biopsies sont détaillées respectivement dans les Tableaux III et IV.

La créatininémie moyenne à 1 an (168,5 ± 63 ¬µmol/l vs 166,9 ± 40,5 ¬µmol/l, p=0,46) et la clairance de la créatinine moyenne à un an (53,4 ± 17,4 ml/min. vs 48,3 ± 14,3 ml/min., p>0,05) n'ont pas été significativement différentes dans le groupe à biopsie normale par rapport aux transplants à biopsie anormale. La créatininémie moyenne à 1 an (165,75 ± 59,9 ¬µmol/l vs 172,9 ± 23,2 ¬µmol/l, p=0,33) et la clairance de la créatinine moyenne à un an (51,4 ± 16,7 ml/min. vs 47,2 ± 12,0 ml/min., p=0,21) n'ont pas été significativement différentes dans le groupe à biopsie normale par rapport aux transplants à biopsie comportant une sclérose glomérulaire. La créatininémie moyenne à 1 an (166,73 ± 51,9 ¬µmol/l vs 179,6 ± 17,7 ¬µmol/l, p=0,33) et la clairance de la créatinine moyenne à un an (50,2 ± 16,0 ml/min. vs 53,3 ± 12,3 ml/min., p=0,30) n'ont pas été significativement différentes non plus dans le groupe à biopsie normale par rapport aux transplants à biopsie comportant une sclérose glomérulaire de plus de 20%.

Discussion

Notre étude a corrélé les résultats des examens histologiques de biopsies rénales chirurgicales réalisées avant transplantation à la survenue d'une RRF et à la fonction rénale à 1 ans. Nous avons étudié la fonction rénale à 1 an car Hariharan a démontré que la créatininémie à 1 an est hautement prédictive de la fonction rénale à long terme [7]. Notre objectif était de mettre en évidence des critères pronostiques histologiques.

Dans cette étude prospective, le résultat de l'examen histologique de la biopsie n'a pas été utilisé comme critère de sélection des transplants. La sélection a été effectuée antérieurement par l'exclusion des donneurs limites définis par un âge supérieur à 65 ans et/ou une clairance de la créatininémie entre 30 et 60 ml/min et/ou ayant des antécédents d'hypertension artérielle et/ou de diabète et/ou de maladie vasculaire et/ou d'accident vasculaire cérébral. Notre étude, portant donc sur des reins de donneurs de bonne qualité était motivée par l'observation d'évolutions très différentes de la fonction rénale à court et long terme de ces transplants.

L'analyse histologique des biopsies à été réalisée par un seul pathologiste (D.L.) selon des critères qualitatifs. L'analyse qualitative a été réalisée parce qu'elle est simple et reproductible.

Notre première constatation est qu'avec 61,8% des biopsies comportant au moins une anomalie, les transplants de donneur non limites ont des anomalies histologiques fréquentes. Cependant, il s'agit d'anomalies constatées sur des biopsies. Il est donc difficile d'affirmer si ces anomalies sont diffuses dans le rein.

Dans notre série le taux de survenue de RRF pour les transplants dont la biopsie n'a révélé aucune anomalie a été de 28,5% et n'a pas été significativement différent entre les patients à biopsie rénale histologiquement normale et ceux à biopsie rénale histologiquement anormale. Le taux de survenue de RRF a été plus faible chez les patients avec sclérose glomérulaire que chez ceux à biopsie normale (8,3% vs 28,5%). Cette différence n'a été significative qu'en analyse univariée. Par ailleurs il n'existait pas de différence significative entre le taux de RRF des transplants avec plus de 20% de sclérose glomérulaire et ceux à biopsie normale (11% vs 28,5%, p=0.14). Ceci semble contredire le résultat précédent. Nous ne pensons donc pas pouvoir affirmer que la présence de sclérose glomérulaire à la biopsie soit un facteur de bon pronostic à court terme.

Nous n'avons pas mis en évidence de différence significative entre les créatininémies et les clairances de la créatinine à 1 an des receveurs de transplants à biopsies initiale normale et ceux à biopsie anormale.

Pour certains auteurs [3] la présence de sclérose glomérulaire à la biopsie du transplant a été péjorative pour la fonction rénale à 1 an. Dans notre série, excluant les donneurs limites, la créatininémie et la clairance de la créatinine à 1 an des reins avec sclérose glomérulaire à la biopsie n'ont pas été significativement différentes. Escofet a montré que les patients avec plus de 20% de sclérose glomérulaire avait une moins bonne fonction rénale 1 an [4]. Dans notre série, il n'y a pas eu de différence significative entre la créatininémie et la clairance de la créatinine à 1 an des reins avec biopsie normale et ceux avec plus de 20% de sclérose glomérulaire. La valeur de la sclérose glomérulaire comme facteur pronostic de la fonction rénale à 1 an à été controversée, certains auteurs ayant montré que ce facteur pronostic était dépendant de l'âge du donneur [12, 8, 10]. Dans cette étude, la sclérose glomérulaire n'a pas été un facteur pronostic. Il semble donc qu'avec des reins sélectionnés, c'est-à-dire de donneurs de bonne qualité, la présence de sclérose glomérulaire, même à un taux supérieur à 20% ne soit pas un élément pronostic à long terme. Mais une étude avec un effectif plus important doit être réalisée avant de confirmer ces résultats.

Dans notre étude les biopsies ont été réalisées pendant la préparation du transplant au bloc opératoire, par prélèvement d'une portion cunéiforme de capsule et de cortex mésorénal. Muruve a montré que ce type de biopsie peut surestimer la sclérose glomérulaire, probablement du fait d'une prédominance de la sclérose glomérulaire dans la région sub-capsulaire [11]. La technique de biopsie utilisée dans notre étude, technique ne représentant pas l'ensemble du parenchyme, pourrait donc surestimer la sclérose-glomérulaire. Cependant ceci ne nous semble pas remettre en cause la validité de nos résultats puisque la sclérose glomérulaire n'est pas apparue comme un facteur pronostic pour nos transplant sélectionnés. En effet, une surestimation du taux de sclérose glomérulaire ne pourrait conduire qu'à l'incriminer à tort comme un facteur de risque.

Dans notre série, le nombre de glomérules analysables par biopsie a été de 15,0 ± 10,8 glomérules. Le nombre minimum de glomérules visibles pour que la biopsie n'ait pas un biais d'échantillonnage a été pour nous de 10 glomérules. Dans notre série, 71% des biopsies n'ont pas été soumises à ce biais selon ce critère. Pour certains auteurs, la biopsie doit permettre d'analyser au moins 30 glomérules pour ne pas être soumise à un biais d'échantillonnage [3]. Seulement 21% de nos biopsies ont respecté ce critère. Cela pourrait être un facteur limitant la valeur diagnostique des biopsies chirurgicales. Cependant cette technique nous est apparue supérieure au biopsie à l'aiguille de Vim-Silverman ou à l'aiguille Tru-cut 18 Gauge. En effet, si ces techniques utilisant des aiguilles permettent des prélèvement de parenchyme plus profond, elle ont l'inconvénient de ne pas permettre de contrôle visuel du prélèvement, exposant potentiellement à des lésions vasculaires [2], et de fournir encore moins de glomérules analysables par prélèvement [1].

Les donneurs limites, définis par un âge supérieur à 65 ans et/ou une clairance de la créatininémie entre 30 et 60 ml/min et/ou ayant des antécédents d'hypertension artérielle et/ou de diabète et/ou de maladie vasculaire et/ou d'accident vasculaire cérébral ont été exclus de cette étude. Pour pallier le manque d'organes transplantables (2255 transplantations rénales en 2002 pour 5227 patients inscrits sur liste d'attente [5]) l'utilisation de reins de donneurs limites peut être une solution. Dans cet optique, les critères histologiques de sélection ne semble pas fiables. En effet, Porkona a montré que les critères pronostiques histologiques ont un rôle limité chez de tels donneurs [12]. Ceci est probablement lié à l'absence d'indépendance statistique vis-à-vis de l'âge des critères pronostiques histologiques [10, 8].

Conclusion

Les lésions histologiques des transplants rénaux des donneurs non 'limites' sont fréquentes. Sur ces biopsies chirurgicales avant transplantation, il n'existe pas de critère pronostique histologique permettant de prédire le devenir des transplants de donneurs non limites. En effet, le devenir des transplants a été statistiquement indépendant des résultats anatomopathologiques. Une sclérose glomérulaire, même supérieure à 20%, sur une biopsie chirurgicale d'un rein de donneur non 'limite' ne doit pas faire récuser la transplantation. La biopsie seule ne peut pas être un élément fiable de sélection des transplants rénaux.

Références

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