Effet du dutastéride sur la réduction des saignements per-opératoires liés à la résection transuréthrale de prostate

10 février 2006

Mots clés : Hypertrophie béngne de la prostate, Inhibiteur de la 5-alpha-réductase, Résection Transuréthrale de Prostate, Dutastéride, Saignements per-opératoires.
Auteurs : BOCCON-GIBOD L., VALTON M., IBRAHIM H., BOCCON-GIBOD L, COMENDUCCI A
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 1085-1089
But de l'étude: L'action pharmacologique des inhibiteurs de la 5-a-réductase ("5-ARI") permettrait de réduire l'angiogénèse qui se développe au cours de l'hypertrophie bénigne de prostate (HBP), diminuant ainsi les saignements per-opératoires liés à la Résection Transréthrale de Prostate (RTUP). Le dutastéride, double inhibiteur des iso-enzymes (types 1 et 2) de la 5-a-réductase, n'a pas été étudié jusqu'à présent dans la réduction des saignements per-opératoires liés à la RTUP. Matériel et méthodes: Nous avons réalisé une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, en double-aveugle, en groupes parallèles, évaluant l'efficacité du dutastéride 0,5 mg par jour, sur les saignements per-opératoires liés à une RTUP pour HBP, chez des patients âgés de plus de 50 ans et dont le volume prostatique était supérieur à 30 cm. La durée du traitement était de 4 semaines avant l'intervention. Le critère principal de jugement a mesuré la quantité d'hémoglobine, exprimée en grammes, et rapportée au poids de prostate réséquée, exprimé aussi en grammes.
Résultats : 59 patients ont été évalués (32 sous dutastéride et 27 sous placebo). Le taux de saignements per-opératoires n'a pas montré de différence significative entre le groupe dutastéride (1,944 ± 1,816 g d'Hb/g de prostate réséquée) et le groupe placebo (1,401 ± 1,021 g d'Hb/g de prostate réséquée). Le traitement pré-opératoire a été bien toléré.
Conclusion : L'hypothèse initiale de l'étude n'a pas été satisfaite en raison du faible taux de saignements dans le groupe placebo et les résultats conduisent à envisager une durée de traitement plus longue par dutastéride pour réduire les saignements per- et post-opératoires dans la RTUP.



Le traitement médical de l'hypertrophie bénigne de la prostate peut utiliser trois types de médications : les extraits de plantes, les alpha-bloquants qui ont un effet essentiellement symptomatique, et les inhibiteurs de la 5-a-réductase ("5-ARI") qui, par le biais de leur action hormonale réduisent le volume de la glande prostatique, et, de ce fait, peuvent améliorer la symptomatologie clinique et réduire le risque de complications à long terme.

Le dutastéride, nouvel inhibiteur de la 5-a-réductase, a montré en outre une action spécifique en diminuant le volume de la zone de transition au contact de l'urèthre prostatique [15]. Néanmoins, en cas d'échec ou de contre-indication du traitement médical (du fait de l'importance des symptômes), l'ablation du tissu prostatique obstructif, le plus souvent par Résection Transuréthrale de Prostate (RTUP), reste le traitement chirurgical le plus largement pratiqué car il permet l'amélioration rapide et durable des symptômes urinaires. L'hémorragie per et post-opératoire est la complication la plus fréquemment rapportée [1, 5, 17]. Les mécanismes habituellement évoqués pour expliquer l'effet d'un "5-ARI" sur les hématuries liées à l'HBP et sur les hémorragies liées à la RTUP seraient en rapport avec la réduction de la densité de la microvascularisation de l'épithélium prostatique [6, 10, 14] et la régulation de l'activité des facteurs de croissance de l'angiogénèse sous contrôle androgénique [10, 12, 17]. Cependant, l'apparente rapidité de cet effet suggérerait que d'autres mécanismes soient aussi impliqués. La présente étude a proposé pour la première fois d'évaluer cet effet en administrant le dutastéride à la dose de 0,5 mg par jour comparé au placebo pendant les 4 semaines qui précédaient l'intervention chirurgicale.

Matériel et méthodes

Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, en double-aveugle, en groupes parallèles, évaluant l'efficacité sur les saignements per-opératoires du dutastéride à la dose de 0,5 mg par jour administré pendant les 4 semaines précédant une RTUP chez des patients atteints d'une hypertrophie bénigne de la prostate.

Pour être éligibles, les patients devaient être âgés de plus de 50 ans, être atteints d'une hypertrophie bénigne de la prostate d'un volume supérieur à 30 cm3, n'avoir aucun antécédent de chirurgie prostatique ou de diagnostic de cancer de prostate, de prostatite bactérienne ou d'une infection chronique des voies urinaires dans les 12 mois précédant l'inclusion. Enfin, les antécédents de troubles de la coagulation, d'insuffisance hépatique ou de traitement concomitant par des médications ayant des propriétés anti-androgéniques ou des stéroides anabolisants, ou un traitement par finastéride dans les 6 derniers mois précédant l'inclusion, étaient des critères d'inéligibilité. Le critère principal de l'étude était le rapport de la quantité d'hémoglobine collectée dans le liquide d'irrigation et mesurée en fin d'intervention (retrait du résectoscope) sur le poids du tissu prostatique réséqué. Les mesures de la perte sanguine ont été réalisées par l'appareil HemoCue Low Hemoglobin, appareil validé pour mesurer de faibles taux d'hémoglobine (Hb) et particulièrement au cours de la RTUP pour évaluer les pertes sanguines.

Les critères secondaires évaluaient les paramètres suivants :

- le rapport entre la quantité d'hémoglobine, le poids du tissu prostatique réséqué et la durée d'intervention (durée définie comme le temps écoulé entre l'introduction et le retrait de résectoscope),

- le pourcentage de patients transfusés pendant la période post-opératoire définie comme la période s'écoulant de la fin de l'intervention à la dernière visite du patient dans l'étude prévue 4 semaines plus tard,

- le pourcentage de patients présentant une hématurie macroscopique post-opératoire,

- la variation de l'IPSS entre chaque visite de l'étude.

Les copeaux prostatiques ont fait l'objet d'un examen dans un but de diagnostic à la recherche d'un cancer de la prostate et d'une confirmation histologique d'HBP. Un immuno-marquage a été réalisé sur les coupes comportant la paroi de l'urèthre pour mettre en évidence les cellules endothéliales bordant les vaisseaux et permettre ainsi l'évaluation de leur densité. Les coupes rendues anonymes ont été centralisées dans le service d'anatomie et cytologie pathologiques de l'hôpital Trousseau (Paris) et examinées au grossissement x 400 et les vaisseaux visualisés dans le cadran d'un oculaire grillagé de 0,81 mm2 ont été comptabilisés. La densité des micro-vaisseaux a été établie sur 30 carreaux de la grille et a permis d'obtenir le chiffre de la densité vasculaire moyenne de la sous-muqueuse uréthrale [2, 8]. De plus, les effets indésirables étaient recueillis au cours des 4 semaines de traitement par dutastéride ou placebo et des 4 semaines correspondant au suivi post-chirurgical, sans traitement de l'étude.

Le calcul du nombre de sujets nécessaire pour mettre en évidence une différence de 2 grammes d'hémoglobine par gramme de prostate réséquée [5], avec un risque a de 5% et une puissance de 80% était de 26 sujets évaluables par groupe. Supposant un taux de 10% de patients non évaluables, 30 patients devaient être inclus dans chaque groupe de traitement.

L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel SAS version 8.2 (Institute, North Carolina, USA). L'analyse en Intention de Traitement (ITT) qui réunissait l'ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une fois le traitement de l'étude et ayant subi l'intervention était la population principale pour l'analyse d'efficacité. Pour les données quantitatives, l'hypothèse de normalité était testée selon la méthode de Shapiro-Wilk. Le test t de Student était utilisé pour les variables normales, le test de Wilcoxon pour les variables non paramétriques. Pour les données qualitatives, un test de c2 ou un test exact de Fischer était appliqué (selon que la fréquence attendue était supérieure ou inférieure à 5). Les données ordinales étaient comparées par un test de rang de Wilcoxon ou un test de Jonckeere-Terpstra selon le nombre de catégories.

Cette étude a été approuvée par le Comité Consultatif de Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale de l'Hôpital Cochin à Paris, le 30 avril 2002 (n° AM2632-3-1957).

Résultats

Parmi les 63 patients représentant la population de tolérance (patients ayant reçu au moins une dose de traitement de l'essai), recrutés par 9 centres investigateurs, 59 ont subi une résection transuréthrale de la prostate (RTUP) et ont été inclus dans l'analyse en ITT, respectivement 32 patients dans le groupe dutastéride et 27 dans le groupe placebo. Quatre patients sont sortis d'essai et n'ont pas subi l'intervention programmée pour les raisons suivantes: changement de stratégie chirurgicale, survenue d'une insuffisance rénale et événements indésirables (douleurs thoraciques, vomissements et diarrhées).

Les 2 groupes étaient comparables à l'entrée dans l'étude en termes de données démographiques (description dans le Tableau I).

L'ancienneté moyenne des symptômes de l'HBP était de 4,6 ans. La comparaison de la quantité d'hémoglobine rapportée au poids de prostate réséquée n'a pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre les 2 groupes (Tableau II).

Il en a été de même pour la quantité d'hémoglobine rapportée au poids de tissu prostatique réséqué et à la durée d'intervention (Tableau II), le poids du tissu prostatique réséqué pendant l'intervention étant similaire dans les 2 groupes. Les résultats détaillés des patients ayant présenté un saignement per-opératoire sont présentés dans le Tableau III.

Il est à noter que la majeure partie des patients recevait un traitement anti-agrégant plaquettaire ou un traitement anti-thrombotique. Cependant, un seul patient dans le groupe dutastéride a nécessité une transfusion pendant la période post-opératoire pour hématurie macroscopique, 3 jours après mise sous anti-coagulant (enoxaparine) ; ce patient a bénéficié d'une nouvelle intervention chirurgicale 6 jours après RTUP. Au total, pour l'ensemble des patients de l'étude, 1,7% d'entre eux ont nécessité d'une transfusion à cause d'une hémorragie. Le diagnostic d'hypertrophie bénigne de la prostate a été confirmé histologiquement chez tous les patients. L'analyse anatomo-pathologique de la densité des micro-vaisseaux n'a mis en évidence aucune modification susceptible d'être liée au traitement. Lors de cette analyse, 9 cas d'adénocarcinome prostatique ont été diagnostiqués parmi les 59 patients opérés (soit 15%), 5 dans le groupe dutastéride (4 T1a, 1 T1b) et 4 dans le groupe placebo (4 T1a).

A l'entrée dans l'étude, l'IPSS était de 19,3 en moyenne dans le groupe dutastéride et de 18,3 dans le groupe placebo. Dans le groupe dutastéride, 38% des patients recevaient un traitement de l'HBP contre 44% des patients du groupe placebo. Parmi l'ensemble de ces patients antérieurement traités, 88% recevaient des a-bloquants et 12% une phytothérapie.

Le score IPSS moyen ne présentait pas de variation majeure à 4 semaines. Après la RTUP, l'IPSS moyen était nettement amélioré, il était de 8,3 dans le groupe dutastéride et de 9,6 dans le groupe placebo.

Sur le plan de la tolérance, il est à noter que, pendant la période du traitement pré-opératoire (Tableau IVa), aucun effet indésirable à type de troubles de l'érection ou de baisse de la libido n'a été signalé par les patients dans le groupe recevant le dutastéride. Trois événements indésirables gastrointestinaux (douleurs abdominales, diarrhées et vomissements) survenant chez deux patients ont été considérés comme non graves mais d'intensité sévère et ont conduits à l'arrêt du traitement. Pendant la période post-opératoire (Tableau IVb), 11 événements indésirables graves (dont 9 cas d'adénocarcinome prostatique) sont survenus et 3 autres événements indésirables (hématurie macroscopique, infection urinaire et hyperthermie) ont été considérés comme non graves mais d'intensité sévère.

Discussion

L'hypothèse initiale de cette étude présumait de mettre en évidence après 4 semaines de traitement une différence de saignements per-opératoires liés à la RTUP, en faveur du traitement actif, égale à 2,0 ± 2,5 grammes d'hémoglobine par grammes de prostate réséquée.

Le calcul du nombre de sujets nécessaire était basé sur des hypothèses utilisées dans d'autres travaux publiés avec le finastéride [5].

Or, les résultats de cette étude n'ont pas satisfait cette supposition initiale car la valeur moyenne des saignements rapportée dans le groupe placebo (1,4 ± 1,02 g d'Hb par gramme de prostate réséquée) a été nettement plus faible que celle attendue (4,65 g d'Hb par gramme de prostate réséquée) [5] et par conséquent la différence postulée entre les 2 groupes de l'étude ne pouvait pas être atteinte.

La réduction des saignements per-opératoires n'est pas retrouvée dans notre étude, probablement du fait que les techniques chirurgicales étaient différentes de celles utilisées dans les autres études qui nous ont inspirées. Certes, le facteur dépendant de l'opérateur a joué un rôle majeur dans le recueil des saignements per-opératoires car les urologues français investigateurs de l'étude étaient très expérimentés dans la réalisation de ce type de chirurgie. Le taux des complications hémorragiques nécessitant une transfusion était de 1,7%, valeur que l'on pourrait rapprocher aux 2,4% obtenus dans une étude prospective française à 3 mois réalisée par Fourcade et al [7] qui évaluait, en pratique courante auprès d'urologues confirmés, les complications hémorragiques observées après RTUP.

Le taux moyen extrêmement faible de saignements per-opératoires survenu dans le groupe placebo n'avait pas été mis en évidence dans les différents travaux antérieurs qui avaient utilisé un "5-ARI" dans la même indication montrant un taux moyen de saignements dans le groupe placebo nettement supérieur à celui rapporté dans notre étude [5, 13, 16].

Sandfeldt et al [16], dans l'étude qu'ils ont publiée en 2001, n'avaient pas mis en évidence de différence statistiquement significative du volume de saignement entre le groupe finastéride (n=26) et le groupe placebo (n=29) après 3 mois de traitement. De plus, ils n'ont pas retrouvé de différence de densité des micro-vaisseaux entre les 2 groupes, tout au plus une densité légèrement augmentée dans les plus volumineuses prostates du groupe traité par finastéride. Seuls les patients avec d'importants volumes de prostate réséqués ont présenté moins de saignements sous finastéride que sous placebo.

Une étude récemment publiée [11] a donné chez 35 patients des résultats contradictoires par rapport à ceux obtenus dans l'étude de Donohue et al [5]. En effet, malgré une tendence à un moindre saignement dans le groupe de traitement actif, ils ne concluaient pas sur une différence statistiquement significative entre le finastéride et le placebo, même si la durée du traitement pré-opératoire était nettement plus longue (3 mois contre 2 semaines dans l'étude de Donohue et al). La méthode de mesure des saignements n'était pas clairement définie dans cette dernière étude, en sachant que celle utilisée dans les études cliniques précédemment réalisées avec un "5-ARI" dans la prévention des saignements per-opératoires était, en général, la quantité d'hémoglobine mesurée dans le liquide d'irrigation par poids de prostate réséqué [5, 16].

Plusieurs études ont rapporté une diminution de l'angiogénèse dans la prostate hypertrophique après un traitement par un "5-ARI" [4, 9]. Le mécanisme physiopathologique impliqué dans cette réduction de l'angiogénèse serait une inhibition des facteurs de croissance spécifiques tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et l'activateur de plasminogène. Une étude in vitro [17] mettait en évidence une sécrétion prédominante de ces 2 facteurs par les cellules épithéliales, sans noter de différence entre cellules de prostate cancéreuse et cellules de prostate d'hypertrophie bénigne alors que la densité des micro-vaisseaux différait considérablement (HBP : 18,9 ± 8 versus adénocarcinome prostatique : 5,3 ± 2 nouveaux vaisseaux). Pour expliquer cette discordance par rapport à des précédentes études [3], les auteurs soulignaient que les tissus cancéreux et les tissus d'hypertrophie bénigne provenaient des mêmes prostates. Concernant la relation entre le diagnostic anatomo-pathologique de cancer prostatique réalisé sur le tissu prostatique réséqué et la densité microvasculaire, nous avons observé que l'incidence du cancer de la prostate T1a a été identique dans les deux groupes (16% dans le groupe dutastéride versus 15% dans le groupe placebo) et que la détermination de la densité microvasculaire n'a pas révélé de modification qui puisse être attribuée au traitement puisque la densité microvasculaire moyenne était de 17,3 ± 6,5 dans le groupe dutastéride et de 17,9 ± 5,0 dans le groupe placebo (p=0,675).

La durée du traitement avant l'intervention était variable, de 6 semaines dans l'étude de Pareek et al [14] à 3 mois dans d'autres études [11, 16] ; ces études avaient comme paramètres évalués la densité miocrovasculaire et le VEGF. Dans une étude mesurant l'effet du dutastéride sur les marqueurs de régression tumorale de patients avec cancer de la prostate, Andriole et al [1] ont montré une tendance à la diminution de la densité microvasculaire après un traitement de courte durée (6 à 10 semaines). Par conséquent, la durée du traitement avant RTUP pourrait jouer un rôle notable dans la réduction des saignements per-opératoires.

En conclusion, cette étude n'a pas permis de démontrer l'efficacité du dutastéride, administré pendant quatre semaines à la dose de 0,5 mg/j, dans la réduction des saignements per-opératoires chez les patients atteints d'une HBP devant être soumis à une RTUP.

Ceci peut être expliqué avant tout par le faible taux de saignements dans le groupe placebo rendant inappropriée l'hypothèse initiale de l'étude.

Plusieurs facteurs confondants, tels que les diverses techniques chirurgicales utilisées et surtout les différents opérateurs, pourraient expliquer ces résultats par rapport à ceux obtenus dans les études évaluant un autre "5-ARI" ; ces facteurs rendant approximatif tout rapprochement de résultats.

Afin de mettre en évidence une diminution statistiquement significative de la densité microvasculaire et des saignements per-opératoires associés à l'intervention, d'autres études devraient, à l'avenir, envisager un effectif plus important, une sélection de population plus affinée (patients à haut risque de transfusion, tels que ceux ayant un important volume de prostate à réséquer), capable de répondre raisonnablement aux hypothèses initiales ainsi qu'une durée de traitement plus longue avant la RTUP.

Enfin, le traitement de 4 semaines par dutastéride a montré un bon profil de tolérance, tel qu'il était déjà connu. Remerciements aux centres investigateurs ayant participé à l'étude : G. BELOT (Strasbourg), L. BOCCON-GIBOD (Paris), G. COLOMES (Troyes), B. DORE (Poitiers), H. IBRAHIM (Orléans), B. LOBEL (Rennes), B. MALAVAUD (Toulouse), R. SOULIE (Toulouse), M. VALTON (Pau).

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