Diagnostic et prise en charge des événements indésirables survenant au décours des instillations endovésicales de BCG pour le traitement des tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM) : revue du comité de cancérologie de l'Association ...

25 décembre 2012

Auteurs : Y. Neuzillet, M. Rouprêt, H. Wallerand, G. Pignot, S. Larré, J. Irani, J.-L. Davin, J.-L. Moreau, M. Soulié, C. Pfister, le comité de cancérologie de l'association française d'urologie
Référence : Prog Urol, 2012, 16, 22, 989-998




 




Introduction


La BCG thérapie endovésicale est actuellement le traitement de référence des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) à haut risque de récidive et de progression (haut grade et carcinome in situ) [1]. Plusieurs méta-analyses ont objectivé une réduction du risque de récidive grâce à la BCG thérapie [2]. Une diminution du risque de récidive de 32 % en comparaison au traitement par mitomycine a été obtenue avec le protocole consistant à réaliser six instillations de 81mg de BCG de souche Connaught, espacées d’une semaine suivies de trois instillation séparées d’une semaine à trois, six, 12, 18, 24, 30, et 36 mois. En revanche, sans traitement d’entretien, le risque de récidive a été augmenté de 28 % [3]. En pratique, la réalisation du protocole optimal a été limitée par la survenue d’effet indésirable (EI) [4]. La toxicité de la BCG thérapie a été expliquée par son mécanisme d’action immunologique et par le fait que les mycobactéries utilisées sont vivantes [5]. La part respective de ces deux composantes, dont la prise en compte est déterminante pour la gestion optimale des EI de la BCG thérapie, n’a jamais été clairement établie et demeure méconnue des urologues. Ainsi, le diagnostic et la prise en charge des effets indésirables les plus sévères, qui peuvent parfois menacer le pronostic vital du patient, s’avèrent parfois difficiles. La gestion inadaptée des effets secondaires des instillations intravésicales de BCG est l’une des situations à risque retenue dans le référentiel risque urologie par l’Association française d’urologie (AFU), organisme agréé d’accréditation. Le but de cet article était de revoir l’état actuel des connaissances des EI de la BCG thérapie et d’exposer leur prise en charge thérapeutique spécifique. La prise en compte des évènements porteurs de risque déclarés par les urologues inscrits dans ce programme d’analyse et de réduction des risques est l’un des éléments qui a conduit le comité de cancérologie de l’AFU (CCAFU) à réaliser cette revue de littérature.


Matériels et méthodes


Les données sur les EI de la BCG thérapie ont été explorées dans Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : bladder  ; BCG ; complication  ; toxicity  ; adverse events  ; prevention  ; treatment . Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodologie, langue de publication (anglais/français), pertinence par rapport au sujet traité et date de publication. Ainsi, 328 articles ont été revus et 33 ont été sélectionnés.


Épidémiologie


L’incidence du cancer de vessie a été estimée par l’Observatoire européen du cancer à 10 668 nouveau cas, dont environ 70 % était des TVNIM au moment du diagnostic (Source : ECO, Observatoire européen du cancer. Centre international de recherche sur le cancer, Lyon. http://eu-cancer.arc.fr, consulté le 04/03/2012). Il n’existe pas à ce jour de base de données nationale permettant de colliger les tumeurs de vessie en fonction de leur groupe de risque de récidive et de progression. Il est donc impossible de déterminer précisément le nombre de patients justifiant d’un traitement par BCG en France. En revanche, le nombre de doses de BCG vendues au cours des cinq dernières années a été mesuré entre 75 000 et 80 000 (source : Laboratoire Sanofi Pasteur, France). De plus, les enquêtes de pratique professionnelle menées en 2000 et 2008 auprès des urologues membres de l’Association française d’urologie ont rapporté un taux de prescription du traitement d’entretien par BCG de 46 % mais également une relative homogénéité des pratiques avec des taux de prescription en cas de tumeur pT1G2 et pT1G3 de 76 % et 92 % et de 46 % pour le traitement d’entretien [4, 6].


Historique


La première utilisation du vaccin vivant atténué du BCG a été réalisée en 1921 chez un nourrisson dont la mère était décédée de la tuberculose pulmonaire. L’effet antitumoral lié aux mycobactéries a été observé pour la première fois par Pearl en 1929, lors de l’analyse d’une série nécropsique où il notait que les patients atteints de tuberculose développaient moins de tumeurs malignes que la population générale. En 1966, Coe a démontré que la vessie pouvait être le site de réactions d’hypersensibilité retardée au même titre que la peau. Après que Mathé ait utilisé pour la première fois le BCG en thérapeutique humaine antitumorale en 1969, Zbar a démontré, en 1974, l’effet antitumoral du BCG administré localement sur l’hépatocarcinome du cobaye et a défini les règles de l’immunothérapie locale. En 1975, Bloomberg a démontré la bonne tolérance des instillations endovésicales de BCG chez le chien. L’ensemble de ces observations ont conduit Morales puis Martinez-Pineiro à utiliser, dès 1976, du BCG en instillations locales dans le traitement prophylactique des tumeurs superficielles de vessie. La dose de BCG délivrée était empirique car la souche utilisée (Frappier) était conditionnée en six flacons, d’où les six instillations du traitement d’induction considérées suffisantes pour provoquer une réaction immunologique efficace. L’autorisation de mise sur le marché du BCG dans le traitement adjuvant des TVNIM a été délivrée en 1996 en France [7].


Mécanismes d’action du BCG


Le BCG, mycobactérie vivante, adhère au mucus vésical puis à l’urothélium. Le BCG active alors l’immunité innée et est phagocyté par des cellules présentatrices d’antigène (macrophage, cellule dendritique). Le BCG peut également pénétrer dans les cellules urothéliales par endocytose. Dans les cellules urothéliales, le BCG a un effet cytotoxique via la production de monoxyde d’azote (NO) et les produits de dégradation du BCG sont présentés par le système HLA et par le système du CD1. L’initiation de la réponse immune spécifique par activation des lymphocytes T-helper au contact des cellules présentatrices d’antigène est accompagnée par la production de cytokines (IL1, IL2, IL6, IL 8, Interferon gamma, Tumor Necrosis Factor alpha et bêta, Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor). Ces cytokines vont orienter la réponse immunitaire vers une réponse de Th1, c’est-à-dire centrée sur l’amplification, la migration et l’activation de cellules cytotoxiques (CD8, lymphocyte NK, LAK, BAK et gamma-delta, macrophages) (Figure 1) [8].


Figure 1
Figure 1. 

Représentation schématique des mécanismes d’action du BCG.





Effets indésirables


Physiopathologie


Trois mécanismes physiopathologiques ont été décrits pour expliquer les EI de la BCG thérapie.

infectieux, lié à la prolifération et la dissémination par voie hématogène du BCG. La présence de BCG a été objectivée dans les prélèvements sanguins après instillation de BCG, ainsi que dans les prélèvements tissulaires à distance [7]. La réaction immunitaire innée, non spécifique, contre le BCG a été responsable d’une réaction inflammatoire locale [8]. Dans la vessie, cette réaction inflammatoire induite par le BCG n’est pas physiologiquement différente de celle observée dans les autres cystites bactériennes [9] ;
immuno-allergique, lié à une réaction d’hypersensibilité de type IV de la classification de Gell et Coombs. Cette hypersensibilité a été expliquée par la production d’IL10 qui oriente la réaction immunitaire vers une réponse Th2 [10] ;
auto-immun, lié, d’une part, à des réactions immunitaires croisées entre des antigènes du BCG et des « protéines du soi », notamment au niveau articulaire [11], et d’autre part, à une suppression des mécanismes immunitaires de régulation considérés comme protecteur vis-à-vis de l’auto-immunité [12].


Les premiers auteurs à avoir rapporté des cas de réactions systémiques au BCG distinguaient les réactions liées à la dissémination du BCG, caractérisées par la mise en évidence de mycobactéries sur les cultures des prélèvements granulomateux, et les réactions « immuno-allergiques » lorsque les cultures restaient stériles [5]. L’avènement de la PCR dans les années 1990 a permis de mettre en évidence l’ADN des mycobactéries dans des granulomes dont la culture était stérile [13]. À ce jour, la présence de BCG peut être retenue comme responsable des mécanismes infectieux et immuno-allergiques et comme initiatrice des phénomènes auto-immuns.


Incidence des effets indésirables


Les statistiques officielles des EI de la BCG thérapie en France proviennent des déclarations déposées auprès de l’Afssaps par les cliniciens qui ont bien voulu se donner la peine de les rapporter. Ainsi, 17 EI ont été déclarés en 2008, 21 en 2009, 17 en 2010 et 18 en 2011 alors que le nombre de doses de BCG vendues par an pendant ces années a été compris entre 75 000 et 80 000 doses. Il est donc évident que ces chiffres de pharmaco-vigilance sous-évaluent la situation réelle [14]. Ainsi, les EI, notamment les moins graves, n’ont probablement pas été identifiés et/ou déclarés ce qui suggère une incidence plus importante. Environ 70 % des 156 urologues français interrogés lors de l’enquête de pratique réalisée en 2008 estimaient que la tolérance des instillations de BCG s’était améliorée au cours des dix dernières années [4].


La fréquence des EI liés à la BCG thérapie a été rapportée par Lamm et al. dans une cohorte multicentrique de 2602 patients [15] (Tableau 1). Les EI locorégionaux de grade I et II ont été les plus fréquents. Un syndrome irritatif vésical (pollakiurie et brûlures mictionnelles), le plus souvent résolutif en moins de 48heures, a été rapporté dans 65 % à 80 % des cas [15, 16]. Une hématurie a été rapportée dans 60 % à 90 % des cas [15, 17]. Les signes histologiques de la prostatite granulomateuse ont été objectivés chez 40 % à 80 % des patients traités par BCG alors que les symptômes cliniques n’ont été rapportés que dans 1 à 3 % des cas [15, 19]. Les EI généraux ont été plus rares que les effets locorégionaux [15, 16, 17, 18]. Les plus fréquents ont été une fièvre de faible grade et des myalgies, rapportés dans 28 % à 60 % des cas [15, 18]. Le sepsis a eu pour facteur de risque les cathétérismes vésicaux traumatiques et les instillations réalisées moins de deux semaines après la résection endoscopique de vessie [20].


Classification


L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a distingué cinq classifications des effets indésirables médicamenteux : selon leur fréquence, leur nature, leur mécanisme de survenue, leur prévisibilité ou leur gravité. À partir de cette distinction, les EI de la BCG thérapie ont été classés selon trois critères : le type d’EI associé à l’instillation, sa sévérité et sa durée. Cette classification a ainsi défini quatre groupes (I, II, III, IV) et deux sous-groupes en fonction du caractère général (A) ou locorégonial (B) de l’EI observé (Tableau 2) [21]. Elle a été référencée dans les dernières recommandations du comité de cancérologie de l’AFU [2]. Son intérêt principal était d’associer une recommandation de traitement spécifique à chaque stade.


Néanmoins, cette classification n’a pas été communément utilisée pour la description systématisée de la toxicité de la BCG thérapie dans les essais cliniques. La Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) publiée par l’U.S. Department of Health and Human Services (http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html) a le plus souvent été utilisée dans les essais cliniques.


Les études rétrospectives ont le plus souvent décrit les EI selon la classification nosologique rapportée par Lamm et al. en 1989 [15] (Tableau 3).


Au total, les classifications des EI de la BCG thérapie actuellement proposées sont basées sur les données cliniques et ne prennent pas directement en considération leurs mécanismes physiopathologiques.


Prise en charge thérapeutique


Principes généraux


Compte tenu des mécanismes physiopathologiques des EI décrits plus haut, le traitement des EI a pour principaux objectifs de faire en sorte que :

les symptômes disparaissent. Les traitements antalgiques, antispasmodiques et antipyrétiques peuvent être utilisés de manière non spécifique lorsqu’il s’agit de traiter un EI lié au BCG ;
un effet bactéricide contre le BC soit mis en place, afin de contrôler les mécanismes infectieux sous-jacents aux EI. La sensibilité du BCG aux différents antibiotiques a été testée in vitro : le BCG était résistant au pyrazinamide, à la cyclosérine, aux bêta-lactamines, aux macrolides (à l’exception de la clarithromycine), aux aminoglycosides (à l’exception de la gentamicine), aux nitrofuranes et au triméthoprime. En revanche, le BCG était sensible aux autres antituberculeux (isoniazide, rifampicine et éthambutol), à l’ofloxacine et à la ciprofloxacine, qui était bactéricide dès deux heures après l’administration aux dosages habituels chez l’homme (400mg/jour) [22]. Récemment, des cas de faible niveau de résistance à l’isoniazide ont été rapportés avec nécessité d’adjoindre une fluoroquinolone à la thérapie antituberculeuse [23, 24] (Encadré 1) ;
l’immunodépression soit majorée, afin d’antagoniser la réaction inflammatoire, qu’elle soit d’origine allergique ou d’origine auto-immune. Les glucocorticoïdes ont un effet anti-inflammatoire par le biais de leurs liaisons au récepteur au glucocorticoïde qui active l’expression de gènes anti-inflammatoires, principalement celui de la lipocortine, et réprime celle de gènes pro-inflammatoires dont celui de l’IL2 et de l’interféron gamma. Ils inhibent la prolifération des lymphocytes T par deux mécanismes : l’inhibition de NFkB, facteur de transcription impliqué dans l’homéostasie des lymphocytes T, et l’induction de l’apoptose des lymphocytes T immatures [25] (Encadré 2).


Encadré 1

Recommandation de prescription d’un traitement antituberculeux.


Le traitement antituberculeux préconisé pour le traitement des EI de la BCG thérapie associe l’isoniazide (5mg/kg par jour ; dose maximale 300mg/j), la rifampicine (10mg/kg par jour ; dose maximale 600mg/j) et l’éthambutol (20mg/kg par jour ; dose maximale 2g/j) en respectant les règles suivantes :
administration per os, en une prise unique, le matin à jeun ;
dosage préthérapeutique des transaminases hépatiques et numération formule sanguine et plaquettaire, répété à j7, j15, j30 et j60 en raison de la toxicité hématologique et hépatique de l’isoniazide. Toxicité hépatique potentialisée par l’administration conjointe de rifampicine. Interruption du traitement en cas d’élévation des transaminases hépatiques inférieures à six fois la normale ;
surveillance ophtalmologique avec champ visuel et examen de la vision des couleurs en début de traitement puis à j90 en raison de la toxicité de l’éthambutol avec possibilité d’une névrite optique rétrobulbaire retardée ;
surveillance des interactions médicamenteuses, notamment avec les traitements antivitamine K ;
le dosage préthérapeutique de l’uricémie n’est justifié qu’en cas de prescription de pyrizinamide. Cet antituberculeux n’est pas utilisé pour le traitement des EI de la BCG thérapie ;
coloration orangée des urines et des selles par la rifampicine permettant de contrôler l’observance du traitement ;
durée du traitement : trithérapie (isoniazide, rifampicine et éthambutol) pendant trois mois puis bithérapie (isoniazide et rifampicine) pendant six mois.



Encadré 2

Recommandation de prescription d’une corticothérapie de courte durée.


Sur une durée brève, de dix à 15jours suivant les références, il est possible d’instaurer et d’arrêter une corticothérapie avec un risque modéré d’effets secondaires. Les règles suivantes doivent néanmoins être respectées :
à la mise en route, examen clinique et interrogatoire, mais pas de bilan biologique ;
pas de traitement adjuvant ;
durée de traitement de dix à 15jours maximum ;
glucocorticoïdes de demi-vie brève : prednisone, prednisolone ou méthylprednisolone ;
en une prise unique le matin ;
0,5 à 1mg/kg du premier au dernier jour.



Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent la cyclo-oxygénase 2 (enzyme induite par l’IL2 et le TNF) qui métabolise l’acide arachidonique en prostaglandine, messager central de l’inflammation dans la réponse immune innée contre le BCG [8]. Ces deux classes médicamenteuses ont été utilisées avec succès pour le traitement des EI liés à la BCG thérapie [26, 27].


Les études cliniques concernant l’efficacité de ces thérapies pour le traitement de EI de la BCG thérapie sont d’un niveau de preuve limité :

pour le traitement des réactions systémiques et les réactions d’hypersensibilité liées au BCG, de nombreux cas cliniques ont rapporté l’efficacité de la corticothérapie à 0,5–1mg/kg par jour en complément de l’antibiothérapie [20] (niveau de preuve 4) ;
pour la prévention des EI de classe II et III, Colombel et al. ont démontré la supériorité de l’ofloxacine administrée six heures et 18heures après la première miction suivant l’instillation par rapport au placebo [28] (niveau de preuve 2).


La survenue d’EI a pu justifier une adaptation ou un arrêt du traitement par BCG fondés sur les rationnels suivants :

la corrélation entre la fréquence des EI et la dose de BCG instillée : plusieurs études ont montré que la réduction de dose de BCG était corrélée à une diminution de la fréquence des EI locorégionaux les plus fréquents (dysurie, pollakiurie, hématurie et fièvre) (niveau de preuve 2) (Tableau 3). En revanche, aucune réduction de l’incidence des EI généraux sévères n’a été objectivée. Un manque de puissance statistique a pu expliquer ce résultat étant donné le rapport entre la fréquence de ces EI généraux sévères (≤0,5 % d’après Lamm et al. [15]) et la taille des échantillons de populations de ces études [20, 29] ;
la corrélation entre la fréquence des EI et la durée de l’instillation : Andius et al. ont rapporté une diminution de la dysurie chez les patients exposés 30minutes au BCG par rapport à ceux exposés pendant deux heures [30] (niveau de preuve 3).


En revanche, la fréquence des effets secondaires n’a pas a été augmentée en cas de traitements d’entretien. La méta-analyse de Böhle et al. a montré que la fréquence des syndromes irritatifs vésicaux n’était pas différente selon que les patients reçoivent ou pas un traitement d’entretien [31] (niveau de preuve 1). Dans une étude de phase III comparant deux groupes de 320 et 319 patients traités respectivement sans et avec traitement d’entretien, Van der Meijden et al. ont objectivé que la majorité des EI locorégionaux et généraux survenaient durant le traitement d’induction par BCG et n’étaient pas corrélés au nombre d’instillations réalisées dans le cadre du traitement d’entretien [32] (niveau de preuve 1).


Sur la base des éléments précédemment décrits, différentes recommandations thérapeutiques ont été proposées [2, 8, 29] :

en cas de cystite :
les 48 premières heures suivant l’instillation : traitement symptomatique de la pollakiurie par phloroglucinol 80mg×6/j, oxybutinine 5mg×3/j, phénazopyridine 100mg×3/j, bromure de propanthéline 15mg×4/j ou anti-inflammatoire non stéroïdien. Pas d’interruption de la BCG thérapie,
en cas de persistance au-delà de 48heures : vérification de l’absence d’infection urinaire pouvant justifier un traitement antibiotique spécifique per os par ofloxacine 200mg×2/j. Traitement symptomatique par anti-inflammatoire non stéroïdien. Une réduction des prochaines doses de BCG peut être proposée,
en cas de persistance au-delà de sept jours : corticothérapie intraveineuse à 0,5–1mg/kg par jour associée à la poursuite de l’oflocaxine ou à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j jusqu’à résolution des symptômes. L’hospitalisation pouvant alors être nécessaire en l’absence d’amélioration. Arrêt définitif de la BCG thérapie,
prévention : 200mg d’ofloxacine administrée six heures et 18heures après la première miction suivant l’instillation ;


en cas d’hématurie macroscopique :
en l’absence d’anémie ou de rétention aiguë d’urine : vérification de l’absence d’infection urinaire, augmentation de la diurèse et report de la prochaine instillation jusqu’à résolution de l’hématurie,
une fibroscopie vésicale peut être réalisée en cas d’hématurie persistante à la recherche d’une récidive tumorale,
la fréquence des transfusions et/ou du drainage vésical a été estimée autour de 1 % ;


en cas de prostatite granulomateuse :
la présence de lésions histologiques spécifiques représentées par un granulome épithélioïde gigantocellulaire associé ou non à une nécrose caséeuse observée dans 40 % à 80 % [15, 19] des cas a témoigné d’une réaction d’hypersensibilité de type IV de la classification de Gell et Coombs [10],
en présence de symptômes infectieux, pouvant selon leur gravité justifier une hospitalisation, traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j pendant trois mois associé à une corticothérapie à 0,5–1mg/kg par jour pendant 15jours maximum. Arrêt définitif de la BCG thérapie ;


en cas d’orchi-épididymite : en cas de survenue dans les 48 premières heures après l’instillation, les bactéries responsables ont été le plus fréquemment des bacilles Gram négatif alors que le BCG a été objectivé en cas de symptômes plus tardifs [33]. Un traitement par ofloxacine ou ciprofloxacine, puis, lorsque les symptômes persistent après 48heures de traitement, une corticothérapie à 0,5–1mg/kg par jour pendant 15jours maximum. L’orchidectomie peut être proposée en cas d’abcédation secondaire. Arrêt définitif de la BCG thérapie ;
en cas d’obstruction urétérale : l’obstruction de la voie excrétrice supérieure a été le plus fréquemment secondaire à la résection endoscopique. Sa survenue doit en priorité faire rechercher une récidive vésicale ou localisation tumorale urétérale. Exceptionnellement, des cas d’obstruction transitoire spontanément résolutive ont été rapportés et la dérivation des urines par une endoprothèse ou une néphrostomie a été parfois nécessaire. Aucun traitement médical spécifique n’a été décrit ;
en cas de réaction systémique au BCG :
cette dénomination regroupe les hépatites granulomateuses, pneumopathies±compliquées de détresse respiratoire, et les sepsis±compliqués de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et ou de collapsus cardiovasculaire,
l’hospitalisation est généralement indiquée en raison de l’altération de l’état général importante associée au sepsis et au risque vital potentiel en cas de progression. Le traitement symptomatique (antipyrétique) avec réalisation d’examens complémentaires bactériologiques (ECBU et hémocultures, qui n’ont qu’exceptionnellement permis d’objectiver le BCG), biologique (transaminases) et radiologique (clichés thoraciques). Antibiothérapie par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j et éthambutol 1200mg/j associée à une corticothérapie à 0,5–1mg/kg par jour, intraveineuse puis per os. La durée recommandée du traitement antituberculeux est de six mois. Arrêt définitif de la BCG thérapie ;


en cas d’arthralgie et/ou de rash cutané :
l’étiologie la plus probable des arthralgies et des rash cutanés, aseptiques, est une réaction immunitaire croisée entre le BCG et des antigènes du soi, notamment le HLA B27,
en première intention : suspension de la BCG thérapie et traitement anti-inflammatoire (AINS) et antihistaminique,
en cas de persistance des symptômes au-delà d’une semaine ou de syndrome inflammatoire clinique, corticothérapie à 0,5–1mg/kg par jour pendant 15jours maximum associée à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j. Arrêt définitif de la BCG thérapie.



Conclusions


La prise en charge des EI de la BCG thérapie a été améliorée par la prévention des effets secondaires les plus fréquents en proposant la prescription d’ofloxacine et par la réduction des doses de BCG. Le traitement des EI sévères et rares n’a été l’objet que de peu de publication dont le niveau de preuve reste faible. Néanmoins, à ce jour, l’association d’une polyantibiothérapie dirigée contre le BCG, d’anti-inflammatoires stéroïdien ou non stéroïdien et du traitement symptomatique constitue la triade sur laquelle repose la prise en charge adaptée des EI sévères.


Déclaration d’intérêts


Y. Neuzillet, M. Rouprêt, H. Wallerand, S. Larre, J. Irani, J.-L Davin, J.-L Moreau et C. Pfister participent à un groupe de travail avec le soutien financier du laboratoire Sanofi Pasteur.




Tableau 1 - Fréquence des effets indésirables des instillations de BCG observés dans la plus large cohorte multicentrique connue (n =2602).
Effets indésirables  Fréquence (n =
Fièvre>39°C  2,9 % (75) 
Hématurie macroscopique  1 % (24) 
Prostatite granulomateuse  0,9 % (23) 
Pneumopathie, hépatite granulomateuse  0,7 % (18) 
Arthralgies  0,5 % (12) 
Épididymite  0,4 % (10) 
Sepsis  0,4 % (10) 
Obstruction urétérale  0,3 % (8) 
Rash cutané  0,3 % (8) 
Rétraction vésicale  0,2 % (6) 
Abcès rénal  0,1 % (2) 
Cytopénie  0,1 % (2) 





Tableau 2 - Classification des effets indésirables.
CLASSE I  CLASSE II  CLASSE III  CLASSE IV 
CLASSE IA  CLASSE IIA  CLASSE IIIA   
Signes généraux   Signes généraux   Signes généraux   Collapsus cardiovasculaire 
Syndrome grippal  Syndrome grippal  Syndrome grippal  Détresse respiratoire aiguë 
>2h et<48 48h et<7jours  7jours  CIVD 
T°C  T°C  T°C  Hépatite 
38°C et<38,5°C  38,5°C et<48 38,5°C et>48 Grade 1 : transaminases 1,2–2,5×Normale 
Douleurs musculaires  39,5°C et<12 39,5°C et>12 Grade 2 : transaminases 2,6–5×Normale 
<Grade 3    Réactions allergiques  Grade 3 : transaminases 5–10×Normale 
Asthénie  Douleurs musculaires  Grade 1 : œdème  Grade 4 : Transaminases>10×Normale 
< Grade 3  =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)  Grade 2 : bronchospasme régressif sous traitement per os  Septicémie 
  Asthénie  Grade 3 : bronchospasme régressif sous traitement parentéral  Miliaire 
  =Grade 3 (affectant les activités de la vie quotidienne)  Grade 4 : choc anaphylactique  Infection vasculaire 
  Arthralgie  Rash cutané  Infection de prothèse 
  <Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)  Grade 1 : érythème   
    Grade 2 : desquamation sèche prurit ou vésicule   
    Grade 3 : desquamation suintante ou ulcération   
    Grade 4 : dermite exfoliatrice avec nécrose cutanée   
    Arthrites   
    Uvéite iridocyclite   
CLASSE IB  CLASSE IIB  CLASSE IIIB   
Signes locaux   Signes locaux   Signes locaux    
>2h et<48 48h et<7jours  7jours   
Cystite  Cystite  Cystite   
Pollakiurie nocturne  Pollakiurie nocturne     
>2 et<5 mictions/nuit  5 mictions/nuit     
Pollakiurie diurne  48h et<7jours     
>6 et<20 mictions/jour  Cystite     
Impériosités mictionnelles  Pollakiurie nocturne     
<Grade 3  5 mictions/nuit     
Hématurie  Pollakiurie diurne     
<Grade 3  20 mictions/jour     
Brûlures mictionnelles  Impériosités mictionnelles     
<Grade 3  =Grade 3 (nécessitant des narcotiques)     
Fuites fin de miction  Hématurie     
<Grade 3  =Grade 3 (nécessitant une transfusion/chirurgie)     
Dysurie  Brûlures mictionnelles     
<Grade 3  =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)     
  Fuites fin de miction     
  =Grade 3 (affectant la vie quotidienne malgré le port de protections)     
  Dysurie     
  =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux/cathétérisme)     
 
Signes régionaux   Signes régionaux   Signes régionaux    
Douleurs sus-pubiennes isolées  Douleurs sus-pubiennes  Prostatite   
<Grade 3  =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)  Épididymite   
Douleurs rénales isolées  Douleurs rénales isolées  Orchite   
<Grade 3  =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)  Abcès rénal   
Douleurs péri-anales  Douleurs péri-anales  Sténose urétrale   
<Grade 3  =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)     
Constipation  Constipation     
<Grade 3  =Grade 3 (fécalome nécessitant une évacuation manuelle)     





Tableau 3 - Principaux articles ayant étudié la réduction des doses dans les instillations de BCG pour traitement des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM).
Auteurs, journaux  Nombre de patients
Souche de BCG
Doses comparées 
Résultats 
Pagano F,
Eur Urol 1995 
183 patients  ↘ Effets indésirables 
  Pasteur  Efficacité identique 
  150mg vs 75mg   
 
Losa A,
J Urol 2000 
70 patients  18 % récidive ; 11 % progression 
  Pasteur  Pas d’arrêt pour toxicité 
  75mg   
 
Mack D,
J Urol 2001 
44 patients  Même efficacité dose pleine 
  Connaught  Toxicité modérée 
  30mg   
 
Martinez-Pineiro JA,
BJU Int 2002 ; J Urol 2005 
499 patients ; 155 patients  Récidive/progression similaire 
  Connaught  T1G3/Cis ; ↘ effets indésirables 
  81mg vs 27mg   
 
Agrawal MS,
Urology 2007 
120 patients  Efficacité identique aux 3 
  Danish1331  Effets indésirables 80 et 40 
  120mg vs 80mg vs 40mg   
 
Ojea A,
Euro Urol 2007 
430 patiens  1/3 (27mg) minimum efficace 
  Connaught  TVNIM risque intermédiaire 1/6 (13,5mg) moins efficace 
  27mg vs 13,5mg   




Références



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