Complications de l'hormonothérapie pour traiter le cancer de la prostate : gynécomastie et bouffées de chaleur

03 février 2007

Mots clés : Complications, Hormonothérapie, Cancer, prostate, gynécomastie, bouffées de chaleur
Auteurs : Vincent RAVERY
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 6, 735-737, suppl. 2

I. Gynécomastie

La gynécomastie, surtout si elle est sévère et douloureuse, peut nuire à la qualité de vie des patients recevant un traitement pour un cancer de la prostate.

Il est suggéré qu'un déséquilibre de la balance oestrogènes /androgènes joue un rôle important dans la physiopathologie.

Des cas de gynécomastie ont été rapportés après orchidectomie, sous déprivation androgénique médicamenteuse ou en cours d'oestrogénothérapie systémique.

Certains types de médicaments hormonaux sont plus à même de provoquer une gynécomastie que d'autres et notamment certains anti-androgènes non stéroïdiens tel que le bicalutamide.

Pour See et al.[1], la fréquence de gynécomastie avec douleurs mammaires est approximativement 18 fois supérieure avec le bicalutamide qu'avec un placebo (53,1% contre 2,9%). Dans plus de 90% des cas, elle est peu ou modérément sévère, mais elle mène quand même à 15,6% d'arrêt de traitement chez les patients traités par bicalutamide. Il s'agit de l'effet secondaire le plus fréquent pour ce groupe de patients.

L'incidence de la gynécomastie après orchidectomie bilatérale ne semble pas dépasser 10% [2, 3]. En comparaison, les oestrogènes en intra-musculaire provoquent 71% de gynécomastie [4]. En comparaison avec la castration médicale ou chirurgicale, le traitement par le bicalutamide provoque plus de gynécomasties (16 à 49%) et de douleurs mammaires (24 à 48%) contre respectivement 3 à 5% et 1 à 5% [2,5,6]. L'augmentation du volume mammaire est symétrique dans 25 à 75% des cas. La prise en charge thérapeutique doit être considérée de façon préventive et de façon curative.

L'irradiation prophylactique mammaire peut diminuer le risque de gynécomastie chez les patients recevant un traitement hormonal pour cancer prostatique. Dans une vaste étude impliquant 253 patients [7], 69% de ceux ayant un cancer de la prostate localement avancé, ont reçu une irradiation prophylactique (12 à 15 Grays) en une fraction unique trois mois avant un traitement adjuvant par flutamide. A un an de suivi, il y avait statistiquement moins de gynécomasties après irradiation (28% contre 71%), moins d'augmentation du volume mammaire (44% contre 78%) et moins de douleurs mammaires (43% contre 75%).

Dans une autre étude [8], l'irradiation prophylactique a permis de diminuer de 33% l'incidence de la gynécomastie chez 106 patients traités par 150 mg de bicalutamide quotidien.

Les risques à long terme de l'irradiation prophylactique, notamment concernant l'apparition de cancer secondaire induit, restent largement non documentés.

Sur le plan thérapeutique, le recours à la chirurgie peut être rendu nécessaire.

La technique est déjà ancienne et consiste en l'ablation du tissu glandulaire en excès associée parfois à une plastie cutanée mais peut également consister en une liposuccion sous contrôle échographique. Malgré quelques complications (hématome et sérome) et un certain préjudice esthétique, les patients sont souvent satisfaits des résultats de la technique qui peut être réalisée sous anesthésie locale en ambulatoire [9].

L'objectif des traitements par agonistes de la LHRH, oestrogènes et anti-androgènes non stéroïdiens est de diminuer le taux plasmatique des androgènes, ce qui peut en effet mener à un hyper-oestrogénisme relatif, conduisant lui-même à une gynécomastie et à d'éventuels autres effets secondaires comme les bouffées de chaleur.

Lorsque la gynécomastie est installée, la prise d'anti-oestrogènes peut être utile. Dans plusieurs études rétrospectives et prospectives, l'administration de tamoxifene a permis la réduction de l'hypertrophie mammaire et de la douleur associée [10-12].

L'anastrozole de même que l'exemestane et le letrozole sont des inhibiteurs sélectifs des aromatases (oestrogènes synthétases) mais qui sont sans action inhibitrice sur les minéralocorticoïdes et les glucocorticoïdes. Ils permettent ainsi une action sélective sur la formation des oestrogènes avec un rôle effectif potentiel pour le traitement de la gynécomastie. Néanmoins, BOCCARDO et al. [13] testant l'effet d'un placebo, du tamoxifene et de l'anastrozole, chez des patients recevant une monothérapie par bicalutamide, a montré que, chez les patients recevant du tamoxifene, les taux de gynécomastie (9%) et de douleurs mammaires (8%) étaient les plus bas en comparaison avec ceux chez les patients recevant de l'anastrozole (51% et 27%) et ceux recevant un placebo (73% et 35%). De plus, l'efficacité du traitement par le bicalutamide n'était pas amoindrie par l'administration de tamoxifene. Il y a actuellement quelques essais d'administration d'anti-oestrogènes par voie trans-cutanée sous forme de gel (4-hydroxyde de tamoxifen gel) mais dont les résultats sont en attente.

En conclusion, tous les types d'hormonothérapie utilisés pour traiter le cancer de la prostate peuvent mener à une gynécomastie bien que le bicalutamide, anti-androgène non stéroïden, soit le plus souvent responsable de cet effet secondaire. On explique sa survenue par le déséquilibre de la balance entre les oestrogènes et les androgènes.

L'irradiation prophylactique des seins est une option et lors d'une gynécomastie significative installée, une chirurgie d'exérèse ou par ponction du tissu excédentaire peut être proposée.

Enfin, un traitement médicamenteux est possible par des produits ayant une action anti-oestrogène dont le plus populaire et sans doute le plus efficace reste le tamoxifene.

II. Bouffées de chaleur

Particulièrement chez les patients recevant un traitement par analogues de la LHRH, une instabilité vasomotrice peut être constatée menant à des bouffées de chaleur qui elles-mêmes peuvent diminuer significativement la qualité de vie des patients.

La castration bilatérale, utilisée parfois comme traitement du cancer de la prostate avancé, peut également s'accompagner de bouffées de chaleur invalidantes. Les manifestations cliniques sont une sensation de chaleur au niveau du visage et de la partie supérieure du corps avec parfois rougeurs et sueurs provoquées par une vasodilatation périphérique. Des symptômes plus sévères peuvent survenir pendant quelques minutes avec des frissons et une fatigue importante. La température cutanée pendant les crises peut également s'élever. Ces symptômes peuvent mener le patient à devoir changer de vêtements ou de draps. Dans les cas les plus sévères, les bouffées de chaleur peuvent survenir 20 à 30 fois chaque jour et peuvent être provoquées par l'ingestion de liquide chaud par exemple.

Le mécanisme exact par lequel la déprivation androgénique mène aux bouffées de chaleur reste inconnu. Plusieurs théories s'opposent. Le mécanisme le plus souvent décrit implique une augmentation de la sécrétion de norépinéphrine au niveau du centre de régulation thermique. Ce mécanisme serait provoqué par la diminution de la testostérone circulante et la perte consécutive du rétrocontrôle négatif au niveau de l'hypothalamus. Une production excessive de norépinéphrine s'en suit. Comme la norépinéphrine est un neurotransmetteur pour les axones utiles pour la sécrétion de LHRH et pour la régulation thermique, et que ces neurones sont proches anatomiquement, l'augmentation de la norépinéphrine due au traitement par analogues de la LHRH peut mener à l'activation de certains récepteurs impliqués dans la régulation thermique et générer des bouffées de chaleur. Néanmoins, d'autres hypothèses impliquent la dopamine ou la substance P [14, 15].

Beaucoup de traitements ont été essayés pour réduire ou éliminer les bouffées de chaleur : oestrogènes, acétate de mégestrol, clonidine, médroxyprogestérone, anti-dépresseurs...

Les oestrogènes sont les plus anciennement connus pour être très efficaces dans le traitement des bouffées de chaleur induites par les agonistes de la LHRH et ce sous diverses formes tel le diethylstilbestrol (DES) ou par gel transdermique. GERBER et al. [16] a ainsi noté une amélioration symptomatique chez 83% des hommes traités. SMITH et al. [17] a montré une réponse complète chez 70% des patients et une réponse partielle chez 20% des patients prenant 0,5 mg de DES par jour mais avec la crainte de complications cardiovasculaires et thrombo-emboliques possibles.

La clonidine est un agoniste alpha2 à action centrale dont le mécanisme pour le traitement des bouffées de chaleur reste peu clair. Par voie transcutanée, la clonidine n'a pas semble-t-il les mêmes effets que par voie générale [18].

Les progestatifs sont également connus pour être actifs en cas de bouffées de chaleur. Le plus fréquemment utilisé est l'acétate de mégestrol qui est un progestatif de synthèse administrable par voie orale. A la dose de 20 mg, 2 fois/jour, il donne des réponses identiques à celles obtenues avec la DES. L'acétate de cyprotérone a également été proposé comme traitement des bouffées de chaleur chez les patients recevant un agoniste de la LHRH, reproduisant ainsi un blocage androgénique complet mais induisant la diminution voire la disparition des bouffées de chaleur.

La durée du traitement est difficilement prévisible. Pour LOPRINZI et al. par exemple, 55% des patients prenant de l'acétate de megestrol sont toujours sous traitement après trois ans alors que 9% d'entre eux ont arrêté le traitement du fait de la disparition des bouffées de chaleur [19].

Des injections de médroxyprogestérone en intramusculaire ont également été essayées avec un certain succès, puisque 75% des patients ont eu une diminution de 50% de la sévérité et du nombre des bouffées de chaleur sous traitement [20].

En conclusion, l'apparition de bouffées de chaleur chez les patients ayant subi une castration chirurgicale ou recevant un traitement hormono-suppresseur par agonistes de la LHRH est fréquente.

Plusieurs hypothèses sont avancées pour en expliquer le mécanisme, la norépinéphrine, la dopamine ou la substance P sont régulièrement évoquées.

Les bouffées de chaleur peuvent être traitées de différentes façons. La plus ancienne étant l'administration d'oestrogènes mais avec le risque cardiovasculaire inhérent à leur utilisation. Les progestatifs, la clonidine ou l'acétate de cyprotérone sont également utilisés couramment et de façon souvent empirique pour traiter les bouffées de chaleur.

Références

1. See Wa, Wirth Mp, Mcleod Dg, Iversen P, Klimberg I, Gleason D, Chodak G, Montie J, Tyrrell C, Wallace Dma, Delaere Kpj, Vaage S, Tammela Tlj, Lukkarinen O, Persson Be, Carroll K, Kolvenbag GJCM on Behalf of the Casodex early prostate cancer trialist group : Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced prostate cancer : first analysis of the early prostate cancer program. J Urol, 2002 ;168:429-435.

2. Denis Lj, Keuppens F, Smith Ph, Whelan P, De Moura Jl, Newling D, Bono A, Sylvester R : Maximal androgen blockade : final analysis of EORTC phase III trial 30853. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group and EORTC Data Center. Eur Urol, 1998 ;33 :144-151.

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