Comparaison d'un produit de phytothérapie (Permixon®) et d'un alpha-bloquant (tamsulosine) dans le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate : étude internationale randomisée d'une durée de 12 mois

13 août 2002

Mots clés : Serenoa repens, Permixon, phytothérapie, alpha-bloquants, tamsulosine, HBP, I-PSS.
Auteurs : DEBRUYNE F., KOCH G., BOYLE P., CALAIS DA SILVA F., GILLENWATER J.G., HAMDY F.C., PERRIN P., TEILLAC P., VELA-NAVARRETE R., RAYNAUD J.P.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 384-394
But : Bien qu'il ait été démontré que l'extrait lipido-stérolique de Serenoa repens (LSESr) - Permixon® - présente une efficacité équivalente à celle du finastéride chez les patients atteints d'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP), à ce jour, aucune comparaison valable n'a été effectuée entre un produit de phytothérapie et des alpha-bloquants. L'objectif de la présente étude était donc de comparer l'efficacité de Permixon et de la tamsulosine.
Méthodes : 811 hommes présentant une HBP symptomatique (I-PSS >= 10) ont été recrutés dans 11 pays européens pour entrer dans une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 mois. Après une période de pré-inclusion (run-in) de 4 semaines, 354 patients ont reçu de la tamsulosine à raison de 0,4 mg/jour et 350 patients ont reçu Permixon à raison de 320 mg/jour. L'I-PSS, la qualité de vie (QdV) et le Qmax ont été évalués au temps 0 (conditions basales) puis régulièrement pendant une année. Le volume de la prostate et le taux de l'antigène spécifique prostatique (PSA) ont été mesurés lors de la sélection et à la fin de l'étude. L'analyse finale a été réalisée en per-protocole sur une population de 542 patients (tamsulosine: n=273; Permixon: n=269).
Résultats : A 12 mois, l'I-PSS a diminué de 4,4 dans les deux groupes et aucune différence n'a été observée en termes d'amélioration sur les symptômes obstructifs ou irritatifs. L'augmentation du Qmax a été similaire dans les deux groupes (Permixon: 1,8 ml/s ; tamsulosine : 1,9 ml/s). Le taux de PSA est resté stable, tandis que le volume prostatique diminuait discrètement chez les patients traités par Permixon. Les deux produits ont été bien tolérés, mais des troubles de l'éjaculation ont été plus fréquemment observés dans le groupe tamsulosine.
Conclusion : Cette étude démontre que Permixon et la tamsulosine ont une efficacité comparable pour traiter les troubles mictionnels secondaires à une HBP, pendant et jusqu'à une durée de 1 an de traitement.



L'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP), augmentation non maligne du volume de la prostate survenant principalement chez les hommes de plus de 60 ans, s'accompagne fréquemment de troubles mictionnels (symptômes du bas appareil urinaire/LUTS).

Comme le traitement médical constitue une alternative séduisante à la chirurgie, le nombre de résections transurétrales de la prostate a diminué au cours de ces dernières années, les inhibiteurs de la 5alpha-réductase, les alpha-bloquants ainsi que les produits de phytothérapie, prenant une importance croissante dans le traitement des troubles mictionnels [18, 7].

Cependant, la tolérance de ces produits est variable. En fait, certains alpha1-bloquants peuvent provoquer une hypotension orthostatique et les inhibiteurs de la 5alpha-réductase sont fréquemment associés une dysfonction sexuelle [10]; le recours à la phytothérapie pour améliorer les symptômes secondaires à l'hypertrophie prostatique bénigne (HBP) rencontre donc un intérêt croissant.

Le produit de phytothérapie le plus largement prescrit, étudié et approuvé dans le traitement médical de l'HBP symptomatique est Permixon, un extrait lipidostérolique de Serenoa repens.

L'efficacité clinique de Permixon dans le traitement médical de l'HBP a été démontrée lors de quatre études cliniques à court terme [8-16]. Une récente méta-analyse de toutes les études publiées sur Permixon a apporté des preuves supplémentaires quant à son efficacité par rapport au placebo [4].

Dans une étude comparative de 6 mois, Permixon a montré une efficacité équivalente à celle du finastéride chez des hommes présentant des symptômes discrets à modérés d'HBP [6].

Les études randomisées contrôlées et les méta-analyses ont démontré que tous les alpha-bloquants (alfuzosine, doxazosine, prazosine, térazosine, tamsulosine) ont une efficacité comparable dans l'amélioration des troubles mictionnels et l'augmentation du débit urinaire et qu'ils sont supérieurs au placebo et au finastéride [13-18].

Une étude comparative de faible ampleur versus l'alfuzosine a été réalisée [17], mais elle était limitée dans le temps et en nombre de patients, ce qui a conduit notre groupe à entreprendre une étude comparative à long terme avec un alpha-bloquant.

La présente étude a été conçue pour comparer l'efficacité et la tolérance de Permixon et de la tamsulosine pendant 12 mois chez des hommes présentant des troubles mictionnels secondaires à une HBP.

METHODES

Patients

L'étude conduite dans le respect de la déclaration d'Helsinki et des recommandations européennes des Bonnes Pratiques Cliniques, a été réalisée dans 98 centres répartis en Europe, de mars 1998 à avril 2000. L'approbation des comités d'éthique locaux avait été obtenue. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit avant d'entrer dans l'étude.

Des hommes âgés de 50 à 85 ans ont été recrutés pour l'étude en fonction de leur score I-PSS (I-PSS >= 10). Les autres critères d'inclusions incluaient un débit urinaire maximum (Qmax) entre 5 et 15 ml/s pour un volume urinaire supérieur ou égal à 150 ml et un volume post-mictionnel inférieur à 150 ml, un volume prostatique >= 25 cc, et un taux d'antigène prostatique spécifique (PSA) < 4 ng/ml. Pour être éligibles, les hommes présentant un taux de PSA entre 4 et 10 ng/ml devaient présenter un rapport PSA libre/total d'au moins 15%.

Les patients étaient exclus s'ils avaient des antécédents de maladie vésicale susceptible de perturber la miction, une sténose de l'urètre, un cancer prostatique, une radiothérapie pelvienne, des infections répétées de l'appareil urinaire ou des prostatites, ou toute autre affection susceptible de provoquer des troubles urinaires. Les patients présentant une affection cardiovasculaire significative, une hématurie, un diabète insulino-dépendant, des antécédents d'insuffisance hépatique sévère ou d'anomalie des tests de la fonction hépatique, et ceux recevant un traitement concomitant susceptible d'interférer avec le traitement de l'étude, étaient exclus. Les autres critères d'exclusion incluaient une hypersensibilité à l'un des médicaments de l'étude ou une participation à un autre essai clinique au cours des 3 mois précédents.

Cette étude d'un an, deux bras, "head to head" avait pour objectif de démontrer l'équivalence entre Permixon 320 mg/jour et la tamsulosine 0,4 mg/jour. Aucun bras placebo n'a été inclus, puisque non mentionné comme obligatoire dans les recommandations ICH. Toutefois, les recommandations attirent l'attention sur les possibles biais à conclure à l'équivalence en l'absence d'un bras placebo (sorties d'essais, violation des critères d'inclusions, mauvaise observance, données manquantes). Néanmoins, l'absence de bras placebo, limite le jugement d'efficacité des produits étudiés et engendre l'impossibilité de comparer cette étude aux autres travaux réalisés avec ces mêmes produits.

Tous les patients sont entrés dans une période de préinclusion (run-in) de 4 semaines sous placebo. Les patients répondant aux critères d'inclusion lors de la sélection et dont l'observance était d'au moins 90% au cours de cette période de pré-inclusion, ont été randomisés pour recevoir 320 mg de Permixon ou 0,4 mg de tamsulosine par jour pendant 1 an.

Pour assurer l'aveugle, les microgranules de tamsulosine avaient été incorporées dans des capsules similaires à celles de Permixon, de taille 0, vertes, assurant le même profil de dissolution que la capsule originale de tamsulosine. Les deux traitements actifs avaient la même apparence et n'étaient pas différenciables en termes de taille, couleur, odeur ou goût.

Chaque patient était évalué lors de la sélection, à la randomisation (jour 0) et aux semaines 2, 6, 13, 26, 39 et 52. Lors de chaque évaluation, à l'exception de la 2ème semaine, l'I-PSS [International Prostate Symptom Score] était déterminé, une débimétrie urinaire effectuée et les valeurs mesurées au jour 0 étaient retenues comme valeurs en conditions basales. En outre, les patients subissaient une échographie trans-rectale afin d'évaluer le volume prostatique (lors de la sélection et aux semaines 26 et 52); un prélèvement sanguin était également réalisé pour doser l'antigène spécifique prostatique (PSA) lors de la sélection et à la semaine 52.

Evaluations

Les symptômes ont été évalués à l'aide de l'I-PSS qui permet de mesurer la survenue de sept symptômes caractéristiques de l'HBP [2]. Une lecture centralisée validée par ordinateur du Qmax a été effectuée avec correction standardisée d'artefact et interprétation homogène des courbes [37]. Le volume prostatique était mesuré dans chaque centre par échographie trans-rectale en appliquant la formule de l'ellipsoide de révolution [33]. Le questionnaire de sexualité (MSF-4) était complété pour évaluer l'effet des traitements sur la fonction sexuelle. Ce questionnaire validé comporte 4 questions (intérêt pour le sexe, qualité de l'érection, accomplissement de l'orgasme et accomplissement de l'éjaculation), chacune notée de 0 à 5 du meilleur au pire [24].

Les évènements indésirables spontanément rapportés ou notés par l'investigateur ont été colligés durant l'étude. Les évènements indésirables graves étaient définis comme les évènements entraïnant un décès, mettant en jeu le pronostic vital, entrainant une incapacité nécessitant une hospitalisation ou associés à un cancer.

Analyse statistique

Le schéma de l'étude était conçu pour démontrer que Permixon est aussi bénéfique que la tamsulosine chez les hommes présentant des troubles mictionnels secondaires à une HBP. L'analyse en composante principale portait sur l'efficacité et a été réalisée sur les données per-protocole (PP) incluant tous les patients dont l'I-PSS en fin d'étude (12 mois) était disponible et chez lesquels aucune déviation majeure au protocole n'avait été notée. Les variables secondaires d'efficacité ont également été analysées sur les séries de données per protocole (PP) et en intention de traiter (ITT) (patients traités chez lesquels au moins une détermination de l'I-PSS a été réalisée outre la détermination initiale).

Tous les tests étaient des tests bilatéraux avec un seuil de significativité fixé à alpha = 0,05. Le nombre de patients nécessaires était de 270 patients évaluables par groupe de traitement. Ce chiffre était basé sur un risque alpha = 2,5% (test unilatéral) et un risque ß = 10%, avec un écart-type de 5 pour l'I-PSS. Pour la variation absolue moyenne de l'I-PSS , la valeur (+2) constituait le critère de non-infériorité ne devant pas être dépassé par la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC à 95%), relatif à la différence observée entre les groupes de traitement.

L'analyse principale était basée sur les variations absolues de l'I-PSS notées entre le temps 0 (en conditions basales) et la fin de l'étude (12 mois) sur la population PP. La robustesse des résultats obtenus dans l'analyse principale PP a été évaluée à l'aide de l'ensemble des données ITT. En outre, un modèle d'analyse de covariance a été utilisé pour tester l'hypothèse de l'absence d'effet groupe de traitement ajusté sur les scores d'I-PSS au temps 0 et sur les centres.

Une analyse des profils moyens au cours du temps a été réalisée avec un modèle mixte dans lequel le score I-PSS total au temps 0, le traitement et la visite étaient des facteurs fixes et le facteur sujet considéré comme variable aléatoire. Les tests concernant les différence des moyennes entre les groupes à 6 semaines et 3 mois ont été effectués en utilisant les contrastes appropriés après construction de la matrice de variance-covariance.

Le modèle d'analyse de covariance, décrit ci-dessus pour la variable d'efficacité principale, a été utilisé pour la variation du Qmax, du volume prostatique et du taux de PSA sérique total entre les le temps 0 et la fin de l'étude. La comparaison entre les groupes pour les symptômes irritatifs et obstructifs a été réalisée par une analyse de covariance avec un effet traitement, centre et valeur basale.

La tolérance a été analysée sur tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude (données ITT). Les évènements indésirables ont été regroupés et classés selon l'Organ System Class (classification par systèmes organiques) et en utilisant la terminologie WHO-ART. La fréquence et le pourcentage de patients présentant au moins un évènement indésirable rapporté sous traitement ont été classés par système organique et par groupe de traitement. La fréquence des effets indésirables a été comparée entre les groupes en utilisant le Fisher's exact test.

Résultats

Figure 1 : Distribution des patients.

811 hommes ont été pré-inclus et 704 d'entre eux ont été randomisés pour recevoir le traitement : 350 dans le groupe Permixon et 354 dans le groupe tamsulosine (Figure 1). Au cours de la période de pré-inclusion, l'I-PSS moyen a diminué en moyenne (ET) de 16,8 (4,6) à 15,3 (5,0) sur les données ITT d'efficacité. Le Qmax moyen a augmenté de 10,1 (2,8) ml/s à 11,0 (4,1) ml/s. Les groupes ayant été randomisés étaient également répartis en termes d'âge, d'indice de masse corporelle (BMI), d'I-PSS, de Qmax, de volume prostatique et de taux de PSA comme l'indique le Tableau I. L'âge moyen des patients était de 65,5 ans (7,5). Les paramètres statistiques descriptifs concernant les caractéristiques démographiques et au temps 0 étaient similaires en données ITT d'efficacité et en données PP (Tableau I).

Cinquante six sorties prématurées d'études ont été notées chez les patients traités par la tamsulosine et 54 dans le groupe Permixon (Tableau II). 594 hommes sont donc arrivés au terme de l'étude.

I-PSS

Après 12 mois, une diminution comparable de l'I-PSS total de 4,4 était observée dans les deux groupes (tableau 3). L'intervalle de confiance à 95% de la différence entre les traitements en termes de variation moyenne absolue de l'I-PSS à 12 mois était de -0,894 à 0,895 et montrait une équivalence entre Permixon et la tamsulosine. Ce résultat était confirmé par l'intervalle de confiance de 95% dans la population ITT : de -1,09 à +0,59

Pour les deux traitements, les pourcentages moyens de variation à 12 mois par rapport au temps 0 étaient similaires (27,5% pour la tamsulosine et 26,7% pour Permixon) [23]. La diminution du score était rapide (Figure 2). A la semaine 6, la diminution des symptômes était légèrement plus importante dans le groupe tamsulosine que dans le groupe Permixon, mais cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,09). L'activité maximum était obtenue à 3 mois pour la tamsulosine et se maintenait jusqu'à la dernière visite. Pour Permixon, des améliorations continues étaient observées tout au long de l'étude.

Figure 2 : Evolution dans le temps des profils moyens d'I-PSS (données population PP).

Aucune différence n'a été observée entre les groupes de traitement en termes de symptômes irritatifs, -1,7 et -1,5 et de symptômes obstructifs, respectivement -2,8 et -2,9 pour Permixon et tamsulosine (Tableau III). A 12 mois, l'analyse des divers items d'I-PSS ne mettait pas en évidence de différence significative entre les deux produits (Figure 3). Dans chaque groupe, plus de 80% des patients montraient une diminution de l'I-PSS.

Une diminution de l'I-PSS d'au moins 3 points a été observée chez deux tiers (67%) des patients et d'au moins 5 points chez la moitié des patients (49%).

Figure 3 : Pourcentage d'amélioration de chaque item de l'I-PSS à 12 mois (données population PP).

L'amélioration la plus importante du score total d'I-PSS a été observée chez les patients présentant une HBP sévère. Pour les patients ayant une HBP sévère (I-PSS > 19; n=94), les variations moyennes par rapport au temps 0 étaient plus importantes dans le groupe Permixon que dans le groupe tamsulosine (respectivement -8,0 et -6,8). Chez les patients présentant des symptômes modérés (8 Qmax

Après 1 an de traitement, les moyennes ajustées relatives à la variation du Qmax étaient comparables dans les deux groupes de traitement (1.89 ml/s pour la tamsulosine, 1.79 ml/s pour Permixon ; p = 0,79) (Tableau III). La Figure 4 présente l'augmentation du Qmax en fonction du temps.

Le Qmax a été amélioré de 20% chez 55% des patients traités par la tamsulosine et chez 49% des patients traités par Permixon et de 50% chez 31% des patients sous tamsulosine et chez 28% de ceux traités par Permixon. Les pourcentages de patients présentant une amélioration d'au moins 3 ml à 6 semaines, 3 mois et 12 mois étaient respectivement de 33%, 35% et 37% dans le groupe traité par tamsulosine et de 25%, 34% et 34% dans le groupe traité par Permixon.

Figure 4 : Evolution dans le temps des profils moyens de Qmax (données population PP).

Volume prostatique

A 12 mois, le volume prostatique moyen avait augmenté de 0,22 ml dans le groupe tamsulosine, alors qu'une diminution de 0,99 ml était observée dans le groupe Permixon (Tableau III). En données ITT cette différence était statistiquement significative (+0,75 ml dans le groupe tamsulosine et -1,4 ml dans le groupe Permixon; p = 0,045).

PSA

Les deux groupes de traitement n'ont présenté aucune variation significative des taux de PSA total entre le temps 0 et 12 mois, que ce soit en données PP ou ITT (Tableau III).

MSF-4

Les patients dans les deux groupes de traitement ont présenté une variation similaire du score de fonction sexuelle et il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (Tableau III).

Tolérance

Au cours de la période de traitement de 1 an, 86 patients (24,3%) traités par la tamsulosine et 77 patients (22,1%) traités par Permixon, ont présenté des effets secondaires pour lesquels un lien de causalité avec le médicament actif ne pouvait être exclue. Vingt-neuf (8,2%) patients traités par la tamsulosine et 27 (7,7%) patients traités par Permixon ont présenté au moins un évènement indésirable conduisant à une interruption définitive du traitement (Tableau IV). Les éjaculations rétrogrades ont été significativement plus fréquentes chez les patients traités par la tamsulosine (15 [4,2%]) que chez ceux traités par Permixon (2 [0,6%]) (p = 0,001).

Des évènements indésirables graves sont survenus chez 30 (8,5%) patients traités par la tamsulosine et 28 (8,0%) patients traités par Permixon; chez 6 patients traités par la tamsulosine et 4 patients traités par Permixon, il n'a pas été possible d'exclure un lien de causalité entre l'évènement indésirable grave et le produit utilisé. La rétention aiguë d'urine était l'évènement indésirable grave le plus fréquemment observé, avec 6 patients dans chaque groupe, 7 d'entre eux (tamsulosine, n = 4; Permixon, n = 3) ayant nécessité une hospitalisation.

Discussion

Cette étude a été conçue pour comparer l'efficacité et la tolérance à long terme du produit de phytothérapie Permixon et de la tamsulosine, alpha1-bloquant sélectif couramment utilisé dans le traitement des troubles mictionnels de l'HBP. Pour tenir compte de l'effet placebo important et bien documenté, toujours présent dans le traitement de patients présentant une HBP symptomatique, une phase de pré-inclusion de 4 semaines sous placebo a été prévue dans l'étude.

En l'absence d'un bras placebo, les possibles sources de biais ont été minimisées. En effet, le nombre de patients randomisés était le même dans les deux groupes (Permixon, n=350; tamsulosine, n=354), la violation des critères d'inclusions était limitée (9 dans chaque groupe), l'observance était bonne (mauvaise observance : 2,8% et 4,6% dans les groupes tamsulosine et Permixon respectivement), seul un nombre limité de mesures d'efficacité manquait (9 dans le groupe Permixon et 7 dans le groupe tamsulosine) et le nombre de sorties d'essais dans les 3 premiers mois n'a pas excédé 6,6% dans le groupe Permixon et 5,1% dans le groupe tamsulosine. La très faible influence des différentes sources de biais est illustrée par la similitude entre les populations ITT et PP. Toutefois en l'absence d'un groupe placebo, cette étude ne peut pas conclure à l'efficacité individuelle des produits étudiés mais uniquement à l'équivalence entre les deux produits.

Les résultats démontrent que, dans la prise en charge de ces patients, l'efficacité de Permixon à raison de 320 mg/jour est équivalente à celle de la tamsulosine à la posologie de 0,4 mg/jour. A 12 mois, les deux traitements entrainaient une réduction similaire de l'I-PSS (-4,4 points), deux tiers des hommes répondant au traitement par une diminution d'au moins 3 points. Le débit urinaire maximum a également été amélioré de façon comparable dans les deux groupes de traitement à 12 mois (+1,79 pour Permixon, +1,89 pour la tamsulosine; p = 0,79) ; chez 50 % des répondeurs, ce débit était augmenté de 20%.

Comparativement aux données de la littérature, la diminution de la valeur de l'I-PSS total peut sembler modeste pour les patients recevant la tamsulosine. Ce résultat pourrait s'expliquer par le fait qu'un critère d'inclusion I-PSS „ 10 a conduit au recrutement de seulement 17% de patients présentant des symptômes sévères d'HBP (I-PSS > 19 points). Dans une étude précédente sur la tamsulosine, un I-PSS au temps 0 d'au moins 13 points était imposé comme critère d'inclusion [24].

Ainsi 50% des patients environ présentaient des symptômes sévères au temps 0. Il a été établi que l'importance des variations de l'I-PSS sous traitement médical est liée au score obtenu au temps 0 : plus ce score initial est élevé, plus sa diminution est importante [15]. Ce fait a d'ailleurs été confirmé dans la présente étude. En effet, c'est chez les hommes présentant des symptômes sévères que la réduction la plus importante du score I-PSS total a été observée. En outre, la diminution observée au cours de la période de pré-inclusion n'a pas été prise en compte, contrairement à ce qui a souvent été fait dans d'autres travaux publiés. Dans une étude récente, il a été démontré que la tamsulosine est supérieure au placebo conduisant à une réponse rapide chez les patients présentant des symptômes modérés à sévères; la diminution de 25%, du score des symptômes de l'American Urological Association (AUA) à la semaine 13, était tout à fait comparable à la réduction de 27% observée dans la présente étude [15]. Ces données concordent avec celles des précédentes étude cliniques relatives à l'utilisation de Permixon dans l'HBP symptomatique qui ont été publiées [6].

Les valeurs de Qmax étaient similaires à celles rapportées dans des études précédentes [1, 6, 9, 21, 26, 30]. A la 6ème semaine, les améliorations du débit urinaire maximum étaient statistiquement plus importantes dans le groupe tamsulosine que dans le groupe Permixon (p = 0,02). Cette différence n'était cependant plus décelable à partir du troisième mois et ce jusqu'à la fin de l'étude. Ces effets pourraient en partie s'expliquer par des différences entre les mécanismes d'action de ces deux médicaments. Le blocage par la tamsulosine des récepteurs alpha1-adrénergiques induit une relaxation du muscle lisse de la prostate et du col vésical provoquant une amélioration du débit urinaire et une réduction des symptômes d'HBP. Dans le cas de Permixon, en dehors d'une activité antiproliférative [31], un effet inhibiteur non compétitif de la 5alpha-réductase de types 1 et 2 a été mise en évidence [3, 19].

Dans cette étude, le volume prostatique a été réduit légèrement dans le groupe Permixon (-2,1%). Cette faible réduction est difficilement explicable. Dans le groupe tamsulosine, l'augmentation du volume prostatique moyen (+0,5%) était similaire à celle observée dans l'HBP non traitée.

Le traitement par Permixon ou par la tamsulosine n'a pas eu d'effet sur les taux sériques de PSA, ce qui est conforme aux résultats antérieurs [13, 33, 34]. L'absence de tout effet de Permixon sur le taux de PSA sérique laisse supposer que ce produit a peu ou pas d'effet sur les autres processus androgèno-dépendants qui eux-mêmes dépendent de la fixation des androgènes à leur récepteur [3]. Permixon diffère en cela des autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, tels que le finastéride qui, outre leurs activités inhibitrices sur les enzymes, semblent modifier le taux d'expression du PSA en inhibant le complexe formé entre les récepteurs des androgènes et la fixation sur les récepteurs des stéroides dans la région promotrice du gène PSA [34].

Les nombres de sorties d'essais sont en phase avec ceux observés dans de précédentes études réalisées avec les deux produits [6, 9, 30]. Dans la méta-analyse de la tamsulosine de CHAPPLE [9], les sorties d'essais étaient de 7% à 12 semaines, et passaient à 21% à 48 semaines, 48% à 108 semaines et de 59% à 156 semaines dans l'étude SCHULMAN [30]. Dans l'étude comparant Permixon au finastéride, le taux de sorties d'essais était de 16% à la fin des 6 mois. Le nombre plus important de sorties d'essais observé dans le groupe Permixon dans les 3 premiers mois peut être expliqué par l'action légèrement plus rapide de la tamsulosine, comme démontré par les différences en termes d'I-PSS et de Qmax à la 6ème semaine (Figures 2 et 4).

Les données de tolérance publiées antérieurement sur les deux produits testés de l'étude ont été confirmées et l'incidence globale d'évènements indésirables était comparables dans les deux groupes de traitement [1, 10, 16, 21, 29, 34, 35]. Une rétention aiguë d'urine est survenue chez 6 patients de chaque groupe. Des troubles de l'éjaculation ont été rapportés chez 4 à 11% des patients traités par la tamsulosine (0,4 mg) [15, 21, 30]. Dans la présente étude, des troubles de l'éjaculation ont également été rapportés chez les patients traités par la tamsulosine (n = 15 [4,2%]), mais chez seulement 2 (0,6%) patients traités par Permixon.

En conclusion, la présente étude a démontré l'équivalence clinique de Permixon et de la tamsulosine dans le traitement des troubles mictionnels secondaires à une HBP.

Les deux traitements ont conduit à des améliorations comparables des symptômes et du débit urinaire, avec un profil de tolérance identique. Seule une incidence plus importante des troubles de l'éjaculation a été rapportée dans le groupe tamsulosine.

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APPENDICE

Le groupe d'étude PERMAL inclus (par pays et par ordre alphabétique):

ALLEMAGNE: coordinateur: A. Hübner. investigateurs: C. Ciroth, T. Eickhoff, W. Gebauer, A. Holzknecht, A. Hübner, M. Sauer, P. Schulz. AUTRICHE: coordinateur: G. Lunglmayr. investigateurs: W. Kuber, G. Lunglmayr, H. Pflueger, M. Rauchenwald. BELGIQUE: R. Bollens. ESPAGNE: coordinateur: N. Serrallach. investigateurs: F. Belles, F.J. Blasco, J. Calahorra, J. Fernandez Zuazu, J. Gallego, C. Llorente, F. Pujol, J. Ristol Pont, M. Sanchez Chapado, N. Serrallach, C. Vargas Blasco, F.J. Vidal Moreno. FRANCE: coordinateur: P. Teillac: investigateurs: J.C. Alimi, J. Benchetrit, T. Billebaud, P. Billaut, P. Bonnaud, T. Bonnin, P. Boyer, D. Bretheau, J.M Casanova, O. Chemin, S. Chauveau, A. Chiapello, A. Colau, E. David, J.L. Davin, J. Derhy, M. Devonec, J.D. Doublet, J.F. Duvinage, P. Frankel, D. Lambert, V. Libourel, M. Magnier, P. Palascak, G. Perez, C. Ratier, H. Rozenberg, P. Scieux, R. Soulié, J. Tostain, M. Valton. GRANDE-BRETAGNE: coordinateur: A. Doble; investigateurs: C. Booth, P.J. Boyd, J. Britton, C. Chapple, S. Coppinger, A. Doble, I. Eardley, M. Fletcher, J.C. Gingell, P. Malone, T. McNicholas, G. Muir, C. Mulholland, R. Plail. HOLLANDE: coordinateur: J. de la Rosette. investigateurs: E. Barten, E. Bruijnes, P. Kil, E. Krol, K.H. Kurth, J. Plasman, J. de la Rosette, O. van Vierssen Trip, A. Ypma. ITALIE: coordinateur: P. Ferrari. investigateurs: A. Dotti, F. Melone, P.D. Palladini. POLOGNE: coordinateur: K. Krajka. investigateurs: A. Borowka, K. Krajka, J. Lorenz, A. Prajsner. PORTUGAL: coordinateur: M. Reis. investigateurs: J. Amaral, A. Barbosa, R. Dias, R. Lemos Ferreira, A.R. de Matos Ferreira, H. Monteiro, M. Reis. SUISSE: coordinateur: T. Gasser. investigateurs: P. Banic, G. de Boccard, T. Gasser, F. Tettamanti.

Co-publication European Urology, 2002, 95, 1-11, sous le titre "Comparison of a phytotherapeutic agent (Permixon) with an alpha-blocker (tamsulosin) in the treatment of benign prostatic hyperplasia : a 1-year randomized international study".