Comparaison des résultats oncologiques et fonctionnels de la chirurgie avec les autres traitements curatifs du cancer de la prostate

25 novembre 2015

Auteurs : M. Soulié, L. Salomon
Référence : Prog Urol, 2015, 15, 25, 1067-1085
Objectif

Revue des résultats comparatifs des divers traitements (chirurgie, radiothérapie, ultrasons, surveillance) du cancer de la prostate dont l’objectif principal est le contrôle local et l’objectif secondaire la tolérance des effets secondaires de ces traitements.

Matériel et méthode

Recherche bibliographique d’articles et de mises au point à partir de la base de données Medline (National Library of Medicine, outil PubMed) sélectionnée selon la pertinence scientifique. La recherche par mots-clés a été centrée sur les résultats carcinologiques et fonctionnels des diverses séries comparatives entre traitements curatifs.

Résultats

Les nombreuses séries comparatives entre la chirurgie et les autres modalités thérapeutiques sont essentiellement rétrospectives avec de nombreux biais méthodologiques dont il est difficile de s’affranchir pour en retirer une synthèse optimale. Cependant, une tendance nette en faveur de la chirurgie se dégage régulièrement pour les tumeurs de risque intermédiaire et élevé chez les patients jeunes sans comorbidité importante.

Conclusion

En l’absence de séries randomisées et comparatives avec des effectifs suffisants, les résultats carcinologiques et fonctionnels de la PT avec ou sans traitement adjuvant apparaissent au moins superposables, dans une population sélectionnée de patients, à ceux de l’association radiothérapie-hormonothérapie en termes de survie sans récidive biologique et de survies spécifique et globale pour les tumeurs agressives qui nécessitent un traitement local curatif.




 




Introduction


Le choix du traitement local optimal pour le cancer de la prostate (CaP) non métastatique est un challenge régulier pour l'urologue qui s'appuie sur sa connaissance des résultats comparatifs disponibles entre les diverses thérapeutiques à visée curative. La littérature est riche de séries monocentriques rétrospectives rapportant essentiellement les résultats comparés de la chirurgie, de la radiothérapie externe et de la curiethérapie, beaucoup plus rarement de séries prospectives et encore moins de séries randomisées comparant les traitements locaux [1].


Les objectifs du traitement local sont de prévenir l'évolution létale et les complications liées au CaP, tout en minimisant les effets secondaires iatrogènes. Les traitements disponibles vont de la surveillance (simple ou active) avec traitement différé à la prostatectomie totale (PT), la radiothérapie externe (RT), la curiethérapie interstitielle, les ultrasons focalisés (HIFU), la cryothérapie ou plus rarement l'hormonothérapie seule qui n'a pas d'indication validée au stade localisé [2, 3]. Les décisions thérapeutiques doivent intégrer les recommandations des divers spécialistes réunis au sein de la RCPO, l'évaluation des facteurs pronostiques et du risque de progression du CaP sans traitement, le statut fonctionnel et les souhaits du patient en fonction des effets secondaires et idéalement les coûts thérapeutiques [4].


La mise au point présentée a essayé de classer les résultats comparatifs publiés pour en retirer une synthèse objective adaptée à la pratique onco-urologique [5].


Matériels et méthode


La base de données de la National Library of Medicine (NLM, Bethesda, États-Unis) a été interrogée avec l'outil PubMed. Une recherche systématique des articles publiés dans les revues en langue anglaise et française, ciblant les plus récentes, a été effectuée à partir de mots-clés qui ont été croisés (prostate cancer, radical prostatectomy, radiotherapy, brachytherapy, high-intensity focused ultrasound, cryotherapy, surveillance, oncological outcomes, specific survival, functional results, urinary incontinence, erectile dysfunction) . L'abondante littérature sur le sujet a nécessité une sélection rigoureuse des articles basée sur la pertinence scientifique, en ciblant les séries comparatives récentes les plus objectives. Les données présentées seront synthétiques afin de faciliter la clarté des messages.


Difficultés méthodologiques rencontrées en onco-urologie


L'absence de haut niveau de preuve pour argumenter la décision thérapeutique en cancérologie urologique est une situation fréquente, notamment pour le CaP non métastatique. La rédaction des recommandations professionnelles de l'EAU, de l'AUA et de l'AFU s'en trouve affaiblie avec des préconisations souvent fondées sur des avis d'experts, des études rétrospectives avec un faible niveau de preuve, d'où des bénéfices incertains concernant les différentes options thérapeutiques proposées aux patients [5, 6].


Pour preuve, le manque d'équivalence entre les propositions thérapeutiques qui a contribué notamment à l'échec de l'essai du Medical Research Council PR06 (ISRCTN81687381). Cet essai voulait comparer la PT, la RT et la surveillance dans le CaP localisé. En fait, de 1994 à 2004, seulement 35 patients ont été randomisés entre les trois options, alors que 1800 auraient été nécessaires. D'autres essais randomisés comparant la curiethérapie à la PT pour des CaP à faible risque et la radiothérapie externe à la PT ou la cryothérapie ont été fermés en raison d'un piètre recrutement : par exemple, l'essai canadien Surgical Prostatectomy versus Interstitial Radiation Intervention Trial clôturé en raison de 56 inclusions en 2ans sur 31 centres ouverts [4, 7].


En dépit de ces difficultés de recrutement des patients, la communauté urologique a démontré que la réalisation d'essais cliniques randomisés en chirurgie cancérologique était possible avec l'essai scandinave (Scandinavian Prostate Cancer Group Trial 4) et l'essai PIVOT aux États-Unis (Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial), mais avec un nombre de patients inclus bien inférieur au design initial de l'étude.


L'étude PROTECT réalisée au Royaume-Uni (Prostate Testing for Cancer and Treatment Trial) a utilisé une méthodologie innovante pour remédier aux difficultés de la randomisation entre les différentes options thérapeutiques (chirurgie, radiothérapie, curiethérapie, surveillance active) habituellement présentées par le chirurgien ou le radiothérapeute avec leur biais potentiel « pour » ou « contre » telle option thérapeutique. La participation d'une équipe d'infirmières formées à la présentation des divers traitements et sans préférence pour le choix thérapeutique a permis d'améliorer l'acceptation de l'essai et un meilleur recrutement de patients pour la randomisation [8].


Les résultats oncologiques et fonctionnels présentés s'intéressent aux essais randomisés comparant la chirurgie aux autres modalités (essentiellement la surveillance et la radiothérapie) et aux nombreuses études rétrospectives comparatives (surtout avec la radiothérapie externe) émanant de grandes institutions internationales ou de bases de données issues de registres nationaux (SEER database aux États-Unis).


Dans les études comparatives les plus récentes, des méthodes d'harmonisation des données (scores de propension harmonisé, pondération ou appariement 1:1) ont été utilisées pour minimiser les biais de recrutement des patients, mais avec des limites concernant les variables non documentées [9]. Aussi, les groupes de patients comparés et stratifiés selon le type de traitement utilisé sont relativement homogènes en termes de critères clinico-pathologiques (stade tumoral, groupe à risque de D'Amico). Les comorbidités et le statut fonctionnel urinaire et sexuel avant traitement sont exceptionnellement évoqués dans les études, alors qu'en pratique ces éléments importants vont intervenir dans la décision thérapeutique.


Les essais randomisés comparant la chirurgie avec les autres modalités thérapeutiques


Résultats oncologiques comparatifs


Chirurgie versus surveillance


La chirurgie est le seul traitement curatif qui a été comparé à la surveillance dans plusieurs études randomisées. En effet, la radiothérapie et la curiethérapie ont été essentiellement étudiées selon des doses croissantes d'irradiation et comparées avec l'hormonothérapie associée ou isolée. Contrairement à la chirurgie, elles n'ont jamais été comparées à la surveillance.


Une étude suédoise, publiée il y a 20ans, avait randomisé 142 patients avec un CaP localisé entre la PT et la surveillance simple. La médiane de survie globale rapportée était de 10,6ans pour la PT et de 8ans pour la surveillance (p =0,05) avec un suivi médian de 23ans [10].


Depuis, la PT a montré un bénéfice en survie qui est variable selon le niveau d'agressivité tumorale, comparativement à la surveillance dans deux études randomisées. De plus, la chirurgie permet d'éviter le risque de progression locale d'un CaP localisé estimé à 15 % à 10ans pour les patients traités sans intention curative [11].


La Scandinavian Prostate Cancer Group Study 4 (SPCGS-4) a randomisé 695 hommes entre la PT et une simple surveillance pour des cancers « localisés » qui aujourd'hui sérient majoritairement du groupe intermédiaire (80 % cT2, PSA médian : 12ng/mL). La mortalité spécifique observée pour la série était de 19 % et la mortalité globale à 10ans de 45 %. Avec un recul de 23,2ans, l'étude a montré un bénéfice en survies globale, spécifique et sans métastase en faveur de la PT pour l'ensemble de la série, résultat surtout observé pour les hommes de moins de 65ans (p <0,001) et les tumeurs de risque intermédiaire qui constituaient plus de 70 % de la série. La réduction du risque relatif (RR) de mortalité globale (29 %), de mortalité spécifique (62 %), d'apparition de métastases (51 %) et de traitement hormonal ultérieur (55 %) était significative avec la PT. Pour les tumeurs de faible risque, le gain en survie globale à 15ans était de 13 % avec la PT (RR : 0,62 ; p =0,02). En revanche, pour les tumeurs à haut risque, seul le délai avant mise sous traitement hormonal était amélioré par la PT versus la surveillance simple (RR : 55 %) avec une simple tendance en faveur de la PT en termes de survie globale (p =0,09). Le faible effectif du groupe à haut risque (81 et 84 patients) est probablement une explication à ce défaut de significativité [12].


Le modèle statistique, créé par Vickers et al. à partir de cette étude, a montré que la réduction du risque de mortalité spécifique à 10ans liée à la PT était de 17,2 % pour un homme de 65ans [13]. Deux autres points importants de l'étude sont à noter :

Le risque de progression locale était significatif dès 5ans de suivi (8,1 % avec PT versus 27,2 % avec la surveillance, p <0,001), la différence augmentait avec le temps et la réduction du risque absolu était de 25,1 % à 10ans (RR : 0,33 pour la PT) [14] ;
La PT réduisait l'exposition à l'hormonothérapie de 40 % par rapport à la surveillance (63,4 % versus 39,6 %) [7].


L'étude Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) a randomisé 731 patients entre PT et surveillance simple, soit seulement 14,5 % des 5023 patients éligibles. Avec un recul médian de 10ans, il n'y avait pas de différence en survies globale (HR : 0,88 ; IC 95 % : 0,71-1,08 ; p =0,22) et spécifique (HR : 0,63 ; IC 95 % : 0,36-1,09 ; p =0,09) entre les groupes surveillance et PT. La mortalité spécifique était de 7,1 % (3 % pour les faibles risques, 13,3 % pour les hauts risques). La mortalité globale à 10ans était de 48 %. En réalité, 18 % des patients du groupe surveillance ont été traités (10 % par PT et 8 % par RT) et 15 % du groupe PT ont été en fait surveillés, ce qui a pu impacter les résultats [15, 16]. Pour le groupe des tumeurs de risque intermédiaire, il existait une réduction relative de la mortalité globale de 31 % avec la PT par rapport à la surveillance (HR 0,69 ; IC 95 % 0,49-0,98). Dans le groupe des patients présentant une tumeur de risque intermédiaire avec un PSA>10ng/mL ou une tumeur à haut risque, une réduction du risque de mortalité spécifique de 60 % à 10ans était observée en faveur de la PT (HR : 0,4 ; IC 95 % : 0,16-1 ; p =0,04). Enfin, le risque de métastases à distance était plus important dans le groupe surveillance (10,6 % versus 4,7 %) [15].


Au total, pour les tumeurs à haut risque, ces deux études ont montré une réduction du risque absolu de mortalité spécifique à 10-12ans, respectivement de 7,6 à 11,2 % en faveur de la PT avec un nombre nécessaire de patients à traiter de 8 et 13 [17].


Chirurgie versus radiothérapie externe


Les essais randomisés sont très rares et de faible effectif ne permettant pas de tirer de conclusion.


Un essai randomisé historique, réalisé à Duke University avant l'ère du PSA, avec 106 patients, a montré que la PT (réalisée par voie périnéale) était plus efficace que la RT dans la prévention de la progression, de la récidive et des métastases à distance pour des stades cliniques A2 et B (actuels T1b et T2). Le taux de récidive à 5ans, évalué par la valeur des phosphatases acides ou un événement métastatique, était de 39 % pour la RT externe et 14 % pour la PT (différence de risque : 25 % ; p =0,04) [18].


Un essai randomisé japonais d'effectif réduit (95 patients traités d'un CaP à haut risque T2b-T3N0M0 avec 46 PT, 45 RT de 60-70Gy et pour tous, une hormonothérapie 2 mois avant le traitement local puis en continue) n'a pas montré de différence significative en termes de survies globale (p =0,30), spécifique (p =0,06) et biochimique (p =0,25), avec un recul médian de 8,5ans. En dépit de l'analyse statistique négative liée en partie au faible effectif, la tendance était nettement en faveur de la PT avec une survie globale de 68 % versus 61 % (RT), une survie spécifique de 85,7 % versus 77 % (RT) et une survie sans progression clinique de 83,5 % versus 66,1 % (RT) [19].


En perspective, un essai randomisé comparant la PT et la radiothérapie dans les tumeurs T3N0M0 de score de Gleason ≥7 est ouvert en Suède (Trial SPCG 15 du Scandinavian Prostate Cancer Group, investigateur principal O. Akre, Karolinska University Hospital).


Chirurgie versus curiethérapie interstitielle


Dans l'unique essai randomisé réalisé en Italie, 200 patients de pronostic favorable ont été inclus. Les taux de survie sans récidive biochimique à 5ans étaient équivalents, respectivement de 91 et 91,7 % pour la chirurgie et la curiethérapie [20].


Un seul essai randomisé va examiner l'efficacité comparative des différentes modalités de traitement local avec la surveillance active (étude PROTECT, Royaume-Uni) dont les premiers résultats devraient être rapportés dès 2016.


Résultats fonctionnels comparatifs des essais randomisés ou prospectifs


Il n'y a pas de donnée fonctionnelle disponible issue des essais randomisés SPCGS-4 et PIVOT.


Dans l'essai japonais (PT versus RT), la dysfonction érectile était retrouvée chez la majorité des patients et elle était en partie imputable au traitement hormonal péri-opératoire. L'incontinence nécessitant plus d'une protection quotidienne était plus fréquente dans le groupe chirurgical [19].


Dans l'essai randomisé italien, curiethérapie versus chirurgie, le score IPSS à un an était significativement altéré dans le groupe curiethérapie (10,1 versus 4,7), mais il redevenait identique à celui de la chirurgie à 5ans (5,1 versus 4,7). Une fonction érectile satisfaisante était plus fréquente après curiethérapie (78 %) qu'après chirurgie (68 %) à un an, mais la différence disparaissait à 5ans [20].


L'étude médico-économique française (STIC 2007), réalisée dans 11 centres auprès de 435 patients traités par curiethérapie (n =308) ou PT (n =127), a enregistré de manière prospective les résultats fonctionnels des deux traitements pendant 2ans, en utilisant le questionnaire EORTC QLQ-C30. La qualité de vie était meilleure après curiethérapie jusqu'à 6 mois (p =0,016), puis en faveur de la PT jusqu'à 24 mois (p =0,037). L'impuissance et l'incontinence urinaire étaient plus fréquentes à 18 mois de la PT, alors que les douleurs, les urgences mictionnelles et la pollakiurie étaient majoritairement rapportées après curiethérapie [21].


Les séries rétrospectives comparant la chirurgie avec les autres traitements locaux par agents physiques


Résultats oncologiques comparatifs


Chirurgie versus radiothérapie et curiethérapie


L'absence d'essai randomisé comparatif de grande envergure conduit inexorablement à examiner les études rétrospectives avec leurs innombrables biais d'analyses et d'imperfections. L'hétérogénéité dans les modalités, la durée et le type de prescription de l'hormonothérapie associée à la RT, tout comme les divers niveaux de doses de RT délivrées et les variations des champs d'irradiation (lit prostatique±pelvis avec les aires ganglionnaires) sont des biais très fréquents dans les séries rétrospectives, d'où la prudence dans les conclusions apportées [9]. Beaucoup de résultats sont en faveur de la PT, d'autres en faveur de la RT et quelques-uns ne retrouvent pas de différence, notamment dans la série historique de Kupelian et al., lorsque la PT était comparée à la RT sans hormonothérapie systématiquement associée (seulement 19 % en néo-adjuvant) [17, 22, 23].


Beaucoup d'études ont retenu la récidive biochimique comme critère principal d'évaluation avec des définitions de la récidive souvent différentes. Dans la série historique de D'Amico et al., qui a permis de définir les groupes à risque de progression, le risque relatif de récidive biochimique à 5ans après traitement local (PT, RT, curiethérapie) était équivalent pour les faibles risques, mais nettement en faveur de la PT et de la RT versus la curiethérapie (± hormonothérapie) pour les risques intermédiaires et élevés (RR : 3 et 3,1). Il n'y avait pas de différence significative observée entre PT et RT (Tableau 1) [24]. Or, le temps médian jusqu'au décès après récidive biochimique est d'environ 13ans, dans l'étude de Pound et al., donc représente un délai très long qui fragilise ce critère d'analyse [25].


Aussi, les séries ayant rapporté les survies (ou mortalités) spécifique et globale ont été préférentiellement retenues dans cette revue, avec une présentation par ordre chronologique de publication. Les études institutionnelles sont différenciées des études sur bases de données populationnelles.


Études rétrospectives institutionnelles comparatives en faveur de la chirurgie


Les séries sélectionnées ont utilisé des critères d'évaluation différents (Tableau 1).


La comparaison de la PT avec la RT et la surveillance simple chez 453 patients à haut risque (score de Gleason ≥8) a montré que le risque de mortalité spécifique était de 13,4 % pour la PT, 16,8 % pour la RT et 43 % pour la surveillance avec un recul médian de 4ans [26].


L'étude du MSK portant sur 2380 patients a utilisé la récidive clinique avec survenue de métastases comme critère d'évaluation. Elle a démontré une réduction du risque de mortalité spécifique de 68 % (HR : 0,32 ; p =0,015) en faveur de la PT versus la RT (doses de 81 à 86,4Gy) pour les 409 patients à haut risque et une réduction du risque métastatique de 65 % (HR : 0,35 ; p <0,001) pour les patients de risque intermédiaire et élevé [27]. Afin de nuancer ce résultat, il y avait deux fois plus de maladie localement avancée dans le groupe RT (9 % versus 4 %) [9]. De plus, aucune différence entre la PT et la RT n'a été observée pour les tumeurs à faible risque.


Dans la série de la Mayo Clinic intéressant 1847 tumeurs à haut risque, une équivalence entre PT seule et RT-hormonothérapie était retrouvée pour les survies spécifique et sans récidive biochimique à 10ans, mais une différence en survie globale apparaissait en faveur de la PT (77 % versus 62 %) [28].


Dans une autre étude multicentrique portant sur des tumeurs à haut risque de score de Gleason ≥8, le risque de mortalité spécifique de la PT comparée à celui de l'association RT-hormonothérapie (45Gy+6 mois d'analogue LH-RH)+curiethérapie interstitielle n'était pas statistiquement différent (HR : 1,8 ; p =0,3) [22].


Une étude dans deux centres académiques US, portant sur 10 429 hommes traités de 1995 à 2005 par PT, RT ou curiethérapie, a montré que la RT externe était associée à un risque ajusté de mortalité spécifique et globale à 10ans de 50 et 60 %, supérieur à celui de la PT (HR : 1,5 ; p =0,04 et HR : 1,6 ; p <0,001) avec une équivalence entre la curiethérapie et la PT uniquement pour la survie spécifique [29].


L'analyse complémentaire d'une sous-population de la même série, composée de 6692 hommes sans comorbidité associée, a fait apparaître une augmentation des décès spécifiques liés à la RT (HR : 1,66), mais pas pour la curiethérapie (HR : 0,88). La mortalité globale était supérieure pour les deux agents physiques (HR : 1,71 et 1,78) par rapport à la PT dans cette étude visant à diminuer les facteurs confondants liés aux comorbidités [30].


Études rétrospectives comparatives sur des bases de données populationnelles en faveur de la chirurgie


La majorité des études comparatives rétrospectives provient des registres américains SEER (Surveillance Epidemiology and Ends Results) et scandinaves disséqués en de multiples analyses avec des paramètres différents (Tableau 2). Les résultats rapportés dans les séries du SEER Program concernent avant tout des patients âgés de plus de 65ans et les résultats rapportés ne s'appliquent pas aux patients d'autres pays. Peu de séries rétrospectives analysent les résultats avec des stratifications de patients, notamment en fonction des groupes à risque. Le caractère rétrospectif des études rajoute un biais de sélection [31].


Dans le registre des tumeurs du Connecticut, le risque de décès spécifique était 2,2 fois supérieur avec la RT versus la PT avec 13,3ans de recul. Pour les 528 patients avec un CaP à haut risque, la survie spécifique à 10ans, après ajustement des critères clinico-pathologiques, était respectivement de 90, 80 et 70 % pour la PT, la RT et la surveillance [32].


L'analyse de 7538 patients de la base CaPSURE a montré après ajustement des cas sur les comorbidités selon Charlson que la PT était associée à une réduction de plus de 50 % de la mortalité par rapport à la RT ou l'hormonothérapie (HR : 2,21 ; p <0,001) dans tous les groupes de D'Amico [33].


L'étude observationnelle des registres SEER portant sur 404 000 hommes traités (PT, RT, surveillance) dans 44 états américains a suggéré que la PT avait des résultats supérieurs en termes de mortalité spécifique et globale pour les hommes âgés de moins de 70ans dans tous les groupes à risque. La RT était équivalente à la PT après 69ans et supérieure après 79ans [34]. Un sous-groupe de patients âgés de plus de 65ans a été étudié (22 244 PT versus 22 450 surveillés). La mortalité spécifique à 10ans était de 2,8 % (PT) et 5,8 % (surveillance) avec un HR de 0,48 en faveur de la PT (p <0,001) [35].


L'analyse d'une cohorte de 68 665 patients issus des registres SEER, présentant un CaP localisé traité par PT ou RT entre 1992 et 2005, a montré que les patients opérés avaient une meilleure survie spécifique à 10ans versus la RT dans tous les groupes à risque et en analyse multivariée selon l'âge et l'indice de Charlson (HR : 1,8 ; p <0,001). Les patients avec une tumeur à haut risque tiraient le plus profit de la chirurgie en termes de survie globale (HR : 1,6 ; p <0,001) versus la RT [36].


La Prostate Cancer Outcomes Study (PCOS) a inclus des patients de 55 à 74ans entre 1994 et 1995 (1164 PT et 491 RT). Avec 15ans de recul, la PT était associée à un avantage significatif en termes de survie globale (HR 0,60 ; p <0,001) et spécifique (HR 0,35 ; p <0,0001), après ajustement des différences existant entre les groupes PT et RT (âge, comorbidités, nombre de hauts risques) [9, 37].


Le Registre national suédois s'est intéressé à une cohorte de 2686 patients de moins de 70ans avec un cancer à risque faible traités soit par PT, RT ou surveillés. La mortalité spécifique à 10ans était de 2,4 % pour la surveillance et 0,7 % pour le traitement curatif (PT ou RT), différence non significative, mais avec une tendance en faveur du traitement même si l'option de la surveillance était suggérée pour beaucoup de patients [38].


Une étude de cohorte issue des registres SEER portant sur 66 492 patients a mesuré l'impact du traitement local initial (PT ou radiothérapie) sur l'évolution métastatique et la survie après apparition des métastases. Les biais de sélection étaient atténués par un score de propension. L'étude a porté sur 916 patients traités de 1994 à 2007 par PT ou RT. L'apparition des métastases était plus tardive avec la PT. La survie spécifique était meilleure avec la PT (86 % versus 79,3 % pour la RT) avec 33 mois de suivi médian après l'apparition des métastases. Au total, les patients opérés avaient une survie spécifique après le diagnostic de métastases améliorée comparativement à la radiothérapie [39].


Dans une autre étude des registres SEER s'intéressant aux patients âgés de plus de 65ans (67 085 hommes avec CaP localisé traités par PT, RT ou surveillance), la PT s'accompagnait d'une amélioration de la survie globale versus la RT et la surveillance (HR : 0,66 et 0,59 ; p <0,001) si l'espérance de vie était>10ans [40].


Une récente étude observationnelle suédoise a comparé 34 515 patients primotraités de 1996 à 2010 par PT (n =21 533) ou RT (n =12 982) et stratifiés en groupes à risque (bas, intermédiaire, élevé et métastatique), par âge et score de Charlson. Pour les patients non métastatiques, le hazard ratio pour la mortalité spécifique était en faveur de la PT versus la RT (HR : 1,76 ; IC 95 % : 1,49-2,08). Les patients de moins de 65ans sans comorbidité avec un CaP à haut risque tiraient un bénéfice significatif de la PT versus la RT [41]. Pour les hauts risques, la mortalité spécifique était de 4,5 % pour la PT et 8,3 % pour la RT. Cependant, les groupes PT et RT étaient hétérogènes, notamment pour le PSA médian (7 pour la PT versus 10,9 pour la RT), le cT (T1c : 61 % versus 29 %) et le score de Gleason des biopsies (63 % versus 44 % pour les Gleason ≤6).


Dans la synthèse de Wright et al., le risque de mortalité (IC 95 %) de la RT comparé à la PT dans 4 séries institutionnelles et populationnelles américaines (33 300 PT et 24 914 RT) variait de 1,5 à 2,9 [42].


Méta-analyse de Petrelli et al.


Dans une méta-analyse récente comparant la PT à la RT pour des tumeurs à haut risque, 17 séries ont été sélectionnées parmi les 1092 issues de la littérature. La PT était associée à une amélioration de la survie globale (OR : 1,1 ; p <0,00001) et de la mortalité spécifique (OR : 0,56 ; p <0,007) en comparaison à la RT. La survie sans récidive biochimique était similaire entre PT et RT. La PT était également associée à une diminution de 50 % du risque de mortalité liée à d'autres causes que le CaP [43].


Au total, en l'absence de séries comparatives randomisées, les résultats de la PT avec ou sans traitement adjuvant apparaissent au moins superposables sinon meilleurs que ceux de l'association RT-hormonothérapie en termes de survies sans récidive biologique, spécifique et globale pour des tumeurs agressives [27]. Dans cette revue comparative, la PT s'accompagne d'une amélioration de la survie par rapport à la RT pour les hommes jeunes avec peu de comorbidités susceptibles de mourir de leur CaP de risque intermédiaire ou élevé [41].


Séries rétrospectives comparatives en faveur de la radiothérapie ou de la curiethérapie


Quelques séries ont montré une équivalence entre PT et RT [23, 24, 29, 30, 34] et très peu de séries ont retrouvé une supériorité de la RT [17, 44]. Une revue de la littérature, de méthodologie complexe portant sur 848 articles, a retrouvé des taux de survie sans progression en faveur de la RT et de la curiethérapie avec ou sans hormonothérapie associée versus la PT pour des patients à haut risque, mais sans analyse des survies spécifique et globale [45]. Dans l'étude du SEER des patients âgés de plus de 65ans déjà citée, il n'y avait pas de différence en survie globale entre PT et RT si l'espérance de vie était<10ans (HR : 0,81 ; p =0,49) [40].


Une analyse systématisée de 31 études comparatives entre curiethérapie et les autres traitements locaux (PT, RT) a retrouvé trop de biais pour conclure sur la survie globale après curiethérapie. Cependant, une étude qui a utilisé le palladium 103 associé à l'hormonothérapie et à la RT montrait de meilleurs résultats que la PT [46].


Une récente revue de 80 articles a comparé la curiethérapie dans une approche multimodale (associée à l'hormonothérapie courte ou la radiothérapie) versus la PT pour des tumeurs de risque intermédiaire et à haut risque. Pour les hauts risques, les taux de survie sans récidive à 5ans variaient de 71 à 85 %, et de 64 à 92 % à 10-12ans pour les modalités avec la curiethérapie, alors que les séries de PT présentées montraient des taux à 10-15ans de 27 à 60 %. La conclusion de l'auteur (J. Crook) était que les résultats oncologiques et fonctionnels à long terme étaient supérieurs pour la curiethérapie, notamment pour les tumeurs à haut risque avec des associations de curiethérapie, radiothérapie et hormonothérapie de 9 à 12 mois [47].


Principaux résultats oncologiques des séries de radiothérapie dans le cancer de la prostate


Les principaux résultats oncologiques des séries de RT dans le CaP localisé et localement avancé sont présentés dans les Tableau 3, Tableau 4 (essais randomisés de la radiothérapie exclusive et de l'hormono-radiothérapie puis essais randomisés de phase III de la radiothérapie en escalades de doses) [48, 49]. La toxicité de la radiothérapie est rapportée dans le Tableau 5 [50]. De par l'hétérogénéité des populations traitées et des protocoles utilisés dans ces études, il est difficile d'en tirer un argumentaire tranché par rapport aux résultats de la chirurgie seule présentés dans ce rapport. Les séries les plus récentes comparent, en effet, un traitement chirurgical le plus souvent isolé (la PT parfois suivie d'un traitement adjuvant ou de rattrapage à distance) à la RT externe le plus souvent couplée à une hormonothérapie courte (6 mois) ou longue (24 à 36 mois). Les principaux effets délétères de l'hormonothérapie (cardiovasculaire, osseux et métabolique), qui surviennent dès les 6 premiers mois de traitement, ne sont pas pris en compte dans les séries comparatives présentées alors qu'ils sont probablement impliqués dans la survie globale des patients, surtout chez ceux qui présentent des comorbidités avant le début du traitement.


En complément des données rapportées sur les Tableau 4, Tableau 5, Zumsteg et al. ont présenté les résultats oncologiques de 2694 patients traités au MSK entre 1991 et 2008 pour un CaP « localisé » (48,5 %≤T1c, 11 % cT3) par RT avec une dose médiane de 81Gy (75,6-86,4Gy). La RT était associée à une hormonothérapie de 6 mois chez 53,8 % des patients. Le PSA médian initial était à 8ng/mL et le recul médian de l'ensemble de la série de 83 mois. La récidive biochimique (PSA nadir+2) est survenue chez 609 patients (22,6 %) : avec un suivi médian de 122 mois, les temps médians jusqu'à l'apparition des métastases après la récidive étaient de 5,4ans et de 10,5ans pour la mortalité spécifique. Le traitement de la récidive (72,6 % des 609 patients) était à la discrétion des thérapeutes (hormonothérapie : 89 % ; traitement local : 22 % ; taxanes 14 %). Un temps de doublement du PSA court, les scores de Gleason 8-10 et un intervalle réduit jusqu'à la récidive se révélaient des facteurs indépendants de progression clinique après récidive biochimique [51].


Risque de cancers secondaires après radiothérapie externe


La RT induit des changements génomiques et augmenterait le risque de cancer secondaire (cancer de vessie, HR : 1,5 ; cancer du rectum, HR : 1,7). Le risque de décès par un deuxième cancer primitif pour les patients recevant de la RT varie de 1,7 à 2,1 % [52, 53]. En revanche, l'étude du suivi de 2658 patients traités par PT, RT ou curiethérapie au MSK n'a pas montré de différence dans la survenue de cancers secondaires avec un suivi médian de 10ans : la probabilité de cancers de la vessie ou du rectum était respectivement de 3,2 % et de 4 % (p =0,29) [54]. Dans les recommandations du NICE 2014 (UK), il n'y a pas d'argument en faveur d'un risque majoré de cancer du côlon, mais un risque augmenté pour le cancer du rectum (RR : 1,2) [9].


Une récente revue à partir des données rétrospectives de 19 registres, 21 séries institutionnelles et 7 autres études, a montré que le risque de cancer primitif faisant suite à une RT était réel, même s'il n'est pas toujours retrouvé. Ce risque est rapporté essentiellement avec la RT externe pour le rectum (HR : 1,1-2,2) et la vessie (HR : 1,1-2,3) avec pour facteur confondant le tabagisme. Il augmente avec le temps, même 10ans ou plus après la fin de l'irradiation [55].


Effets secondaires, résultats fonctionnels et qualité de vie. Comparaison entre PT et RT dans des séries rétrospectives


Séries internationales


Plusieurs séries se sont intéressées aux effets secondaires comparatifs entre PT et RT (essentiellement en termes de qualité de vie urinaire, sexuelle et digestive).


La qualité de vie a été étudiée chez 785 patients traités entre 2000 et 2008 dans la même institution US selon 4 modalités (PT ouverte, PT robot-assistée, curiethérapie, cryothérapie). Le questionnaire UCLA-PCI a été utilisé à 3, 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois. La curiethérapie et la cryothérapie avaient un taux de « retour » à la fonction urinaire initiale 3 fois supérieur à la chirurgie et pour la fonction sexuelle 5 fois supérieur pour la curiethérapie [56].


Une étude néerlandaise réalisée entre 2008 et 2011 a concerné 240 patients éligibles à l'un des trois traitements radicaux (PT, RT, curiethérapie). La qualité de vie a été mesurée (EPIC score) à 12 mois du traitement. Sur le plan sexuel comme urinaire, la PT avait les plus mauvais scores (p <0,001 et p <0,014) et une détérioration clinique plus nette qu'après RT ou curiethérapie : troubles sexuels 79 % (PT), 33 % (RT) et 34 % (curiethérapie) et urinaires, respectivement 41 %, 12 % et 19 %. En revanche, 40 % des patients de la curiethérapie étaient altérés sur l'échelle urinaire de l'irritation/obstruction, versus 17 % après PT et 11 % après RT. Il n'y avait pas de différence sur le plan intestinal [57].


Une revue de 3 séries nord-américaines comparant les résultats fonctionnels des trois principaux traitements curatifs (PT, RT et curiethérapie) s'est basée sur des questionnaires validés (EPIC, SF-36, SPIC, UCLA-PCI). La qualité de vie sexuelle était affectée par tous les traitements, le taux le plus élevé d'incontinence urinaire était associé à la PT dans la première année, tandis que l'irritation vésico-urétrale et les troubles rectaux étaient présents pour la RT et la curiethérapie, avec un équilibre progressif dans le temps [7].


La Prostate Cancer Outcomes Study (PCOS) réalisée aux États-Unis entre 1994 et 1995 a intégré 1655 hommes avec un CaP localisé et traité soit par PT (1164) soit par RT (491) pour étudier le statut fonctionnel urinaire, sexuel et digestif avec un délai de 2, 5 et 15ans après le diagnostic. Les résultats sur l'incontinence urinaire et la dysérection étaient en défaveur de la chirurgie à 2 et 5ans, les désordres digestifs étaient plus fréquents à 2 et 5ans pour la radiothérapie (Tableau 6) [58].


Une série de la base CaPSURE s'est intéressée au devenir fonctionnel de 3294 patients traités (PT avec conservation nerveuse : 34 %, PT non conservatrice : 26 %, curiethérapie : 21 %, RT : 5 %, hormonothérapie 4 %, surveillance : 2 %) avec un suivi médian de 74 mois. L'étude de qualité de vie a confirmé que la chirurgie s'accompagnait d'un impact négatif important sur les fonctions urinaire et sexuelle, la RT sur la fonction intestinale et l'hormonothérapie sur l'état physique essentiellement dans les deux premières années avec une stabilisation entre 3 et 10ans [59].


L'étude plus ancienne de Sanda et al., portant sur 1201 patients traités par PT ou RT, a retrouvé les mêmes conclusions (fonctions urinaires et sexuelles affectées par la PT, atténués pour la PT avec conservation nerveuse, fonction intestinale altérée par la RT) avec une amélioration dans les 24 mois (complète pour la RT). Toutefois, les groupes comparés n'étaient pas appariés avec des patients plus âgés, avec plus de comorbidités et des maladies plus agressives pour la RT [60].


Récemment, Jarosek et al. ont analysé, à partir de la base SEER, le risque d'incontinence urinaire à long terme après traitement curatif (26 970 PT, 44 318 RT et 14 259 curiethérapies) ou associatif PT+RT (1557), RT+curiethérapie (11 385) et cryothérapie (2115). Les résultats sur la continence urinaire de ces traitements, réalisés entre 1992 et 2007 pour un CaP non métastatique chez des hommes>66ans, ont été comparés à un groupe témoin (193 150 patients>66ans). À 10ans, tous les traitements affectaient la continence urinaire avec l'incidence la plus forte pour les associations PT+RT (37,8 % ; HR : 3,19) et RT+curiethérapie (28,4 % ; HR : 1,97) plus pénalisantes comparées aux traitements isolés RT (19,7 % ; HR : 1,1), cryothérapie (23,4 % ; HR : 1,56), curiethérapie (19,8 % ; HR : 1,43) ou PT (26,6 % ; HR : 2,44) [61] (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Résultats en termes d'incontinence urinaire secondaire aux traitements curatifs du CaP. RP : prostatectomie totale ; EBRT : radiothérapie externe ; BT : curiethérapie.




La PT robot-assistée a été comparée à la RT dans une série contemporaine de 240 patients. Elle ne semble pas transformer les conséquences fonctionnelles déjà observées avec les autres voies d'abord, entraînant une détérioration significative des scores urinaire et sexuel, sans différence sur le plan intestinal [57].


Enfin, l'étude canadienne de Nam et al. est particulièrement originale car elle s'est intéressée à l'incidence des complications spécifiques des deux traitements principaux du CaP localisé (PT et RT), hormis les troubles de la continence urinaire et la dysérection. L'analyse rétrospective de 32 465 dossiers du registre de l'Ontario (15 870 PT et 16 695 RT réalisées entre 2002 et 2009) a retrouvé une incidence cumulée à 5ans de 22,2 % de complications spécifiques, avec seulement 2,4 % de complications nécessitant plus d'un jour d'hospitalisation. La RT était associée à un taux supérieur d'hospitalisations, d'interventions anales ou rectales, d'intervention chirurgicale « ouverte » (parfois lourdes) et de développement de cancers secondaires (HR : 2,08-10,8 ; p <0,0001), mais à moins d'endoscopies urologiques (HR : 0,66 ; p <0,0001) que la PT. L'âge avancé et les comorbidités étaient associés à une plus forte incidence de complications [62].


Série française


Dans l'étude française du SNIIRAM, 43 460 nouveaux CaP ont été diagnostiqués en 2009 et suivis 2ans : 38 % avaient été traités par une PT, 29 % par RT, 3 % par curiethérapie, 36 % par hormonothérapie et 20 % non traités. La mortalité globale de la série à 2ans était de 8,4 % soit deux fois plus que celle de la population générale d'âge>40ans. Pour les hommes de 50 à 69ans ayant eu une PT, 61 % ont eu recours à des traitements pour la dysérection et 24 % pour des désordres urinaires avec une nette amélioration dans la deuxième année. Pour la RT, ces taux de traitement étaient moindres, respectivement de 7 et 14 % [63]. La conclusion de cette analyse était que les taux de survie à deux ans après traitement d'un CaP en France sont très élevés, mais que ces traitements s'accompagnent de taux élevés d'effets secondaires.


Au total, la qualité de vie sexuelle et urinaire diffère nettement selon le traitement curatif choisi durant les 3 années de suivi. La chirurgie expose à plus de désordres fonctionnels urinaires et sexuels dans les premiers mois jusqu'à 2ans post-opératoires avec une amélioration puis une stabilisation secondaire. Les évaluations de qualité de vie suite aux traitements font l'objet d'études qui vont dans le même sens que les conclusions précédentes liées aux complications ou aux séquelles des traitements [64].


Conclusion


Il est rarement fait état des séquelles invalidantes, certes rares, que peut générer la radiothérapie avec la cystite radique et les hématuries récidivantes sources de multiples hospitalisations, les rétractions et les douleurs vésicales source d'incontinence, l'impuissance rebelle, les fistules et les rectites sources de troubles fonctionnels très difficiles à traiter. Il en est de même avec les sténoses urétrales récidivantes et les urétrites rebelles à tout traitement notamment après curiethérapie interstitielle. Ces situations, que les urologues sont amenés à prendre en charge souvent à distance du primotraitement, peuvent conduire à de multiples hospitalisations et traitements (dont l'oxygénothérapie hyperbare), des gestes chirurgicaux endoscopiques ou parfois d'exérèse secondaire lourde avec dérivation urinaire ou digestive [62].


Alternatives à la chirurgie et à la radiothérapie, les autres traitements à visée curative : curiethérapie, HIFU, cryothérapie


Curiethérapie interstitielle à l'iode 125


La curiethérapie interstitielle prostatique à l'iode 125 s'est progressivement positionnée en France, en alternative à la PT et à la RT externe, préférentiellement pour les tumeurs à faible risque de progression. Cependant, une récente revue du NCDB (National Cancer Data Base) a montré une diminution constante de la pratique de la curiethérapie depuis 12ans aux États-Unis (16,7 % des traitements curatifs en 2002 et 8 % en 2010) [65].


Le principal critère de jugement de l'efficacité carcinologique est le contrôle biochimique, selon le critère PhÅ“nix (nadir+2ng/mL), plus sensible et plus spécifique que le critère de l'ASTRO, du fait des rebonds biologiques (bounce ) survenant 12 à 36 mois après le traitement. La dose reçue par 90 % de la prostate (D90) ne doit pas être inférieure à 130-140Gy, doses évaluées sur le scanner de contrôle après l'implantation [66].


Résultats oncologiques de la curiethérapie pour les tumeurs de faible risque et de risque intermédiaire


La compilation des séries analysées par le CCAFU montrait, pour un total de 4158 patients à faible risque traités par curiethérapie à faibles doses, une moyenne de survie sans récidive biologique de 88,9 %, avec un suivi moyen de 8,4ans. Les survies spécifiques à 10ans dépassaient 95 % [66].


Pour un total de 3241 patients de risque intermédiaire traités par curiethérapie à faibles doses, la compilation des essais montrait une moyenne de survie sans récidive biologique de 81,6 %, avec un suivi moyen de 8,6ans [66]. La présence de grade 4 majoritaire dans les biopsies est un facteur pronostique défavorable qui devrait contre-indiquer ce traitement [5]. L'hormonothérapie associée (6 mois) est discutée dans ce groupe de patients. Une revue générale a mis en valeur l'association curiethérapie et RT qui apporterait un meilleur contrôle biochimique que les traitements isolés dont la PT [45].


Dans la revue de Crook, les taux de survie sans récidive pour des tumeurs de risque intermédiaire variaient respectivement à 5ans de 87 à 97 % et à 10ans de 82 à 96 % [47]. La série récente de Cleveland portant sur 1989 patients traités entre 1996 et 2007 (suivi médian de 6ans) pour des tumeurs à faible risque (61 %), risque intermédiaire (34 %) et haut risque (4 %) a rapporté des taux de survies à 10ans sans récidive biochimique (81,5 %), sans métastase (91,5 %), globale (76,1 %) et de mortalité spécifique (2,5 %), respectivement [67].


Résultats fonctionnels de la curiethérapie



Toxicité urinaire


Elle est fréquente avec l'apparition d'une dysurie, d'une pollakiurie (64 % dans le STIC français) et de brûlures mictionnelles (63,7 % dans le STIC) qui cédaient dans les 4 à 12 mois après le traitement. Le score IPSS est altéré (plus de 5 points pour 50 % des patients), mais se rétablit (ou +1 à 2 points) dans les 2ans [21, 66]. La prescription des alpha-bloqueurs est recommandée. La rétention urinaire est rapportée dans 2 à 22 % des cas, fonction du volume prostatique, du débit urinaire et du score IPSS pré-implantation. Moins de 2 % des patients nécessitent une résection endoscopique de la prostate après 6 mois de drainage [66]. Dans le STIC français, 12,7 % des patients décrivaient une détérioration de la continence urinaire à 2ans de la curiethérapie [21]. Dans l'étude de Sanda et al., l'incontinence urinaire était rapportée pour 4 à 6 % des patients à 1 et 2ans du traitement [60]. Dans la série de Cleveland, le taux de toxicité urinaire tardive de grade 3 était de 7,8 % (0,8 % pour les troubles digestifs) [67].


Impact sexuel


Son évaluation est délicate et nécessite des questionnaires spécifiques. La compilation de 1250 patients suivis plus de 5ans montrait, en moyenne, une conservation de la fonction sexuelle dans 63,7 % des cas avec, régulièrement, une conservation orgasmique [66, 68].


Dans l'étude italienne, une fonction érectile satisfaisante était rapportée dans 78 % des cas à un an [20]. Dans le STIC français, une dysfonction érectile était rapportée, à 18 mois, dans 45,8 % des cas après la curiethérapie [21]. Il existe des données concordantes pour noter que la curiethérapie préserve mieux la fonction sexuelle que la PT. Il semble, qu'après quelques années, le pourcentage de patients perturbés dans leur vie quotidienne par les problèmes sexuels soit identique entre les trois traitements (RT, curiethérapie, PT) [66].


En termes de qualité de vie globale, le STIC français montrait une diminution la première année avec un rétablissement secondaire, en dehors de « la peur de récidiver » plus importante après la curiethérapie [21]. Les rectorragies persistantes sont rapportées dans 11,5 à 24 % des cas à 5ans (15,1 % dans le STIC) [66].


Ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU)


L'HIFU est une thérapeutique non chirurgicale développée depuis 20ans pour des patients sélectionnés présentant un CaP localisé. Deux mécanismes prédominent à la lésion tissulaire, l'effet thermique et la cavitation [69]. Les résultats oncologiques à long terme sont rares dans la littérature et l'HIFU est encore considéré comme une technique de recherche dans les guidelines de l'EAU. En France, l'AFU a organisé la pratique de l'HIFU autour d'une charte de fonctionnement qui cadre les indications et les modalités de traitement.


La série lyonnaise, initiée par Albert Gelet, est une des plus abouties avec les résultats de 1002 patients traités avec un recul médian de 6,4ans [70]. Les caractéristiques cliniques étaient : âge médian 71ans ; cT : 51,7 % T1 et 44,8 % T2 ; PSA médian : 7,7ng/mL. En pré-traitement, 39 % ont eu une hormonothérapie, 94 % ont eu une résection endoscopique de la prostate. Puis, 60 % ont eu une seule séance HIFU (2 séances 38 %, 3 séances 2 %). Le PSA nadir médian était 0,14ng/mL et 63 % des patients avec un PSA<0,3ng/mL. Les biopsies post-HIFU étaient négatives dans 63 % des cas. La survie sans récidive biochimique à 8ans selon les risques de D'Amico étaient respectivement de 76 % (faible), 63 % (intermédiaire) et 57 % (haut) (p <0,001). À 10ans, les survies spécifique et sans métastase étaient de 97 et 94 %. Les traitements de rattrapage ont compris la RT (13,8 %), la RT-hormonothérapie (9,7 %) et l'hormonothérapie seule (12,1 %). L'incontinence sévère a diminué avec l'affinement technologique (6,4 % au début puis 3,1 %), tout comme les sténoses du col vésical (34,9 % puis 5,9 %). Les fistules rectales étaient rares 0,4 % [70].


- Dans une compilation de 16 séries d'HIFU regroupant 4056 patients assez hétérogènes, le taux estimé de survie sans récidive biochimique à 5ans était en moyenne de 52,8 mois (21,7-78,3). Le recul variait entre 1 an et 5ans et les critères d'évaluation étaient : PSA nadir+2 ou PSA nadir+1,2 et/ou présence de biopsies positives [42].


Au total, l'HIFU apparaît comme une thérapeutique efficace et alternative aux traitements standards dans le CaP localisé, avec des faibles taux de mortalité spécifique et sans métastase et une morbidité acceptable.


Cryothérapie


La cryothérapie prostatique s'est surtout développée en Amérique du Nord [69]. Le principe est basé sur une destruction cellulaire par le froid (-40 ÌŠC), introduit dans la glande par des sondes positionnées par voie transpérinéale et sous contrôle échographique endo-rectal. L'introduction répétée d'argon et d'hélium (pour réchauffer) entraîne une déshydratation cellulaire avec dénaturation des protéines, création de cristaux de glace dans la cellule et les vaisseaux sanguins, entraînant une destruction tissulaire progressive, des microthromboses avec ischémie puis nécrose [71].


Une compilation des 5 principales séries a rapporté les résultats de 1366 patients dont 1160 du COLD Registry (Cryosurgery On Line Database). L'âge moyen était 68ans, le suivi médian 2,7ans, les tumeurs traitées (90 % T1c-T2a) de score de Gleason 6-7 (98 %), avec un PSA médian à 7ng/mL, soit 90 % de risque faible ou intermédiaire. En moyenne, la survie sans récidive biochimique à 5ans était de 81,8 %. L'incontinence et le maintien de l'érection après traitement étaient respectivement de 1 et 75,1 % [71].


En 2013, Wright et al. ont réuni 17 séries (dont le COLD Registry) soit 5650 patients traités entre 2001 et 2011 avec des reculs de 2 à 12,7ans. La moyenne des survies sans récidive était calculée à 70,6 % (13-97) avec pour critères d'évaluation le PSA nadir+2 ou le PSA>1ng/mL ou 3 augmentations successives de PSA [42].


D'autre part, la cryothérapie a été proposée pour traiter des tumeurs localement avancées [72] et en rattrapage après RT [73]. La survie sans récidive biochimique à 5ans pour les tumeurs cT3 sont moins favorables (51,9 % avec hormonothérapie néo-adjuvante, 36,9 % sans) que ceux des autres traitements curatifs à 10ans (70 % pour la PT et 58,1 % pour la RT-hormonothérapie dans l'essai EORTC 22961) [72].


Synthèse


Les résultats de la curiethérapie, de l'HIFU et de la cryothérapie sont très disparates selon les caractéristiques des patients sélectionnés, les reculs très variables et « l'inconsistance » de la définition de l'échec avec parfois plusieurs définitions dans la même série. Ces résultats hétérogènes ne permettent pas d'avoir une vision claire sur le positionnement de ces thérapeutiques alternatives.


De nouvelles stratégies conservatrices à visée focale sont en développement (HIFU focal, cryothérapie focale, thérapie photodynamique focale, curiethérapie focale, laser et radiofréquence focale etc.), en raison du nombre important de petites tumeurs de bas grade peu agressives diagnostiquées chez des hommes jeunes [74]. Ces techniques s'intercalent entre la surveillance active avec traitement différé et la prise en charge d'emblée curative par les traitements radicaux standardisés [16]. Toutefois, ces traitements n'ont pas encore fourni de résultats oncologiques et fonctionnels suffisamment matures pour être validés, notamment pour le contrôle local. Aussi, ne seront-ils pas envisagés dans ce rapport.


Conclusion


L'analyse de la littérature comparant la chirurgie aux autres stratégies thérapeutiques du CaP fait apparaître d'importants biais méthodologiques, dont il est difficile de s'affranchir, dans la plupart des études qui sont essentiellement rétrospectives. Cependant, une tendance nette va dans le sens d'un avantage pour la chirurgie chez les patients les plus jeunes présentant des comorbidités minimes et des maladies de risque intermédiaire et élevé de progression. La réalisation d'une chirurgie en première intention, validée par la RCPO, n'obère pas la réalisation d'une radiothérapie complémentaire en présence d'une tumeur à haut risque de progression ou lors d'une récidive locale. En revanche, la réalisation d'une radiothérapie en première intention, si la chirurgie est également possible, peut priver le patient d'une arme thérapeutique efficace et supplémentaire pour assurer le contrôle local de la tumeur primitive. Idéalement, des essais internationaux randomisés comparatifs devraient apporter des éléments complémentaires de réponse dans les prochaines années.


Déclaration d'intérêts


MS : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l'étude : essais AFU-GETUG 20, VESPER, GETUG-AFU 17.


Interventions ponctuelles pour des rapports d'expertise : INCa, HAS.


Interventions ponctuelles pour des activités de conseil aux boards de Ferring, Sanofi, Janssen.


Conférences : invitations en qualité d'intervenant à des réunions et symposiums scientifiques : Astellas, GSK, Ipsen, Janssen, Pierre-Fabre, Sanofi, Takeda.


Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) : ASCO-GU, ESOU (Ipsen), EAU (Ferring), ASCO (Janssen), AFU (Pierre-Fabre).


LS : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l'étude : APHP (Propenlap), Ferring (AFU-GETUG 22).


Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l'étude : Ipsen (AFU-GETUG 17), Astellas (AFU-GETUG 20).


Interventions ponctuelles pour des rapports d'expertise : INCa (dépistage du cancer de la prostate).


Interventions ponctuelles pour des activités de conseil : Janssen-Cilag, Ferring, Amgen, Bouchara-Recordati.


Conférences : invitations en qualité d'intervenant à des réunions et symposiums scientifiques : Ipsen, Janssen-Cilag, Ferring, Sanofi, Astellas, Takeda.


Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) : Takeda, Pierre-Fabre, Janssen, Ipsen.



☆  Cet article fait partie intégrante du Rapport « La chirurgie dans le contrôle local du cancer de la prostate » du 109e congrès de l'Association française d'urologie rédigé sous la direction de Laurent Salomon et Michel Soulié.





Tableau 1 - Résultats oncologiques comparatifs des séries institutionnelles en faveur de la chirurgie dans le cancer de la prostate (présentation par ordre chronologique).
Auteur, année  Période d'étude
Institution 
Nombre de patients inclus
Caractéristiques du traitement 
Suivi médian (ans ou mois [m]) 
Résultats oncologiques comparatifs 
    PT  RT  CurieT  WW  PT  RT  WW   
D'Amico, 1998 [24 1989-2002
Boston 
888  766
66-70Gy 
218
Pd 103
70 % HT 
38 38 41 Risque de récidive biochimique à 5ans selon le groupe à risque, comparativement à la PT : FR : RR=1,1 et 1 pour CurieT et RT
RI et RE : RR=3 et 3,1 pour la CurieT±HT 
 
Tewari, 2007 [26 1980-1997
New York
Patients RE (SG≥8) 
119
11,5 % HT 
137
19 % HT 
197  68 54 52 Survie globale : PT=9,7ans ; RT=6,7ans ; WW=5,2ans
Survie spécifique : PT=14ans ; RT=14ans ; WW=7,8ans
Risque de décès spécifique : 68 % après PT vs 49 % après RT pour des tumeurs de RE 
 
Zelefsky, 2010 [27 1993-2002
MSK 
1318  1062
IMRT
81-86,4Gy
56 % HT 
8ans  Probabilité de survie sans M+ à 8ans : PT=97 % ; RT=93 % (HR=0,35 ; p <0,001)
Mortalité spécifique identique entre PT et RT (avec doses élevées)
Différence (%) en progression M+ entre PT et RT à 8ans, selon le groupe à risque : FR=1,9 % ; RI=3,3 % ; RE=7,8 % en faveur de la PT 
 
Boorjian, 2011 [28 1988-2004
Mayo Clinic 
1238  609
IMRT 30 %
72Gy
70 % HT 
10,2ans  7,2ans  Survie spécifique à 10ans : PT=92 % ; RT+HT=92 % ; RT=88 % (p =0,06)
Survie globale à 10ans : PT=77 % ; RT+HT=67 % ; RT=52 % (p <0,001)
RR de mortalité globale de la RT comparé à la PT : HR=1,6 (p <0,0002) 
 
Kibel, 2012 [29 1995-2005
Saint-Louis, Cleveland 
6485  2264
IMRT
72-74Gy
34 % HT 
1680
34 % HT 
67 Survie globale ajustée : PT=88,9 % ; RT=86,5 % ; CurieT=81,7 %
Survie globale PT vs RT (HR=1,71), survie spécifique PT vs RT (HR=1,66)
Risque de mortalité spécifique et globale à 10ans avec la RT : 1,5 et 1,6 (comparé à la PT) 
 
Westover, 2012 [22 1988-2008
Duke, Chicago
Patients RE (SG ≥8) 
285  372
45Gy
+HT+CurieT 
Iode 125
Pd 103 
7,6ans  3,6  Risque de mortalité spécifique de la PT comparé à la RT+CurieT+HT (6 mois ; HR=1,8 ; p =0,3)
Le traitement initial par PT seule n'augmentait pas ce risque pour des tumeurs de RE 
 
Nepple, 2013 [30 1995-2007
Saint-Louis, Cleveland 
4459  1261
68,4-79,2Gy 
972  7,2ans  Mortalité spécifique comparée à la PT : RT (HR=1,64 ; p =0,003) CurieT (HR=1,63 ; NS)
Mortalité globale comparée à la PT : RT (HR=1,71) CurieT (HR=1,78) 



Légende :
PT : prostatectomie totale ; RT : radiothérapie ; WW : surveillance ; HT : hormonothérapie ; Gy : équivalents Gray ; IMRT : radiothérapie guidée par l'image ; SG : score de Gleason ; FR : tumeurs de faible risque ; RI : tumeurs de risque intermédiaire ; RE : tumeurs de risque élevé ; M+ : métastase ; RR : risque relatif ; HR : hazard ratio ; NS : non significatif.



Tableau 2 - Résultats oncologiques comparatifs des séries populationnelles issues de registres en faveur de la chirurgie dans le cancer de la prostate (présentation par ordre chronologique).
Auteur, année  Institution
Période d'étude 
Nombre de patients inclus
Caractéristiques du Tt 
Suivi médian (ans ou mois [m]) 
Résultats oncologiques comparatifs 
    PT  RT  WW  HT  PT  RT  WW  HT   
Kupelian, 2002 [23 Cleveland Clinic  1054  628
19 % HTN 
51 m  Survie sans récidive biochimique à 8ans : PT=72 %, RT=70 % (p =0,01). Pas de différence observée entre PT et RT sans HT 
 
Albertsen, 2007 [32 1990-1992
Connecticut
Patients ≤75ans 
802  702  114  13,3ans  Mortalité spécifique à 10ans selon les groupes à risque : PT=3 % (FR) ; 6 % (RI) ; 10 % (RE) soit en moyenne 6,5 % - WW=16 % en moyenne
RT=7 % (FR) ; 12 % (RI) ; 20 % (RE). La RT×2 le risque de DC spécifique 
 
Cooperberg, 2010 [33 1995-1998
CaPSURE 
5066  1143
51 % HT 
1329  3,9ans  4,5  3,6  Risque de mortalité spécifique de la RT et HT comparé à la PT en modèle multivarié : RT : HR=1,63-2,21 ; Ho : HR=2,65-3,22 (selon les scores CAPRA et Kattan) 
 
Abdollah, 2011 [34 1988-2006
SEER 
160 787  149 967  93 850  70,2 57,4  49,4  Mortalité spécifique à 10ans : PT=3,6 % ; RT=6,5 % ; WW=10,8 % (p <0,001)
Mortalité globale à 10ans : PT=17,1 % ; RT=32,4 % ; WW=48,9 % (p <0,001)
Équivalence PT et RT entre 70 et 79ans ; RT meilleur résultat après 79ans 
 
Abdollah, 2011 [35 1992-2005
SEER
Patients>65ans 
22 244  22 450  Mortalité spécifique à 10ans : PT=2,8 % ; WW=5,8 % (p <0,001)
Risque de mortalité spécifique en faveur de la PT versus WW : HR=0,48 (p <0,001) 
 
Abdollah, 2012 [36 1992-2005
SEER 
22 144  46 521
9,9 % HTA 
Non précisé  Mortalité spécifique à 10ans
Pour les FR : PT=1,4 % ; RT=3,9 % (p <0,001)
Pour les RE : PT=6,8 % ; RT=11,5 % (p <0,001)
Risque de décès spécifique de la RT comparé à la PT : 1,8 (p <0,001) 
 
Hoffman, 2013 [37 1994-2005
PCOS
Patients 55-74ans 
1164  491
11 % HT 
15ans  Survie globale (en faveur de la PT) : HR 0,6 (p <0,001)
Survie spécifique (en faveur de la PT) : HR 0,35 (p <0,001) 
 
Shao, 2014 [39 1994-2007
SEER
916 patients M+ 
15 551  51 337  7,3ans (4,7-9,9)
33m après apparition des M+ 
Survie spécifique des 916 patients après M+ (SSAM)
Pour les FR : PT=86,2 % ; RT=79,3 %
Pour les RI et RE : PT=76,3 % ; RT=63,3 %
Risque de SSAM pour la RT versus la PT : HR=0,64 (pour RE) ; HR=0,55 (pour FR) 
 
Sun, 2014 [40 1988-2005
SEER
Patients>65ans 
15 532  33 613  17 942  Non précisé  Pour les hommes avec une espérance de vie>10ans
Risque de mortalité spécifique, PT vs RT : HR=0,36 (p =0,002)
Risque de mortalité globale, PT vs RT : HR=0,40 (p =0,007) 
 
Sooriakumaran, 2014 [41 1996-2010
Suède 
21 533  12 982  5,26ans  5,6  Mortalité spécifique : HR=1,76 pour la RT vs PT (p <0,001)
Mortalité globale : HR=1,32 pour la RT vs PT (p <0,001)
Avantage de la PT plus marqué pour les hommes jeunes, sans comorbidité avec RE 



Légende :
Tt : traitement ; PT : prostatectomie totale ; RT : radiothérapie ; WW : surveillance ; HT : hormonothérapie ; HTN : hormonothérapie néo-adjuvante ; HTA : hormonothérapie adjuvante ; M+ : métastases ; FR : faible risque ; RI : risque intermédiaire ; RE : risque élevé ; HR : hazard ratio ; ns : non significatif.



Tableau 3 - Principaux essais randomisés de la radiothérapie (RT) exclusive et de l'hormono-radiothérapie dans le cancer de la prostate.
Essais randomisés  Nombre de patients  Groupe à risque  Type de traitements
Durée HT 
Survie globale à 10ans (%)  Mortalité spécifique à 10ans (%)  Échec local (%)  Commentaires 
Radiothérapie exclusive vs hormono-radiothérapie courte  
RTOG 86-10
Roach M
JCO 2008 
456  Haut risque (cT2-T4)  RT (70Gy) vs RT+HT  34 vs 43a  35,6 vs 23,3  23,5 vs 6  HT augmente la SSP et la SG des patients de Gleason 7 
TTROG 96-01
Denham JW
Lancet Oncol 2005 
802  Risque intermédiaire et haut risque (++)  RT (70Gy) vs RT+HT 3ma vs RT+HT 6 57,5 vs 63,3 vs 70,8  22 vs 18,9 vs 11,4  28,2 vs 15,7 vs 13,3  HT 6m augmente la SG et SSP des patients traités par RT 
Canadien
Crook J
IJROBP 2004 
378  Risque intermédiaire et haut risque (T1c-T4)  RT+HT 3m vs RT+HT 8 58 vs 65  14 vs 9  SSp augmentée pour les hauts risques 
Boston
D'Amico AV
JAMA 2004 
206  Risque intermédiaire et haut risque T1-T2  RT (70Gy) vs RT+HT 6 80,5 vs 85,3  13 vs 4  HT courte augmente la SG des patients traités par RT 
RTOG 94-08
Jones CU
NEJM 2011 
1979  T1b,c-T2a,b PSA<20ng/mL  RT (70Gy) vs RT+HT 4 57 vs 62  8 vs 4  39 vs 20  HT 4m augmente la SG pour tous les patients traités par RT 
 
Radiothérapie exclusive vs hormono-radiothérapie longue (> 2 ans)  
RTOG 85-31
Pilepich M
IJROBP 2005 
977  cT3, pT3, cN+/pN+  RT (65-70Gy) vs RT+HT  39 vs 49  22 vs 16  38 vs 23  HT augmente la SG des patients traités par RT 
EORTC 22863
Bolla M
Lancet Oncol 2010 
415  Haut risque (T1-T4)  RT (70Gy) vs RT+HT 3ans  39,8 vs 58,1  30,4 vs 10,3  23,5 vs 6,0  HT augmente la SG des patients traités par RT 
RTOG 92-02
Horwitz EM
JCO 2008 
1554  T2c-T4N0M0
PSA<150ng/mL 
RT+HT 4m vs RT+HT 24 51,6 vs 53,9a  13,2 vs 22,5  22 vs 12,3  HT longue augmente la SG des patients de Gleason >
EORTC 22961
Bolla M
NEJM 2009 
973  T1c-T4N0-2M0  RT+HT 6m vs RT+HT 36 81 vs 85,3  4,7 vs 3,2  HT longue augmente la SG vs l'HT courte 
 
Hormonothérapie seule vs hormono-radiothérapie longue (> 3 ans)  
NCIC PR 03/MRC 07
Warde P
Lancet 2011 
1205  cT3-T4 et très haut risque  HT à vie vs RT+HT à vie  66 vs 74  19 vs 9  16,1 vs 2,3  La RT+HT améliore la SG des patients T3-T4 vs HT seule 
SPCG-7/SFUO-3
Widmark A
Lancet 2009 
975  cT3-T4N0M0
PSA<70ng/mL 
HT (aLH-RH 3m puis flutamide à vie vs RT+HT à vie  60,6 vs 70,4  23,9 vs 11,9  La RT+HT améliore la SG des patients T3-T4 vs HT seule 
Essai français
Mottet N
Eur Urol 2012 
264  cT3-4, pT3-4N0M0  HT 3ans (aLH-RH) vs RT+LH 3ans  71,4 vs 71,5a  13,8 vs 6,8  29,2 vs 9,8  La RT+HT améliore la mortalité spécifique vs HT seule 



Légende :
RT : radiothérapie ; HT : hormonothérapie ; m : mois ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale ; SSp : survie spécifique.

[a] 
Différence non significative.


Tableau 4 - Essais randomisés de phase III de radiothérapie en escalades de doses dans le cancer de la prostate.
Essai, institution
Auteur 
Nombre de patients  Risques NCCN
(%) 
Technique RT  Recul
(ans) 
Contrôle biochimique (%) 
SG groupe dose élevée (%)  Décès spécifique (%)  Décès autre cause
(%) 
    Intermédiaire  Haut      Dose faible  Dose élevée       
MRC RT01
Dearnaley DP
Lancet 2014 
843  37  43  RTC+HT (tous)  10  64Gy
43 
74Gy
55 
70  11  17 
 
MD Anderson CC
Kuban DA
IJROBP 2008 
301  46  34  RTC  10  70Gy
50 
78Gy
73 
79  23 
 
NKI (hollandais)
Heemsbergen WD
Radiat Oncol 2013 
664  27  55  RTC+HT (22 %)  9,2  68Gy
47 
78Gy
54 
67  13  18 
 
PROG 95-09 (MGH Boston)
Zietman AL
JCO 2010 
393  37  Protons  8,9  70,2Gy
67,6 
79,2Gy
83,3 
83  1,5  14 
 
ICR-RMH/Creak A, Br J Cancer 2013  126  27  53  RTC+HT (tous)  13,7  64Gy
64 
74Gy
70 
60  15  25 
 
GETUG 06
Beckendorf V
IJROBP 2011 
306  31  29  RTC  5,1  70Gy
61 
80Gy
72 
10  15,1 
 
Ontario
Sathya JR
JCO 2005 
104  42  62  RTC+implants Ir  66Gy
39 
75Gy
71 
80 



Légende :
RT : radiothérapie ; RTC : radiothérapie conformationnelle ; Ir : iridium ; HT : hormonothérapie ; SG : survie globale ; Int : groupe à risque intermédiaire ; m : mois ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale ; SSp : survie spécifique.



Tableau 5 - Toxicités tardives des études randomisées testant l'escalade de doses de radiothérapie dans le cancer de la prostate.
Essai, institution
Auteur 
Doses (Gy)  Échelle  Toxicité génito-urinaire (%) 
Toxicité gastro-intestinale (%) 
      Grade 2  Grade 3  Grade 2  Grade 3 
MRC RT01
Dearnaley DP
Lancet 2014 
64  RTOG+LENT  14 
74    20 
 
MD Anderson CC
Kuban DA
IJROBP 2008 
70  RTOG+LENT  12  17 
78    19 
 
PROG 95-09 (Boston)
Zietman AL
JCO 2010 
70,2  RTOG  18 
79,2    20  17 
 
NKI (hollandais)
Heemsbergen WD
Radait Oncol 2013 
68  RTOG+EORTC  28  23 
78    30  30 
 
GETUG 06
Beckendorf V
IJROBP 2011 
70  RTOG+LENT  2,5  12 
80    16  16 



Légende :
RTOG : Radiation Therapy Oncology Group ; LENT : late effects on normal tissues .



Tableau 6 - Résultats fonctionnels comparatifs de la chirurgie et de la radiothérapie à 2, 5 et 15ans dans la Prostate Cancer Outcomes Study [58].
  Prostatectomie totale  Radiothérapie  Odds ratio ajusté (IC 95 %) 
Nombre de patients   1164  491 
 
Âge médian (ans)   64 (59-68)  69 (64-71) 
 
Incontinence urinaire  
Pas de contrôle ou fuites fréquentes 
À 2ans  9,6 %  3,2 %  6,22 (1,22-20,29) 
À 5ans  13,4 %  4,4 %  5,10 (2,29-11,36) 
À 15ans  18,3 %  9,4 %  2,34 (0,88-6,23) 
 
Dysfonction sexuelle  
Érection insuffisante pour un rapport 
À 2ans  78,8 %  60,8 %  3,46 (1,93-17,64) 
À 5ans  75,7 %  71,9 %  1,96 (2,97-19,89) 
À 15ans  87 %  93,9 %  0,38 (0,41-1,80) 
 
Troubles intestinaux  
Urgences digestives 
À 2ans  13,6 %  34 %  0,39 (0,22-0,68) 
À 5ans  16,3 %  31,3 %  0,47 (0,16-0,84) 
À 15ans  21,9 %  35,8 %  0,98 (0,45-2,14) 




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