Carcinome rénal et trichloréthylène

16 septembre 2005

Mots clés : Toxicité, trichloréthylène, carcinogénèse, adénocarcinome rénal.
Auteurs : DUBOSQ F., LINKE C., CARDOT V., MERIA P., DESGRANDCHAMPS F., TEILLAC P.
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 525-528
Nous rapportons le cas d'un patient de 51 ans, à l'antécédent d'intoxication volontaire au trichloréthylène (TCE). Ce patient a eu une néphrectomie élargie après la découverte d'une masse rénale droite. Il s'agissait d'un carcinome à cellules rénales.
Le but de ce travail a été de discuter le rôle d'une toxicomanie au TCE comme cancérogène rénal.
Le TCE est excellent solvant utilisé pour le dégraissage des pièces métalliques. Sa pénétration dans l'organisme peut se faire par inhalation, ingestion ou contact cutané. La voie respiratoire est la voie d'absorption principale du TCE.
De nombreuses études épidémiologiques ont été menées sur des travailleurs exposés au TCE, mais elles n'ont pu établir clairement un lien entre exposition par inhalation au TCE et cancer.
Le centre international pour la recherche sur le cancer trouve actuellement les preuves suffisantes pour considérer le TCE comme cancérogène chez les animaux et considère le TCE comme un cancérogène humain probable.
Le TCE par l'intermédiaire de métabolites toxiques entraïnerait des lésions tubulaires rénales chroniques et exercerait un effet génotoxique sur le tubule proximal. L'effet génotoxique initial semble lié à des mutations du gène suppresseur VHL.
Dans les comportements d'addiction, les effets toxiques chroniques et l'incrimination éventuelle du TCE dans le développement de cancers n'ont pas fait l'objet d'études particulières.
A notre connaissance, nous rapportons ici le premier cas de carcinome à cellules rénales chez un toxicomane au TCE.



Les cancers du rein sont rares puisqu'ils représentent environ 2 à 3% des cancers chez l'homme [10]. La forme la plus fréquente est le carcinome à cellules rénales avec 85% des cas. De très nombreuses substances sont capables d'induire ce type de tumeur maligne dans diverses espèces animales. Il s'agit d'agents alkylants (nitrosamines et composés N-nitrosés), d'hydrocarbures volatils (essence sans plomb, perchloréthylène, pentachloroéthane ...) et de composés métalliques (acétate de plomb et de nickel). Chez l'homme, il existe peu de preuve d'une origine toxique professionnelle à certains cancers du rein. Toutefois, des tumeurs rénales malignes ont été observées en excès par rapport à la population générale dans certaines milieux professionnels. Les différents risques professionnels envisagés sont [4, 8] :

- le travail dans les hauts fourneaux ou les industries utilisant des fours à coke (risque relatif de 1,7)

- l'industrie sidérurgique (risque relatif de 1,6)

- l'exposition aux amiantes (risque relatif de 1,4)

- l'exposition au cadmium (risque relatif de 2,0)

- l'exposition aux solvants et aux produits pétrolifères (risque relatif de 1,6)

Le but de ce travail a été de discuter le rôle d'une toxicomanie au TCE dans un cas de carcinome à cellules rénales.

Cas clinique

Nous rapportons l'observation d'un patient de 51 ans, aux antécédents d'alcoolisme chronique, d'intoxication volontaire au TCE, hospitalisé pour le sevrage et le bilan de cette intoxication au TCE.

L'interrogatoire retrouvait une alcoolisation régulière depuis l'âge de 20 ans sevrée depuis 1990 avec abstinence depuis.

Le patient avait commencé à inhaler régulièrement du TCE depuis l'année 1999 à la recherche d'euphorie et d'hallucinations. Il s'en était suivi une augmentation progressive des doses de trichloréthylène surtout lors d'épisodes dépressifs et depuis un an, la consommation était quotidienne.

Un premier sevrage de trichloréthylène en milieu hospitalier avait été réalisé, mais le patient avait repris ses inhalations 15 jours après. L'examen clinique était normal et aucun bilan radiologique n'avait été réalisé.

Sa consommation maximale avant la seconde hospitalisation était d'une inhalation toutes les 15 à 20 minutes, sans retrouver l'état euphorique recherché. Il n'avait jamais ingéré le produit.

A l'examen clinique, son état général s'était dégradé (perte d'environ 10 kg sur un mois). La palpation de l'abdomen retrouvait une masse donnant le contact lombaire à droite. Le reste de l'examen était normal.

L'échographie abdominale retrouvait une formation rénale droite tissulaire postéro-latérale à large développement exorénal, sans signe d'envahissement de la veine rénale ni d'adénopathie rétro-péritonéale décelable. Le rein gauche était d'aspect normal. Il n'y avait pas de lésion hépatique secondaire décelable mais une discrète hépatomégalie stéatosique diffuse sans signe de cirrhose ni d'hypertension portale.

Le scanner abdomino-pelvien confirmait le syndrome de masse rénale hétérogène droit avec interruption des bords au niveau de sa partie postérieure refoulant les cavités pyélocalicielles vers l'avant, sans dilatation de ces dernières. Cette masse rénale droite corticale était rehaussée au temps artériel de façon hétérogène et contenait des zones de nécrose. Elle mesurait 68 mm sur 55 mm et s'étendait sur une hauteur de 65 mm.

Un scanner thoracique avait éliminé une localisation secondaire pulmonaire.

Les dosages urinaires à son admission étaient pour l'acide trichloracétique 9,14 mmol/l et pour le trichloréthanol 10,5 mmol/l (normales : 0).

Le sevrage de trichloréthylène s'était déroulé sans incident.

Le patient a été opéré d'une néphrectomie élargie droite. Les suites opératoires ont été simples. L'histologie était un carcinome à cellules claires de 7 cm de grand axe, limité au rein , de grade III de Fuhrman (stade pT2 G3 N0 M0).

A 3 mois de l'intervention, l'évolution clinique était favorable mais le patient avait récidivé sa toxicomanie au TCE.

Discussion

La principale utilisation du TCE est le dégraissage des pièces métalliques. Excellent solvant, il est également utilisé dans l'industrie textile et dans la fabrication des adhésifs, des lubrifiants, des peintures, des vernis, des pesticides. Il entre aussi dans la fabrication de produits pharmaceutiques, de retardateurs chimiques d'inflammation et d'insecticides.

Le TCE est classé cancérogène de catégorie 2A dans la classification établie par le centre international de recherche sur le cancer (CIRC), organisme sous la tutelle de l'organisation mondiale de la santé (Tableau I). Il est classé dans la catégorie 2 de la classification de l'Union européenne sur les substances cancérogènes (Tableau II). Il entre dans le champ d'application de la réglementation française relative à la prévention du risque des produits cancérogènes, mutagènes et toxiques pour la reproduction.

Les résultats des études suggèrent que l'exposition professionnelle au trichloréthylène puisse être associée à un risque élevé de lymphome non-Hodgkin. Les associations entre l'exposition de trichloréthylène et d'autres cancers sont moins avérées [10].

La pénétration du TCE dans l'organisme peut se faire par inhalation, ingestion ou contact cutané. La voie respiratoire est la voie d'absorption principale du TCE. L'absorption pulmonaire est rapide et le taux d'absorption est proportionnel à la concentration, la durée d'exposition et la fréquence respiratoire. Une exposition par voie orale est également possible car le TCE passe facilement la barrière intestinale. Après passage dans le sang, le TCE se répartit dans tout l'organisme, particulièrement au niveau du foie et des graisses. La plus grande partie du TCE absorbé est métabolisée au niveau hépatique. Il existe une voie oxydative, sous l'action d'un isoforme du cytochrome P450 et une voie de conjugaison avec le glutathion [1]. Les métabolites principaux, retrouvés dans les urines, sont le trichloréthanol (TCEu) et l'acide trichloro-acétique (TCAu) [5]. Ils interviennent en grande partie dans la toxicité du TCE. Ces marqueurs biologiques sont utilisés pour évaluer l'exposition : le TCAu pour apprécier l'exposition la semaine précédente et le TCEu pour estimer l'exposition des 48 dernières heures.

Les études menées sur des travailleurs exposés au TCE présentent certaines limites, notamment une absence de données sur les niveaux d'exposition et sur l'existence d'éventuels facteurs confondants. Les différentes études épidémiologiques réalisées n'ont pu établir clairement un lien entre exposition par inhalation au TCE et cancer du rein puisque dans de nombreux cas, il n'y avait pas de groupe témoin [8]. Mais deux études montrent une augmentation des cancers du rein de manière significative [6, 11].

Le CIRC trouve actuellement les preuves suffisantes pour considérer le TCE comme cancérogène chez les animaux mais considère ce risque comme probable chez l'homme.

Chez certains rats, il a été observé après exposition par inhalation à du TCE durant 2 ans [6] une légère augmentation des adénocarcinomes des tubules rénaux alors que ce type de tumeur n'avait jamais été retrouvé dans cette espèce.

Les études de cancérogenèse par voie orale ont permis de mettre en évidence le développement de cancers chez l'animal.

Après gavage au TCE de rats, une cytomégalie rénale a été observée ainsi qu'une augmentation faible mais significative de l'incidence des adénomes des tubules rénaux chez les mâles [9]. Ces tumeurs rénales seraient le résultat de cytotoxicité et de régénération persistantes, induites, entretenues par la formation de métabolites néphrotoxiques et mutagènes.

Dans une étude, il y a eu plus de lésions tubulaires dans un groupe de patients atteints de cancer du rein et exposés au TCE que dans celui des patients atteints de cancers du rein et non exposés au TCE. Dans notre cas, la relecture des lames de parenchyme sain n'a pas permis de retrouver ce type de lésions. Ces lésions tubulaires chroniques pourraient être considérées comme une condition préalable à l'effet cancérogène et font proposer la recherche d'une protéinurie comme test de surveillance chez les travailleurs exposés [3]. Les métabolites du trichloréthylène, avec la participation probable de la dichlorovinyl-cystéine, exercent un effet génotoxique sur le tubule proximal. L'effet génotoxique initial semble lié à des mutations du gène suppresseur VHL. Une étude allemande a retrouvé dans 75% des cas des mutations multiples, éventuellement accompagnées d'une perte d'hétérozygotie et une association entre le nombre de mutations et la sévérité de l'exposition. De plus, les auteurs ont mis en évidence une mutation du nucléotide 454 du gène suppresseur VHL chez les patients atteints de cancers du rein. Cette mutation est présente à la fois dans les cellules tumorales et les cellules du parenchyme sain mais absente dans les autres groupes [2].

Pour la loi française, le trichloréthylène figure au Tableau 12 des maladies professionnelles (affections professionnelles provoquées par les dérivés halogènes des hydrocarbures aliphatiques) prévues par le Code de la sécurité sociale. Le carcinome rénal n'y apparaît pas.

Dans les comportements d'addiction, les effets toxiques aigus du TCE ont été étudiés mais la toxicité chronique et son incrimination éventuelle dans le développement de cancers n'ont pas fait l'objet d'études particulières. A notre connaissance, nous rapportons ici le premier cas d'adénocarcinome rénal chez un toxicomane au TCE.

Conclusion

En conclusion, des arguments épidémiologiques, anatomo-pathologiques et génétiques font penser que le trichloréthylène est un cancérogène rénal malgré le faible nombre d'études prospectives humaines et le faible nombre de cas. Notre cas de toxicomanie plaide en ce sens.

Références

1. ATSDR. Toxicological profile for trichloroethylene. Agency for Toxic Substances and Disease Registry. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. Atlanta, Georgia, USA, 1997.

2. BRAUCH H., WEIRICH G., HORNAUER M.A., STORKEL S., WOHL T., BRUNING T. : Trichloroethylene exposure and specific somatic mutations in patients with renal cell carcinoma. J. Natl. Cancer. Inst., 1999 ; 91 : 854-861.

3. BRUNING T., GOLKA K., MAKROPOULOS V., BOLT H.M. : Preexistence of chronic tubular damage in cases of renal cell cancer after long and high exposure to trichloroethylene. Arch. Toxicol., 1996 ; 70 : 259-260.

4. COULANGE C., RAMBEAUD J.J. : Cancer du rein de l'adulte. Chapitre 3 - Epidémiologie. Prog. Urol., 1997 ; 7 : 755-762.

5. DEKANT W., METZLER M., HENSCHLER D. : Novel metabolites of trichloroethylene through dechlorination reactions in rats, mice and humans. Biochem. Pharmacol., 1984 ; 33 : 2021-2027.

6. HENSCHLER D., VAMVAKAS S., LAMMERT M., DEKANT W., KRAUS B., THOMAS B., ULM K. : Increased incidence of renal cell tumors in a cohort of cardboard workers exposed to trichloroethene. Arch. Toxicol., 1995 ; 69 : 291-299.

7. MALTONI C., LEFEMINE G., COTTI G., PERINO G. : Long-term carcinogenicity bioassays on trichloroethylene administered by inhalation to Sprague-Dawley rats and Swiss and B6C3F1 mice. Ann N Y Acad Sci., 1988; 534 : 316-342.

8. MANDEL J.S., MCLAUGHLIN J.K., SCHLEHOFER B., MELLEMGAARD A., HELMERT U., LINDBLAD P., MCCREDIE M., ADAMI H.O.: International renal-cell cancer study. IV. Occupation. Int. J. Cancer, 1995 ; 61 : 601-605.

9. MC LAUGHLIN J.K., BLOT W.J. : A critical review of epidemiology studies of trichloroethylene and perchloroethylene and risk of renal-cell cancer. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1997 ; 70 : 222-231.

10. MENEGOZ F., BLACK R.J., ARVEUX P., MAGNE V., FERLAY J., BUEMI A., CARLI P.M., CHAPELAIN G., FAIVRE J. , GIGNOUX M., GROSCLAUDE P., MACE-LESEC'H J., RAVERDY N., SCHAFFER P. : Cancer incidence and mortality in France in 1975-1995. Eur. J. Cancer Prev., 1997 ; 6 : 442-466.

11. NATIONAL TOXICOLOGY PROGRAM. Carcinogenesis Studies of Trichloroethylene (Without Epichlorohydrin) (CAS No. 79-01-6) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies). Natl. Toxicol. Program. Tech. Rep. Ser., 1990 ; 243 : 1-174.

12. RAASCHOU-NIELSEN O., HANSEN J., MC LAUGHLIN J.K., KOLSTAD H., CHRISTENSEN J.M., TARONE R.E., OLSEN J.H. : Cancer risk among workers at Danish companies using trichloroethylene : a cohort study. Am. J. Epidemiol., 2003 ; 158 : 1182-1192.

13. VAMVAKAS S., BRUNING T., THOMASSON B., LAMMERT M., BAUMULLER A., BOLT H.M., DEKANT W., BIRNER G., HENSCHLER D., ULM K. : Renal cell cancer correlated with occupational exposure to trichloroethene. J. Cancer. Res. Clin. Oncol., 1998 ; 124 : 374-382.