Cancer de la prostate et coagulation intra vasculaire disséminée aiguë. Prise en charge thérapeutique : à propos de trois cas

26 juin 2003

Mots clés : cancer de prostate, CIVD, fibrinolyse, blocage hormonal, anti vitamines K, Chimiothérapie.
Auteurs : AVANCES C., OUMAYA C., GRANGER V., DUBON O., GRIS J.C., CULINE S., COSTA P.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 308-312
La CIVD aiguë est une complication rare mais grave du cancer de prostate métastasé qui engage le pronostic vital. Nous discutons des modalités thérapeutiques à partir de trois observations et d'une revue récente de la littérature. Le traitement anti tumoral est la clé de voûte de la prise en charge. La suppression androgénique est indiquée à la phase d'hormono dépendance. L'instauration de faibles doses d'antivitaminiques K peut dans certains cas compléter l'action thérapeutique. Le traitement de choix de la CIVD aiguë en phase d'hormono résistance est la chimiothérapie.

La coagulation intra vasculaire disséminée (CIVD) est une complication classique de l'adénocarcinome de la prostate avancé [3, 9]. Dans la plupart des cas, l'activation du système hémostatique reste limitée en raison de rétro contrôles négatifs [17]. Cependant, certains patients développent une CIVD aiguë, véritable urgence thérapeutique qui menace le pronostic vital en raison de complications hémorragiques et/ou thrombotiques. Nous discutons des modalités de prise en charge de la CIVD aiguë en fonction des différents stades évolutifs du cancer de la prostate à partir de trois exemples cliniques et d'une revue récente de la littérature.

OBSERVATIONS

Observation n°1

J.P.L., parkinsonien de 80 ans, consultait pour hématurie symptomatique d'un polype péri cervical en octobre 2000. Le TR notait une induration prostatique du lobe droit. Il n'existait pas de signes fonctionnels urinaires. Les PSA étaient dosés à 5,6 ng/ml (normale < 4 ng/ml). L'analyse du produit de résection montrait une tumeur superficielle de vessie classée pTa GI, associée à un adénocarcinome prostatique Gleason 8 (4 + 4). Compte tenu du terrain et de l'absence de signes obstructifs, une simple surveillance clinique était préconisée. Le patient était admis en octobre 2001 pour épistaxis et ecchymoses spontanées. La NFS montrait une thrombocytopénie à 87 000/ml (normale : 150 à 300 000/ml), une anémie à 11g/dl (normale : 12,5 à 15 g/dl). Le TCA était allongé à 50'', tandis que le TP était à 38%. Le fibrinogène était dosé à 0,7 g/l (normale : 2 à 4 g/l) et les D-Dimères fortement positifs. Les PSA étaient à 230 ng/ml. La scintigraphie montrait une ostéose secondaire diffuse. Il n'existait pas de métastases viscérales associées. L'instauration d'un traitement par acétate de cyprotérone (600 mg/jour) permettait de contrôler les manifestations hémorragiques en 72 heures. La NFS, le fibrinogène sérique et le bilan de coagulation se normalisaient après 14 jours de traitement. Le traitement était alors complété par des injections trimestrielles de Leuproréline. Le bilan de coagulation était normalisé et aucune récidive hémorragique n'était constatée 10 mois après l'initiation du traitement.

Observation n°2

S.E., 53 ans, était hospitalisé pour douleurs lombaires, ecchymose des membres inférieurs, adénomégalies inguinales bilatérales, et hématome spontané du mollet gauche. Le TR montrait une petite prostate ferme. Il existait une thrombocytopénie modérée à 130 000/ml et une anémie (hémoglobinémie à 7,5 g/dl). Le TCA était allongé à 45 '', tandis que le TP était à 55% et le fibrinogène à 1 g/l (normale : 2 à 4 g/l). Les D-dimères étaient fortement positifs. Le PSA était mesuré à 1252 ng/ml, tandis que les dosages de NSE et Chromogranine A étaient normaux. Le bilan radiologique montrait de multiples lésions secondaires du rachis et du bassin, ainsi que des adénomégalies ilio obturatrices bilatérales. Il existait une hyper fixation diffuse du squelette à la scintigraphie osseuse. Le diagnostic d'adénocarcinome prostatique métastatique était porté sur la ponction biopsie osseuse (prolifération carcinomateuse composée de massifs cellulaires compact d'architecture cribriforme, PSA positif, CK 20 et ACE négatifs). Un traitement par acétate de cyprotérone (600 mg/jour) permettait une résolution partielle des paramètres biologiques 6 jours après son initiation (plaquettes : 274 000 / ml ; TCA : 37 '' ; TP : 62 % ; D-dimères positifs) mais il persistait une hémorragie au site de ponction, secondairement contrôlée par la prescription de fluindione (Préviscan®) 1/4 cp/j. La normalisation biologique était acquise en 10 jours (plaquettes : 294 000 / ml ; TCA : 32 ''; TP : 94 %). Un traitement par analogues du LHRH était débuté et permettait un contrôle clinique et biologique pendant 2 mois. La survenue d'un hématome spontané de la cuisse témoignait alors d'une réactivation de la coagulopathie, attestée par une thrombopénie à 96 000/ml, une fibrinogénémie à 0,7 g/l et une chute du TP à 35%. L'indication d'une chimiothérapie associant docetaxel 75 mg/m2 IV et cisplatine 70 mg/m2 IV à J1 était retenue. A J2 survenait une fibrinolyse aiguë (TCA> 120 '', fibrinogène = 0,2 g/l) prise en charge par transfusion de plasma frais congelé, héparinothérapie à 100 UI/ Kg/ jour et acide Tranexamique IV (Exacyl : 6 ampoules/jour). Les troubles de coagulation régressaient à J2 (fibrinogène = 0,7 g/l, TCA : 65 '', TP : 35%) ce qui permettait d'arrêter le traitement anti fibrinolytique. A J5, les paramètres hématologiques étaient normalisés (plaquettes : 322 000/ ml, TP : 90 %, TCA : 34 '', fibrinogène : 3,2 g/ l). Les adénomégalies inguinales n'étaient plus palpables dès la fin de la 2° cure, tandis que les PSA chutaient à 302,6 ng/ml après 5 cures de chimiothérapie. Le patient a présenté une neutropénie de grade III à l'issue de la 3° cure de chimiothérapie, ce qui nécessitait des injections de GMCSF lors des 4, 5 et 6° cures, à l'issue desquelles il était asymptomatique. Le fibrinogène était alors mesuré à 5,4 g/l, le TP à 100%, le TCA à 38 secondes (témoin : 32 secondes) et les plaquettes à 255 000/mm3.

Observation n°3

C.J., 72 ans, consultait pour pétéchies diffuses et hémorragies cutanéo-muqueuses. Il était traité par leuproréline depuis 7 ans pour un adénocarcinome prostatique d'emblée métastasé à l'os. La NFS révélait une thrombocytopénie sévère à 19 000/ml (normale : 150 000 à 300 000/ml), une hémoglobine à 12 g/dl (normale : 12 à 14 g/dl). Le fibrinogène était à 0,7 g/l et les D- dimères positifs. Le taux de PSA était à 44 ng/ml, et le taux de NSE à 86 ng/ml (normale < 15 ng/ml). Le patient était traité par une chimiothérapie associant docetaxel 75 mg/m2 IV et cisplatine 70 mg/m2 IV à J1. Le traitement permettait un contrôle des symptômes hémorragiques dès le 3° jour, date à laquelle le taux de plaquettes était à 70 000/ml et le fibrinogène à 1, 2 g/l. Les tests de coagulations étaient normalisés une semaine après le traitement. Le patient était traité selon le même protocole toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Le taux de PSA était alors à 2,8 ng/ml, tandis que le taux de NSE sérique était normalisé. La patient restait asymptomatique pendant 12 mois, date à laquelle une radiothérapie antalgique était focalisée sur des lésions secondaires rachidiennes hyperalgiques. Il décédait de trouble du rythme cardiaque 4 mois plus tard.

Discussion

La CIVD est un symptôme caractérisé par une activation acquise de la coagulation intra vasculaire avec formation de fibrine, pouvant être associée à une fibrinolyse secondaire [17]. Le phénomène résulte d'un déséquilibre entre les activités pro thrombotique et anti thrombotique du système hémostatique. Différentes affections ont été associées à la CIVD, comme les septicémies, les hypothermies, les toxémies gravidiques, les embolies amniotiques ou les affections malignes [9]. Les affections malignes les plus pourvoyeuses de CIVD graves sont la leucémie aiguë pro myélocytaire et les adénocarcinomes métastatiques, tout particulièrement l'adénocarcinome de la prostate [3, 14]. Parfois, l'acutisation de la CIVD peut succéder à une intervention chirurgicale , comme une résection, une biopsie de prostate ou encore une intervention orthopédique sur site métastatique [6, 13].

La CIVD est déclanchée par l'interaction entre une glycoprotéine, le facteur tissulaire, exprimé à la surface des cellules tumorales et des cellules endothéliales ainsi que des monocytes-macrophages [9, 11], et le facteur VII vitamine K dépendant [2] (Figure 1).

Figure 1 : Mécanisme d'action des traitements anti-tumoraux et des traitements symptomatiques de la CIVD aiguë secondaire à un cancer de la prostate.

Dans la plupart des cas, l'activation de la cascade hémostatique est minime en raison d'une auto régulation: il n'existe alors aucune manifestation clinique [4, 9]. Dans ces cas, le diagnostic de CIVD est évoqué sur des perturbations hématologiques témoignant d'une altération globale du système hémostatique (TCA allongé, chute du TP), de la consommation de différents acteurs de la coagulation (thrombocytopénie, chute du taux de fibrinogène, et des facteurs de la coagulation, plus particulièrement du facteur V) et d'une fibrinolyse secondaire (D-dimères positifs). Les perturbations de la coagulation peuvent être symptomatiques dans 9 à 15% des cas [12]. Le pronostic vital est alors engagé en raison de manifestations hémorragiques graves et/ ou de défaillances poly viscérales, comme ce fut le cas chez nos patients. Il s'agit alors d'une véritable urgence thérapeutique.

Même si l'héparinothérapie à faibles doses (300 UI/Kg/j en perfusion continue) est probablement utile en cas de manifestations thrombotiques prédominantes, il n'en reste pas moins vrai que le traitement essentiel reste le traitement anti tumoral [9].

La suppression androgénique reste la référence thérapeutique en phase d'hormono dépendance. L'orchidectomie ou la pulpectomie sont certes des traitements radicaux et rapides, mais ils restent contre indiqués en situation hémorragique liée à une CIVD. Le traitement repose donc sur l'administration d'une hormonothérapie. Le traitement idéal doit avoir une action rapide sans induire d'augmentation transitoire de sécrétion androgénique qui risquerait d'aggraver la coagulopathie. Différents protocoles ont été utilisés avec succès, comme l'oestrogénothérapie à forte dose [5] ou le traitement par ketoconazole [10]. Néanmoins leur utilisation doit rester prudente en raison des effets secondaires cardiovasculaires du traitement oestrogénique ou du risque d'insuffisance surrénalienne aiguë induite par le kétoconazole. Dans notre expérience, l'acétate de cyprotérone représente un traitement de choix en phase d'hormono-dépendance puisque il assure un blocage des récepteurs androgéniques tout en exerçant un rétro contrôle négatif sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. L'administration d'antagoniste du LHRH (Abarelix®) pourrait avoir une place dans la prise en charge, mais son efficacité n'a jamais été évaluée dans cette situation clinique. En cas d'action thérapeutique insuffisante, l'adjonction de doses filées d'antivitaminiques K peut être un appoint intéressant, comme ce fut le cas chez le second patient. En effet, ils diminuent la production de facteurs vitamine K dépendants (dont le facteur VII), modifient l'interaction entre le facteur tissulaire et le système hémostatique et réduisent de ce fait la consommation de fibrine [7]. Le traitement anti tumoral peut être secondairement reconsidéré lorsque la phase aiguë de la CIVD est résolue (pulpectomie, analogues du LHRH en monothérapie ou associé à un anti androgène, acétate de cyprotérone).

La survenue d'une CIVD aiguë compliquant un cancer de prostate hormono résistant reste un défit thérapeutique plus difficile à relever. Néanmoins, le développement récent de nouveaux traitements permet d'espérer une amélioration du pronostic. La prise en charge par irradiation systémique ne peut être recommandée en première intention, bien que Ruffion rapporte un cas de CIVD traité efficacement par l'administration de Samarium 153 [15]. En effet, les traitements radio pharmaceutiques doivent être utilisés avec prudence puisqu'il a été rapporté des décès par aggravation de la coagulopathie dans les suites immédiates de l'injection [8, 14]. Le traitement le plus adapté semble donc être la chimiothérapie qui est facilement administrable en service de soins. Les protocoles décrits comme potentiellement efficaces ont fait appel à la mitoxantrone [16] ou au docetaxel [1]. Leur efficacité paraït être liée à une action anti tumorale, comme l'atteste la chute de PSA constatée parallèlement à la normalisation des tests globaux de coagulation et du taux de plaquettes. Une vigilance particulière reste cependant nécessaire à l'initiation du traitement dans la mesure où il existe un risque d'acutisation ou de de fibrinolyse aiguë consécutif à la lyse tumorale comme ce fut le cas chez un de nos patients.

Conclusion

La CIVD aiguë peut compliquer l'évolution d'un cancer de prostate métastasé et engage le pronostic vital en raison de complications hémorragiques et/ou thrombotiques. Elle résulte de l'interaction entre le facteur tissulaire exprimé à la surface des cellules tumorales et le facteur VII vitamine K dépendant. L'élément essentiel de la prise en charge thérapeutique est le traitement anti tumoral. La suppression androgénique est indiquée en phase d'hormono dépendance, tandis que la chimiothérapie est l'alternative de choix en phase d'hormono résistance.

Références

1. AVANCES C., JACOT W., SENESSE P., CULINE S. : Prompt recovery of acute disseminated intravascular coagulation after docetaxel/cisplatin chemotherapy in a patient with hormone refractory prostate cancer. J. Urol., 2002, 168 : 1496.

2. CHEN S.W., PELLEQUER J.L., SCHVED J.F., GIANSILY-BLAIZOT M. : Model of a ternary complex between activated factor VII, tissue factor and factor IX. Thromb. Haemost., 2002, 88 : 74-82.

3. COLMAN R.W., RUBIN R.N. : Disseminated intravascular coagulation due to malignancy. Sem. Oncol., 1990, 17 : 172-186.

4. DREWINKO B., COBB P., GUINEE V., GIACCO G., TRUJILLO J.M., VON ESCHENBACH A. : Untreated prostatic carcinoma is not associated with frequent thrombohemorrhagic disorders. Urology, 1987, 30 : 11-17.

5. GOLDENBERG S.L., FENSTER H.N., PERLER Z., MCLOUGHLIN M.G. : Disseminated intravascular coagulation in carcinoma of prostate: role of oestrogen therapy. Urology, 1983, 22 : 130-132.

6. HARVEY M., OSOBORN D., HUTCHINSON R. : Disseminated intravascular coagulation following transrectal prostatic biopsy. Br. J. Urol., 1987, 59 : 363-366.

7. HOLLENSTEIN U., HOMONCIK M., KNOBL P., PERNERSTORFER T., GRAGGABER J., EICHLER H.G.,HANDLER S., JILMA B. : Acenocoumarol decreases tissue factor-dependent coagulation during systemic inflammation in humans. Clin Pharmacol Ther, 2002, 71 : 368-374.

8. LEONG C., MCKENZIE M.R., COUPLAND D.B., GASCOYNE R.D. : Disseminated intravascular coagulation in a patient with metastatic prostate cancer : fatal outcome following strontium-89 therapy. J. Nucl. Med., 1994, 35 : 1662-1664.

9. LEVI M., TEN CATE H. : Disseminated intravascular coagulation. N. Eng. J. Med., 1999, 341 : 586- 592.

10. LOWE F.C., SOMERS W.J. : The use of ketoconazole in the emergency management of disseminated intravascular coagulation due to metastatic prostatic cancer. J. Urol., 1987, 137 : 1000-1002.

11. LWALEED B.A., FRANCIS J.L., CHISHOLM M. : Monocyte tissue factor levels in patients with urological tumours : an association between tumour presence and progression. BJU Int. 1999 ; 83 : 476-482.

12. NAND S., MESSMORE H. : Hemostasis in malignancy. Am. J. Hematol., 1991,38 : 337-338.

13. OLSON S.A., HUMPHREYS W.G., ALLEN W.C. : Disseminated intravascular coagulation complicating ender's nailing of a pathologic fracture in prostate carcinoma. Clin. Orthop., 1990, 258 : 242- 244.

14. PASZKOWSKI A.L., HEWITT D.J., TAYLOR A. : Disseminated intravascular coagulation in a patient treated with strontium-89 for metastatic carcinoma of the prostate. Clin. Nucl. Med., 1999, 24 : 852.

15. RUFFION A., MANEL A., VALIGNAT C., LOPEZ J.G., PERRIN- FAYOLLE O., PERRIN P. : Successful use of samarium 153 for emergency treatment of disseminated intravascular coagulation due to metastatic hormone refractory prostate cancer. J. Urol., 2000, 164 : 782.

16. SMITH M.R. : Successful treatment with mitoxantrone chemotherapy of acute disseminated intravascular coagulation due to metastatic androgen independent prostate cancer J. Urol., 2000, 163 : 248.

17. TEN CATE H., TIMMERMAN J.J., LEVI M. : The pathophysiology of disseminated intravascular coagulation. Thrombosis and haemostasis, 1999, 82 : 713-717.