Biomatériaux et Génie Tissulaire en Urologie - PARTIE B : Applications à l'urologie - Chapitre V : Biomatériaux synthétiques injectables : agents de comblement pour le traitement de l'incontinence et du reflux vésico-urétéral

15 juillet 2006

Mots clés : biomatériaux, incontinence urinaire
Auteurs : Pierre CONORT, Michel AVEROUS, Jean-Louis PARIENTE
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 5, 942-952

I. Introduction

Le traitement de certains déficits d'occlusion de la voie excrétrice urinaire par l'injection de différents biomatériaux représente une alternative thérapeutique séduisante pour le traitement du reflux vésico-urétéral et pour le traitement de certaines formes d'incontinence.

Les récents progrès dans la compréhension de la physiopathologie de l'incontinence d'une part et les échecs à long terme de certains traitements chirurgicaux à ciel ouvert d'autre part, ont suscité un nouvel intérêt pour ce type de traitement avec de nouveaux matériaux, biomatériaux de synthèse et aussi matériaux d'origine biologiques (collagène) que nous détaillerons dans un autre chapitre.

Le concept repose sur l'addition d'un biomatériau à la périphérie de la lumière du canal concerné afin d'en réduire le calibre ou d'entraîner une sorte de chicane, plus ou moins obstructive. La littérature anglaise a retenu le terme de « bulking agent » pour ce type de biomatériau. Nous utiliserons, par analogie le terme d'agent de comblement par la suite, puisqu'il s'agit de « combler » un déficit anatomique et fonctionnel.

L'utilisation de biomatériaux chez l'homme dans ces indications a été décrite depuis fort longtemps. En effet en 1938 B. Murless a utilisé un agent sclérosant, du morrhuate de sodium, injecté dans la paroi antérieure du vagin pour traiter l'incontinence « d'effort » chez 20 patientes [44]. Plus tard R. Quackles en 1955 a injecté de la paraffine par voie périnéale pour réduire une incontinence urinaire après adénomectomie prostatique [57].

En 1963 S. Sachse utilise un autre agent sclérosant avec cependant des embolies pulmonaires du marériau [58].

C'est S. Berg en 1973 qui le premier a utilisé du polytétrafluoroéthylène (PTFE) mieux connu sous son nom de marque, le Téflon®, déposé par Du pont de Nemours [6]. Il sera suivi par V. A. Politano qui sera le promoteur de la technique [53]. Cependant peu d'études expérimentales avaient été réalisées pour tester la biocompatibilité du PTFE.

L'agent de comblement idéal ne doit pas être antigénique et allergisant, doit avoir fait les preuves de sa biocompatibilité, mais aussi doit induire un volume de comblement stable dans le temps, avec une réaction inflammatoire périphérique minimale et ne pas migrer à distance.

D'autres points sont à prendre en compte comme le matériel nécessaire à l'injection, les conditions de conservation du biomatériau, les mélanges à faire extemporanément, la technique d'injection et sa reproductibilité pour éviter les fuites du produit, dans la lumière urétrale par exemple. Ces points importants ne seront pas détaillés pour les différents biomatériaux présentés ci-dessous.

L'objectif doit être de réaliser un traitement complet en une seule injection, en tenant compte d'une part de la résorption éventuelle du biomatériau et de sa migration, et de l'autre du risque, parfois difficile à évaluer, d'obstruction de la voie urinaire en post-opératoire. Enfin la qualité des tissus environnants conditionne les possibilités d'injection et de développement d'un nodule sous muqueux ou péri-urétral, par exemple après irradiation.

Les travaux récents ont permis de tester de nouveaux biomatériaux et d'évaluer leur biocompatibilité chez l'animal, mais seuls les résultats cliniques de séries rigoureusement suivies pourront conclure aux bénéfices de tel ou tel agent de comblement.

II. Les indications urologiques des agents de comblement

Le reflux vésico-urétéral est une indication très controversée. La prudence est de rigueur puisqu'il s'agit d'enfants mais le caractère peu invasif de la méthode endoscopique est séduisant.

Un rapport complet de l'Association Française d'Urologie a précisé les modalités de ce traitement [4]. Il n'y a pas eu d'évolution majeure pour la prise en charge du reflux si ce n'est une meilleure connaissance des biomatériaux disponibles.

Le traitement de l'incontinence a beaucoup évolué depuis 10 ans, avec en particulier de nombreuses techniques peu invasives utilisant des bandelettes synthétiques. Le propos ici n'est pas de définir quels types d'incontinence représentent les meilleures indications pour le traitement par injection de biomatériaux. L'insuffisance sphinctérienne est l'indication qui a été la première retenue car il s'agit alors soit de compenser l'insuffisance d'occlusion de l'anneau sphinctérien par un relief sous muqueux à ce niveau, soit de créer une obstruction cervicale ou sous-cervicale. L'injection se fait par voie endoscopique ou transvaginale, en fait moins précise et inadaptée pour une injection péri-urétrale antérieure. En effet l'objectif est d'injecter le biomatériau sur la circonférence urétrale en 3 ou 4 points, pour obtenir une occlusion endoscopique homogène.

Le matériel spécifique de l'injection dépend du matériau choisi, en particulier le calibre de l'aiguille qui est différente pour les injections chez l'homme ou chez la femme. De nouveaux systèmes d'application sont apparus afin de standardiser l'injection chez la femme. La voie péri-urétrale ne donne pas de meilleurs résultats mais impose l'injection de plus grand volume de produit et entraîne plus de complication [61].

Il faut souligner que la plupart des études cliniques ne sont pas randomisées, que les paramètres urodynamiques sont rarement précisés et que les critères de succès sont très variables d'une étude à l'autre [50].

Une application possible est la tentative d'occlusion du col vésical d'une vessie continente avec stomie, lorsque persiste des fuites par l'urètre [41].

III. Les biomatériaux de synthèse

Il existe deux types d'agent de comblement: ceux qui ne sont pas résorbables et ceux qui en se dégradant vont entraîner une réaction de fibrose prenant la place de l'agent initialement injecté dans les tissus. Pour les agents non résorbables, le point le plus important est le devenir des particules laissées en place. En effet, en dessous de 110 mm, les particules peuvent être phagocytées et entraînées avec les macrophages à distance du point d'injection, véritable migration ou métastase du biomatériau qui peut alors déclancher des réactions de l'hôte, potentiellement néfastes.

1. Le poly(tétrafluoroéthylène) ou PTFE

a) Caractéristiques

C'est une matière plastique fluorée, polymère du tétrafluoroéthylène; Teflon® est un nom déposé en 1938 par Du Pont de Nemours.

Le PTFE est chimiquement inerte, ne peut être attaqué par aucun produit chimique et par aucune enzyme et a un très faible coefficient de friction.

Sa stabilité thermique est grande.

Il est intéressant de rappeler quelques dates de l'histoire médicale du PTFE [33].

Chez l'animal, la première implantation in vivo a été pratiquée en 1949 chez un chien par H.N. Leveen et J.R. Barbario. Comparé à d'autres polymères, le PTFE fut considéré comme le meilleur produit induisant le moins de réactions tissulaires.

En 1959, B.S. Oppenheimer décrit des sarcomes suivant l'implantation de PTFE dans le tissu sous-cutané de la souris [47]. Cette étude a suscité de vifs débats, animés par P. Alexander et E. Horning, qui attribuèrent finalement l'effet carcinogène à la nature de l'enveloppe et non à la nature chimique de la poudre de téflon utilisée. Le PTFE n'est pas a priori «carcinogène» mais le mot avait été lancé.

Chez l'homme, le PTFE a été largement utilisé en pratique médicale :

- en chirurgie ORL et maxillo-faciale (prothèses auriculaires, implants orbitaires, maxillaires) ;

- en orthopédie (prothèses articulaires) ;

- en neurochirurgie (dérivations ventriculo-péritonéales, prothèses dure-mériennes) ;

- en chirurgie cardio-vasculaire (valves, prothèses, pace makers, divers raccords) ;

- en chirurgie plastique (implants mammaires...).

En Urologie :

Le produit le plus utilisé est le poly(tétra-fluoroéthylène) (PTFE), obtenu par polymérisation de tétrafluoroéthylène gazeux à haute température et à haute pression. La taille des particules de PTFE varie de 1 à 100 mm avec 90 % de particules < 40 mm. Il n'est pas dégradé.

La pâte de PTFE est une suspension de 50 % de particules de PTFE dans de la glycérine et du polysorbate.

La première utilisation urologique a été rapportée en 1973 par S. Berg qui l'a injectée localement dans la région cervico-urétrale pour le traitement d'une incontinence urinaire non curable pas la chirurgie [6].

Par la suite, ce procédé s'est largement répandu autour de l'expérience publiée par V.A. Politano en 1974 et en 1984 par M. Kaufman toujours dans le traitement de l'incontinence urinaire [26,53]. D'importantes quantités de PTFE étaient injectées, de 7 à 12 ml en moyenne selon les études.

C'est surtout le traitement du reflux vésico-urétéral qui a suscité le plus d'enthousiasme et de polémiques.

E. Matouschek fut le premier, en 1981, à utiliser la pâte de téflon par voie endoscopique dans la cure du reflux vésico-rénal [38].

b) Expérimentation

P. Puri et B. O'Donnel publient en 1984 une expérimentation animale chez 8 porcs qui reçurent à vessie ouverte une injection péri-méatique de 0,5 à 1 ml de pâte de téflon [55].

Sur les 14 reflux expérimentalement créés, 13 avaient disparu, et un uretère était sténosé. Six mois plus tard, ces animaux furent autopsiés. Les auteurs n'observèrent pas de sténose urétérale. Le PTFE restait au niveau du site injecté et l'examen histologique, limité à la région vésicourétérale, montrait une réaction fibreuse autour de la pâte de PTFE avec un granulome à corps étrangers contenant des histiocytes, des fibroblastes et des macrophages.

Ces mêmes auteurs publient leurs premiers résultats chez 13 enfants par injection de PTFE avec un taux de réussite de 85 % [46]. L'injection se fait par un cathéter de polyéthylène 5F se terminant par une aiguille 18 gauge, introduite dans un endoscope 14 Ch.

La vessie est remplie par du sérum salé physiologique. La ponction s'effectue à 2 ou 3 mm en dessous de l'orifice urétéral à environ 5 mm de profondeur : 0,2 à 0,5 ml de pâte de PTFE sont injectés par une seringue à piston métallique spécifiquement conçue pour cette utilisation. Une injection correcte doit progressivement soulever le méat urétéral jusqu'à effacer la lumière du méat urétéral. L'aiguille est progressivement retirée au fur et à mesure que l'injection se complète, mais pas trop tôt pour ne pas laisser s'échapper l'implant par le point de ponction. Plusieurs injections sont parfois nécessaires [56].

Le traitement endoscopique du reflux vésico-rénal venait d'être inventé. Ses auteurs l'appellèrent le Sting (Subureteric Teflon Injection).

Cependant la même année, en 1984, A. Malizia attire l'attention sur deux inconvénients majeurs du téflon : la migration et les réactions inflammatoires [37]. Ces auteurs injectent chez l'animal de la pâte de PTFE autour de l'urètre selon les critères et les méthodes décrits par V.A. Politano [51]. Ils étudient à court (50 à 70 jours) et à long terme (10 mois), la migration et la réaction tissulaire au niveau et à distance du site d'injection. La dose administrée est équivalente au 1/8 de celle utilisée chez l'homme et proportionnellement au poids, à la moitié de cette dose.

La migration de particules est constatée à court terme, sur 7 animaux sacrifiés : dans les ganglions lymphatiques chez 6 d'entre eux et dans les poumons chez 4 d'entre eux. Aucune particule n'est retrouvée dans la rate, le foie.

Les reins et le cerveau n'ont pas été étudiés. A long terme, la migration des particules est retrouvée chez tous les 7 animaux sacrifiés, dans les ganglions pelviens, le poumon, le cerveau et chez 4 d'entre eux, dans les reins et deux fois dans la rate.

La taille des particules ayant migré varie de 4 à 80 mm. Le seuil de risque de 110 mm n'est pas encore évoqué.

Les réactions inflammatoires au niveau du site d'injection sont modérées à court terme : une fine capsule fibreuse entoure des agrégats de PTFE mais on retrouve des particules libres. A l'opposé, à long terme, chaque agrégat de PTFE est entouré d'une importante réaction inflammatoire chronique (Figures 1 et 2). Des histiocytes ont phagocyté les particules libres, l'ensemble formant un granulome giganto-cellulaire qualifié de "Téflonome".

Figure 1 : Les particules de téflon sont entourées d'un réseau lâche de collagène (G x 40). (Document M. Averous, P. Baldet*) Service d'anatomie Pathologie -Montpellier.
Figure 2 : Particules de téflon à fort grossissement (G x 400). (Document M. Averous, P. Baldet).

A distance du site d'injection et à court terme, la réaction tissulaire de type inflammatoire est encore modérée avec des particules de PTFE libres à l'intérieur des sinusoïdes lymphatiques. Un animal a présenté une réaction sur le mode giganto-cellulaire à corps étrangers au niveau du poumon. A long terme, la réaction tissulaire est bien plus nette: 2 granulomes giganto-cellulaires à corps étrangers dans les ganglions, 3 agrégats histocytaires à PTFE dans l'interstitium pulmonaire, 4 localisations rénales avec perte de glomérules et bien que des particules biréfringentes libres «suspectes» aient été observées dans tous les espaces sous arachnoïdiens et le cerveau de tous les animaux, aucune réaction tissulaire n'a été retrouvée dans le cerveau lui-même.

F. Aragona pense que la petite taille des particules de PTFE est un facteur déterminant dans la réaction inflammatoire [2]. Elles ne peuvent être dégradées et elles entraînent la lyse du macrophage. Cette mort cellulaire relargue les particules de PTFE et les enzymes intra-cellulaires attirant d'autres cellules, perpétuant ainsi le mécanisme [19]. D'autres auteurs confirment les conclusions de A. Malizia dont la méthodologie de l'étude avait été initialement critiquée [1,7,71]. Cependant il est difficile d'écarter la possibilité de toute injection intravasculaire, surtout si le volume injecté est important [1]. Ceci ne change en fait en rien les risques puisqu'il est toujours possible, même en respectant les bonnes pratiques, d'injecter dans un vaisseau.

c) Application en clinique

1. Traitement du reflux vésico-urétéral.

Malgré ces réserves, l'attrait de la méthode utilisant le PTFE a conduit de nombreuses équipes à publier d'impressionnantes séries [45]. Le pourcentage d'unités urétérales guéries de leur reflux varie de 63 à 94 % après la première injection et de 74 à 97 % après la deuxième injection (Averous 1998).

Les indications se sont peu à peu élargies aux reflux primitifs de tous grades, de faible observance ou résistant à la prophylaxie médicale et aux reflux secondaires à la chirurgie, aux vessies neurologiques et chez les transplantés rénaux.

Les sténoses urétérales sont rares. Il s'agit surtout de récidives du reflux. Elles sont expliquées par la disparition partielle ou totale du produit injecté du fait de la résorption des 50 % du volume initial de l'implant représentés par de la glycérine ou de la fuite dans la lumière vésicale de la totalité de l'implant.

Les complications cliniques du PTFE injecté existent.

La présence d'adénopathies contenant des particules de PTFE a été confirmée par de nombreuses observations mais leur morbidité n'a pas été prouvée [26].

Certains effets secondaires sévères ont été décrits. Une complication sévère est rapportée par H. Claes, sous la forme d'un état fébrile grave, d'une alvéolite lymphocytaire fébrile chez une jeune femme de 22 ans préalablement traitée par injections répétées de PTFE [11].

Comme le fait remarquer I. Aaronson, ces complications sont rares et surviennent après des injections multiples et utilisant des volumes importants de PTFE, autour de l'urètre de patients incontinents, jusqu'à 10 à 20 ml de pâte [1].

Certains accidents ont pu être rapportés au PTFE. Ainsi une ischémie cérébrale est survenue chez une fillette de 6 ans libre de toute pathologie ou de tout antécédent familial à risque si ce n'est une injection de PTFE un an auparavant pour corriger un reflux vésico-rénal [9].

A ce jour, aucun argument en faveur d'une dégénérescence maligne n'a été prouvé. Signalons enfin que la plus grande incertitude demeure sur le risque de voir se développer une maladie auto-immune de révélation tardive [68,74]. La réponse immunologique reste également une grande inconnue, comme cela a été rapporté pour le gel de silicone avec l'existence d'anticorps spécifiques.

Enfin, bien que peu signalées dans la littérature, les réactions locales créées par le PTFE au niveau de la jonction urétéro-vésicale, représentent une difficulté plus ou moins importante dans la chirurgie des échecs du traitement endoscopique [8,32]. D'importants remaniements sont décrits au niveau du trigone et des jonctions urétéro-vésicales. Une résection urétérale d'au moins 2 cm peut être nécessaire après abord extravésical de l'uretère.

Avec un taux de bons résultats n'atteignant cependant pas celui du traitement chirurgical, même au prix de plusieurs injections, le traitement endoscopique par le PTFE a représenté une alternative séduisante dans le traitement du reflux vésico-rénal chez l'enfant.

Si cette méthode a suscité l'enthousiasme chez beaucoup, ses détracteurs au nom de l'incertitude du devenir à très long terme des particules de PTFE, ont insisté sur deux des inconvénients de: la réaction locale qu'il suscite et surtout le risque de migration.

Aucun élément actuel n'existe pour affirmer que vivre avec quelques particules de téflon dans quelques ganglions ou quelques viscères nobles ne posera jamais le moindre problème, en particulier pour les enfants qui vivront encore 60 à 70 ans [4].

2. Traitement de l'incontinence.

En fait il n'existe aucune publication depuis 1991 dans cette indication [27]. La revue des différents articles concernés montre que quelques centaines seulement de patients ont été publiés de 1974 à 1991. Le taux de succès variait dans les différentes études de 20% à 86% selon le recul [21,27,36,52,59,60,72,73]. Chez l'homme les résultats sont médiocres [14]. Certaines complications ont été signalées après cure d'incontinence : rétention urinaire chez une femme nécessitant la résection tardive, à 9 ans, d'un « téflonome » [42]; signes généraux d'inflammation (fièvre, augmentation de la vitesse de sédimentation, douleurs articulaires) associés à la mise en évidence de particules de PTFE en sous-cutané [16] ; abcès para-urétral, granulome avec ectropion [27] ; migration pulmonaire [34]. En cas d'échec, le traitement chirurgical risque d'être moins efficace [27].

Le risque de complication et d'éventuelles migration, associé à un taux de succès modeste, ont fait abandonner l'utilisation du PTFE comme agent de comblement.

Le PTFE ne devrait donc plus avoir d'indication en urologie.

2. Le Polydiméthyl-Siloxane (PDMS)

a) Caractéristiques

Ce biomatériau est connu sous le nom de Macroplastique® (Uroplasty Ltd, GB - distribué par Mentor-Porgès).

Introduit en Europe en octobre 91, ce nouveau biomatériau devait pallier aux deux inconvénients majeurs du PTFE : sa tendance à induire des réactions inflammatoires et à migrer dans divers tissus nobles.

Cet implant, diversement appelé dans la littérature (Uroplastique, Bioplastique), actuellement Macroplastique®, est constitué de particules solides de polydimethylsiloxane (PDMS) vulcanisées et texturées en suspension dans un gel vecteur de polyvinylpyrrolidone (PVP) pour en faciliter l'injection au travers d'une aiguille.

Les particules de PDMS ont théoriquement, pour 99,5% d'entre elles, une taille supérieure à 80 mm et inférieure à 450 mm, c'est-à-dire nettement au-dessus de 65 m, taille de la plus grosse particule de PTFE retrouvée dans la littérature à avoir été phagocytée et transportée à distance.

b) Expérimentation

CC. Schulman a montré en 1992, après l'implantation in vivo chez le lapin, que l'hydrogel de PVP, de bas poids moléculaire est repris par le système réticulo-endothélial et excrété comme tel par les reins sans être métabolisé, laissant place à un réseau de collagène endogène emprisonnant les particules de PDMS qui, en l'espace de 6 à 8 semaines, fixent l'implant sur le site (Figure 3 et 4).

Figure 3 : Les particules de PDMS, de grande taille, sont encapsulées au sein d'une réaction fibreuse bien limitée (G x 40). (Document M. Averous, P. Baldet) U= Uretère - I= Implant.
Figure 4 : Les particules de PDMS, à fort grossissement emprisonnées dans un filet de fibres de collagène (G x 400). (Document M. Averous, P. Baldet).

Chez le rat, P.A. Dewan, après injection sous-cutanée et intraveineuse de PDMS et de PTFE constate que la réaction locale inflammatoire à 6 mois est identique pour les 2 dispositifs avec peut-être plus de cellules géantes avec le PDMS et qu'il existe, après injection intraveineuse, des particules des deux implants dans les artérioles pulmonaires mais la plus petite taille des particules de PTFE semble les faire migrer plus loin dans le réseau vasculaire. Dans tous les cas, une réaction granulomateuse inflammatoire est retrouvée autour des particules de PDMS et de PTFE. En dehors de ces localisations pulmonaires, aucune métastase dans un autre viscère n'a été découverte [15].

Dans un travail différent, le même auteur injecte ces mêmes particules de PDMS et de PTFE dans la carotide de 4 brebis. Il constate chez les 2 animaux sacrifiés à 6 mois, que les particules de PTFE sont retrouvées dans tous les vaisseaux du cerveau et à l'intérieur du cerveau, entourées d'un granulome inflammatoire ; par contre les particules de PDMS restent localisées seulement dans les vaisseaux méningés entourés de cellules géantes. De rares agrégats de silicone sont également présents dans les vaisseaux profonds du cerveau. Dans les 2 cas, aucune démyélinisation n'a été constatée.

Toutes ces données confirment la moindre tendance à la migration du PDMS mais soulignent l'existence bien réelle d'une réaction granulomateuse par ailleurs retrouvée au contact de tout corps étranger quel qu'il soit.

D. Henly a montré chez le chien l'importance de la taille des particules de l'implant utilisé. Ces auteurs ont réussi à isoler au sein de Macroplastique® un matériau fait de petites particules (diamètre moyen : 70 mm : de 11 mm à 160 mm) et de grandes particules (diamètre moyen : 110 mm : 32 mm à 270 mm) [24].

Après une injection autour de l'urètre de l'animal, l'observation à 4 et 9 mois permet de constater avec les petites particules une perte de matériel à 4 mois devenant significative à 9 mois, alors qu'avec les plus grosses particules, le matériel reste en place, bien encapsulé par une membrane fibreuse, sans aucune migration locale. La migration est constante avec les petites particules dans les poumons (7/7), dans les ganglions lymphatiques (5/7), dans les reins (3/7) et le cerveau (2/7). Aucune localisation n'a été retrouvée dans la rate, le foie, les ovaires ou le coeur. Une seule particule de relative petite taille (65 mm) a été découverte dans une petite veine pulmonaire chez 1 seul des 6 animaux ayant subi une injection avec des grandes particules de Macroplastique® [24]. Cependant la Figure 5 montre un chevauchement dans la taille des particules des deux groupes. Ceci doit rendre prudent quant aux risques de migration du PDMS, s'il n'y a aucune garantie d'obtenir dans la suspension uniquement des particules de plus de 110 mm.

Figure 5 : répartition des particules de silicone, de grand (en vert) et petit (en rouge) diamètres : il existe un chevauchement (marron) important des deux groupes [24].

La réponse inflammatoire à l'injection de PDMS a été particulièrement étudiée par chez le lapin [5]. A l'examen histologique et cytologique, la réaction à corps étranger observée correspond à une réaction non immunogène à partir d'un matériau inerte, non antigénique (type 1A dans la classification de BOROS), ne donnant pas de réponse immunologique spécifique, pas d'anticorps et une stabilité dans le temps au-delà de la phase aiguë initiale.

c) Application en clinique

Chez l'homme, dès 1992, l'usage du PDMS a rapidement remplacé le PTFE au sein de nombreuses équipes en particulier de chirurgiens plastiques et d'urologues.

Pour le reflux vésico-uretéral une série, publiée par H. Dodat, avec de recul de 5 à 7 ans , fait état de 590 uretères refluants chez 389 enfants, avec une amélioration des résultats par rapport au PTFE : 79,4% d'enfants guéris [18]. Les résultats sont donc stables dans le temps. L'utilisation est également plus simple grâce à la plus grande viscosité du PDMS limitant l'élimination du produit au point de ponction et à la possibilité d'injecter une quantité moindre de produit.

Les constatations faites avec le PTFE en cas d'échec et de chirurgie secondaire sont les mêmes avec le PDMS [4].

La taille des particules injectées doit être absolument supérieure à 110 mm, critère qui n'est pas absolument fourni par le fabriquant. Après l'engouement pour le PTFE et les craintes qui ont été soulevées, la réflexion est cependant nécessaire avant de diffuser le PDMS chez l'enfant.

Pour l'incontinence urinaire les résultats sont moins encourageants car moins stables dans le temps.

Chez la femme, à 1 an, le taux de succès qui n'est pas toujours bien défini dans les séries, est de 60% [25,29]. A plus long terme les résultats se dégradent avec 18% de guérison, sur une série de 61 femmes suivies 5ans [77]. Les études concernent de petits effectifs ou des suivis à moyen terme au mieux ; il existe un véritable manque d'études prospectives avec éventuelle randomisation, comme le soulignait P.H. ter Meulen en 2003, ce qui est encore vrai en 2005 [67].

Chez l'homme, H. Bugel a publié une série de 15 patients incontinents après prostatectomie, résection ou adénomectomie. Si une amélioration passagère de 3 mois maximum est constatée, les résultats se dégradent rapidement avec 26% de succès à 1 an malgré des injections répétées chez 11 des 15 patients [10]. Les quantités de produit injecté, parfois en 4 fois, varient de 2,5 à 13,5 ml [30]. D'autres séries après prostatectomie montrent de meilleurs résultats, ce qui peut être lié à la technique d'injection, peut être difficilement reproductible [12].

Chez l'enfant porteur d'une vessie neurologique (spina bifida par exemple) les résultats sont assez décevants [22,23].

3. Le copolymère dextranomère-acide hyaluronique.

Imaginé par A. Stenberg et G. Läckgren en 1991, ce biomatériau est en fait une combinaison à part égale de microsphères de dextranomère et de hyaluronate de sodium [62].

a) Caractéristiques

L'acide hyaluronique (AH), connu depuis 1934, est un polysaccharide, identique dans toutes les espèces et tous les tissus, sous forme de hyaluronate de sodium. Il est un polymère d'un dissaccharide (acide glucuronique et N-acétylglucosamine). Ce polymère est hydrophile et peut contenir de grande quantité d'eau. Le poids moléculaire est d'environ 1 million, de 0,1 à 10 millions. Lorsque l'AH est d'origine animal, des impuretés peuvent compromettre la biocompatibilité. Aussi l'AH utilisé ici est issu de la biotechnologie (produit par des bactéries) et stérilisé à l'autoclave. Il est stabilisé en un réseau, l'ensemble formant un gel tridimensionnel de poids moléculaire 1016 daltons, de 200 mm de diamètre sous le nom de NASHA, acronyme de Non-Animal Stabilized Hyaluronic Acid. La capacité de dégradation extracellulaire est faible, uniquement sur les chaînes polymériques libres. La demi-vie de l'AH exogène est courte (de 10 à 13 heures dans les tissus humains), l'AH disparaît avant 5 jours, selon le poids moléculaire du biomatériau. Le NASHA lui est dégradé en quelques semaines, plus rapidement que le dextranomère.

Le dextran est un polysaccharide utilisé en perfusion comme substitut plasmatique depuis plus de 50 ans. Les « grains » de dextran, associés (cross-linked) en polymère, appelé dextranomère, forment des microsphères de 80 à 250 mm de diamètre. Ces microsphères sont elles-mêmes associées aux microsphères de NASHA (200 mm) formant ainsi un copolymère (Figure 6).

Les microsphères de dextranomère sont lentement dégradées par hydrolyse dans un délai de 3 à 5 ans. Les polymères sont entièrement dégradés en eau et dioxyde de carbone.

Figure 6 : particules de copolymère dextranomère-acide hyaluronique.

b) Expérimentation

Au cours du temps après injection, le dextranomère induit une réaction inflammatoire modérée avec stimulation des fibroblastes. La présence de AH diminue la réponse inflammatoire. Progressivement le NASHA disparaît, en quelques semaines, et seul le dextranomère persiste, infiltré par des fibroblastes, des vaisseaux et une quantité variable de collagène [62]. L'objectif est donc de permettre une bonne fluidité du produit en vue de l'injection grâce au NASHA hydrophile, puis d'entraîner une réaction de fibrose autour du dextranomère pour maintenir un volume suffisant pour agir comme agent de comblement. Le NASHA n'est donc qu'un facilitateur du transfert dans les tissus et de la réaction tissulaire. A. Stenberg avait montré, chez le rat et le porc, une diminution du volume injecté à 2 semaines, suivi d'une nouvelle augmentation après 3 mois [62,64]. Ceci confirme le mode d'action de cet agent de comblement particulier, dont la biocompatibilité devrait être parfaite car il s'agit de polysaccharides. Les résultats in vivo à long terme sont cependant nécessaires.

Le produit ne migre pas comme l'atteste une étude radio-isotopique chez le lapin [66].

Ce biomatériau a été proposé dans la cure de reflux vésico-urétéral et dans l'incontinence.

c) Application en clinique

- Traitement du reflux vésico-urétéral :

Le produit utilisé est connu sous le nom de Deflux® (Q-MED, Uppsala, Suède).

Les résultats précoces sont assez homogènes selon les séries.

Chez l'enfant le succès est de 90%, 82%, 73% et 65% respectivement pour les grades 1, 2, 3 et 4 [28], avec un recul minimum de 3 mois. Le volume injecté, l'âge et le sexe de l'enfant ne semblent pas être des critères prédictifs de l'échec [28]. Dans cette large série de A. Kirsch (292 uretères chez 180 enfants d'âge moyen 1an, de 7 mois à 15 ans) il existe une perte du volume injecté au cours du temps d'environ 20% dès la deuxième semaine [28].

P. Puri rapporte de meilleurs résultats sur une série de 113 enfants de 3 mois à 10 ans, avec un suivi de 3 à 12 mois : 86% sont guéris en une seule injection, 13% en deux injections et l% en trois injections [54]. Ces résultats semblent trop parfaits, d'autant qu'il ne décrit pas d'effet secondaire lié au biomatériau. Avec un suivi de 12 mois, J. Oswald rapporte, sur une série prospective non randomisée, seulement 67% de succès avec Deflux®(56 uretères), contre 80% avec Macroplastique (58 uretères) [48].

Ces publications enthousiastes ne doivent pas faire oublier qu'il y a peu de séries publiées avec un suivi à long terme. Seul G. Läckgren donne les résultats du suivi à 5 ans (2 à 7,5 ans) de 228 enfants présentant un reflux au minimum de grade 2 (208 grade 3) : 225 uretères (68%) ne refluent plus à 3 mois et le restent ; 27 enfants (12%) ont été opérés secondairement [31].

Le promoteur de ce biomatériau a récemment rapporté les lésions histologiques à distance chez des enfants opérés après échec de la méthode [63]. L'étude a comparé 13 enfants (21 uretères) traités sans succès par Deflux®versus 10 enfants (groupe contrôle), tous opérés à ciel ouvert selon la technique de Cohen. Le délai entre l'injection et l'opération était de 13 à 39 mois (22 en moyenne). Le dextranomère persistait à différents stades de dégradation, entouré d'une pseudocapsule fibreuse dans 12 des 13 cas injectés. Le granulome inflammatoire était composé de cellules géantes polynuclées, de mastocytes et de cellules éosinophiles abondantes. De plus des calcifications ont été mises en évidence dans 9 des 21 uretères injectés. Aucune de ces anomalies n'a été retrouvée dans le groupe contrôle [63]. Le taux élevé des éosinophiles dans certains uretères n'a pas d'explication claire mais une réaction allergique au Deflux semble écartée (réaction unilatérale pour des injections bilatérales).

- Traitement de l'incontinence :

Le produit est fourni sous le nom de Zuidex® (Q-MED, Uppsala, Suède).

Comme pour d'autres agents de comblement, la technique d'injection conditionne les résultats. Il est donc proposé de standardiser l'injection avec un applicateur permettant l'injection à l'aveugle.

Quatre seringues de 0,7 ml sont injectées [69]. Plusieurs travaux sont menés pour évaluer ce traitement dans l'incontinence urinaire d'effort (IUE). Cependant il n'y a pas d'étude randomisée. Les résultats sont favorables mais en acceptant une simple réduction des fuites comme un bon résultat : 85% des femmes ont une réduction des fuites de 50% au moins, résultat stable dans le temps avec 24 mois de suivi mais seulement pour la moitié des 42 patientes incluses [70]. Une autre étude multicentrique sur 142 patientes suivies 12 mois montre des résultats similaires. Le critère de jugement (idéalement succès = patiente sèche sans protection) et la persistance de l'amélioration à long terme sont actuellement sujets à débat. Le taux de succès à long terme dans une seule étude portant sur 20 patientes, est de 57% (9 patientes sur 16 encore vivantes à 6ans) [65].

Une courte série a montré que l'implantation secondaire de bandelettes péri-urétrales est possible et sans difficulté [20].

4. Les autres dispositifs de synthèse

a) Les billes de verre

Le Bioglass® (USBiomaterials, FA, USA)est une céramique "bio-active" composée d'oxyde de silicone, d'oxyde de calcium et de silicone et d'oxyde de sodium.

Ses propriétés à se lier à des tissus avec un minimum de réactions inflammatoires ont été étudiées par J. Wilson [75].

Une suspension équilibrée de hyaluronate de sodium et de Bioglass® dont les particules mesurent de 120 à 355 mm a été mise au point pour permettre son passage au travers d'une aiguille 16 gauges. Une étude chez le lapin et le cochon a démontré l'absence de réaction inflammatoire et de migration [74].

Il n'y a pas de développement clinique actuellement.

b) Les microballons

A. Atala a mis au point un véritable "ballon" de silicone gonflé et se refermant hermétiquement autour d'hydroxy-éthyl-méthyl-acrylate, un polymère hydrophile qui se solidifie au bout d'une à 2 heures après l'adjonction de sulfate de fer [3]. Cette technique est utilisée en radiologie interventionnelle depuis plus de 15 ans dans le traitement des anévrismes cérébraux par embolisation. Les "microballons" utilisés étaient d'une taille relativement importante.

Le travail d'A. Atala a consisté à réduire la taille de ces implants de manière à pouvoir les injecter au travers d'un endoscope dans une aiguille 18,5 gauges contenue dans un cathéter de 1,5 Ch. Les dimensions des microballons, avant et après gonflement, sont 0.85 x 5.1 et 4.2 x 12.1 mm respectivement [76].

Une expérimentation très prometteuse a été effectuée sur 6 porcelets chez lesquels un reflux vésico-rénal avait été créé : 2 à 4 semaines après la mise en place des microballons, le reflux avait disparu, sans obstruction urétérale. L'analyse histologique faite à 4 semaines témoigne d'une inflammation modérée et d'une réaction fibreuse entre la paroi du ballonnet et les tissus avoisinants para-urétéraux ; aucune migration de particules ni aucune réaction inflammatoire ou granulomateuse n'a été mise en évidence dans les ganglions, les reins, le foie et la rate.

Les mêmes constatations ont été faite dans une étude expérimentale menée chez le chien en vue d'une application de la méthode dans le traitement de l'incontinence [76].

Des essais cliniques pour le traitement endoscopique de l'incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne ont eu lieu, en France, avec ce biomatériau connu sous le nom d'UroVive® (American Medical Systems, Inc., MN, USA). C. Mazouni a publié une série de 45 patientes avec 60% de succès associés à une augmentation de la pression de clôture, passant de 35 à 46 cm d'eau en moyenne [40]. M. Darson sur une série de 39 femmes obtient 77% de succès ou amélioration, résultats voisins de l'étude précédente [13]. Le produit n'est plus disponible actuellement.

c) L'alcool de polyvinyl (PVOH)

Utilisé depuis plus de 50 ans comme biomatériau dans les suites de pneumonectomies, pour la couverture cutanée des brûlés en chirurgie cardiaque et en radiologie interventionnelle pour des embolisations, l'alcool de polyvinyl sous forme de mousse (Ivalon®) a été utilisé expérimentalement chez le lapin dans le cadre du traitement endoscopique du reflux vésico-rénal [43]. La taille des particules est de 150 À 250 mm. Dès la première semaine il existe une réaction à corps étranger, voisine de celle observée avec le PTFE et qui se poursuit au-delà de 3 mois. Mais l'apparition d'une tumeur sarcomateuse et fibromateuse a stoppé le passage à l'utilisation clinique de cet implant.

d) Les billes de carbone

A la fin des années 1990 a été proposé un nouveau biomatériau fait de microsphères de de carbone, connu sous le nom de Durasphere® (Boston Scientific, MA, USA).

Le produit est composé de carbone recouvert de grains d'oxyde de zirconium, en suspension dans un gel. Le gel est un polysaccharide. Le produit est biocompatible, ne devrait pas migrer (particules de 250 à 300 mm) et n'est pas dégradé. D. Lightner en 2001 publie une série randomisée versus le collagène, très utilisé dans les années 1990, sauf en France. Les résultats à 12 mois, avec Durasphere® sont meilleurs avec 80% d'amélioration (au moins un grade d'incontinence) contre 60% avec le collagène [35]. Le produit radio-opaque reste en place à 2 ans. Cependant J Pannek a montré des résultats médiocres (33% de succès à 1 an) et surtout a prouvé radiologiquement qu'il y avait des migrations dans les nodules lymphatiques locaux et régionaux [49]. Compte tenu de la taille des particules ces migrations pourraient remettre en question le seuil des 80 mm qui semblait éviter le risque de migration ou du moins la phagocytose. Ce seuil avait été déduit des études avec le PTFE dans lesquelles aucune particules de plus 65 mm n'avaient migré. En effet certains proposent un seuil de sécurité plus élevé, à 110 mm. Les résultats à long terme sont donc attendus, mais le produit n'est pas disponible.

e) Hydroxyl-apatite

Ce constituant normal de l'os peut être synthétisé et calibrer pour éviter le risque de migration. Utilisé en dehors de l'os il ne forme pas un autre os hétérotopique. Le produit est connu sous le nom de Coaptite (Genesis Medical, London, UK).

R Mayer en 2001 rapporte une courte série de 10 patientes avec un produit dont le diamètre moyen des particules est de 100 mm [39]. Le produit peut être injecté sous contrôle endoscopique avec une seringue de 21 gauges, donc très fine. Le test d'incontinence sur 24 heures montre une variation importante de 90% (de 104 à 1,5 ml). Cependant 2 patientes seulement sont complètement sèches. Les résultats à moyen terme sont attendus. Il n' y a pas de développement clinique actuellement.

f) Le copolymère de polyéthylène et d'alcool polyvinylique (EVOH).

Ce nouveau produit est utilisé en suspension dans du diméthyl-sulfoxide (DMSO) et connu sous le nom de Tegress®(C.R. BARD, NJ, USA), anciennement Uryx®, avant que Bard n'acquiert la Genyx company. Il est composé de 8% de EVOH et de DMSO. C'est un agent dérivé d'un agent d'embolisation vasculaire mais sans tantale (produit de contraste), très fluide. Après injection, en 60 secondes, le DMSO diffuse dans les tissus et l'EVOH précipite en un complexe spongiforme, sans particule mesurable. Le polyéthylène est biocompatible ; il sert même de contrôle négatif dans les tests de biocompatibilité. Chez le porc EVOH reste encapsulé avec une pénétration des tissus dans les pores du matériau. Il n'y a pas eu de migration, de variation du volume injecté, ni de dégradation du produit. Du fait d'une viscosité faible l'injection peut se faire avec une aiguille de 25 gauges. Il n'y a pas de perte de produit par fuite au point de ponction.

Une étude randomisée multicentrique américaine est en cours, évaluant 253 patientes, traitées par Tegress® (174) versus le collagène (79), encore utilisé aux USA [17].

Moins de 50% des patientes sont sèches à 1 an. Les résultats à long terme sont attendus.

IV. Conclusion

De très nombreux agents de comblement synthétiques ont été inventés, testés chez l'animal et essayés avec plus ou moins de succès et de persévérance.

Le paramètre principal de biocompatibilité qui semble ressortir de cette analyse de la littérature est le risque de migration des particules de biomatériau dont le devenir à long terme est inconnu. Le tableau 1 présente les différents dispositifs médicaux injectables, leur composition et la taille des particules à comparer au seuil de 110 mm au-delà duquel la migration n'a jamais été décrite.

L'agent de comblement idéal doit être biocompatible, bien sûr, n'entraîner que peu d'inflammation et ne pas être antigénique.

Il doit conserver son emplacement initial, son volume et sa forme. La technique d'injection doit être reproductible, précisant les sites d'injection et les volumes à injecter.

En effet trop de séries donnent de bons résultats au prix de plusieurs séances d'injection. Cela a été bien décrit en particulier pour le collagène bovin et la graisse autologue.

Pour le traitement de l'incontinence, des études expérimentales sur un modèle animal, à définir, permettant de préciser les sites d'injection et les effets sur les structures locales, seraient très utiles. Enfin les études cliniques doivent avoir des critères de jugement consensuels et standardisés et doivent présenter des résultats avec un recul à long terme comme cela est exigé également pour les techniques chirurgicales [50,67].

Il ne faut plus utiliser de PTFE (Teflon®). Il existe de très nombreux biomatériaux assez récemment évalués mais qui sont restés pour beaucoup à l'étape expérimentale.

En fait deux biomatériaux sont disponibles en France et validés.

Le Macroplastique® a l'indication dans le reflux et l'incontinence.

Actuellement il existe quelques doutes concernant l'usage du Macroplastique®, du fait des conséquences à très long terme de la migration potentielle de particules de silicone. En fait peu d'agents de comblement répondent à l'un des critères majeurs pour éviter le risque de migration, c'est-à-dire avoir 100% des particules avec plus de 110 mm de diamètre. La prudence est donc de rigueur chez les enfants et une information complète doit être donné aux parents avant l'injection de tout agent de comblement.

Le copolymère de dextranomère-acide hyaluronique semble être fiable et sans risque, mais il faut rester vigilant et surveiller les publications des résultats à long terme. Le Deflux® est probablement le meilleur agent actuel pour le traitement du reflux concernant la biocompatibilité. Le choix d'une méthode peu agressive, endoscopique, ne doit pas faire oublier que le traitement chirurgical guérit définitivement 98 enfants sur 100. Pour l'incontinence, le Zuidex® est intéressant mais doit être évalué à long terme dans les différents types d'incontinence afin de mieux préciser les indications.

En l'absence du biomatériau de synthèse idéal, le génie tissulaire apportera peut être une réponse satisfaisante.

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