Androgènes et composition corporelle - Action des androgènes sur la répartition des graisses et les équilibres métaboliques

26 novembre 2004

Mots clés : andropause, fertilite, androgènes
Auteurs : J. TOSTAIN, M. HEIM, D. ROSSI
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 689-702
Le souper tue la moitié de Paris, le dîner l'autre.
Montesquieu (De l'esprit des lois)

Dans un modèle bicompartimental de la composition corporelle, le poids est la combinaison de la masse grasse et de la masse maigre. La masse grasse comprend l'ensemble des tissus adipeux avec la graisse périphérique sous-cutanée et la graisse centrale, intra-abdominale. Cette dernière est majoritairement constituée de la graisse viscérale omentale et mésentérique car la graisse rétropéritonéale est comparativement peu importante. La masse maigre comprend la masse des organes, les muscles squelettiques, les liquides extra-cellulaires et les solides extra-cellulaires comme le collagène et l'os minéral. La masse musculaire est un déterminant majeur de la force, alors que la somme des masses viscérale et musculaire détermine les besoins énergétiques [21].

Le vieillissement normal de l'homme comporte des modifications de la composition corporelle : diminution de la masse et de la force musculaire, diminution de la masse osseuse et augmentation de la masse grasse. La perte de masse musculaire contribue en grande partie à la diminution de la force musculaire et à la fatigue liées à l'âge [41, 42, 57]. Elle augmente le risque de chutes, de fractures et de perte d'autonomie. La diminution progressive de la masse squelettique et de sa densité calcique peut aboutir à l'ostéoporose qui augmente considérablement le risque de fracture, notamment du col fémoral, dont la mortalité à un mois est le double de celle de la femme [23]. Ces modifications contrastent avec l'augmentation de la masse grasse, notamment viscérale, qui associée à la résistance à l'insuline, au diabète de type 2, à l'hypertension artérielle et à une dyslipidémie typique, définit le syndrome métabolique. Ce syndrome est un facteur de risque majeur de la maladie athéroscléreuse.

Le déficit androgénique lié à l'âge joue un rôle important dans la composition corporelle et donc la régulation de la masse grasse. Mais les mécanismes sont complexes et encore mal connus. Par ailleurs la diminution du taux de GH et la réduction de l'activité physique liées à l'âge interviennent de manière importante [12]. Enfin le cortisol, dont la sécrétion augmente avec l'âge [124, 151], contribue à l'inhibition de la sécrétion de testostérone [37]. Ces éléments doivent être pris en considération lors de l'analyse des études cliniques

I. EVOLUTION DE LA MASSE GRASSE LORS DU VIEILLISSEMENT

Parallèlement à la diminution de la masse musculaire, la masse grasse totale augmente avec l'âge [17, 80]. De ce fait, la perte de masse musculaire n'entraîne généralement pas ou peu de perte de poids. La masse grasse doublerait entre l'âge de 25 et 70 ans [141] pour se stabiliser ou diminuer dans le très grand âge [17, 75, 80, 84, 93, 116, 120]. La mesure la plus courante du degré d'obésité est l'indice de masse corporelle (IMC ou BMI soit Body Mass Index), défini par le poids (kg) divisé par le carré de la taille (m). Dans les pays occidentaux, un IMC normal est situé entre 18 et 25. Entre 25 et 30, il s'agit d'un excès de poids et au dessus de 30 d'une obésité. L'obésité extrême se situe au dessus d'une valeur de 40. La prévalence de l'excès de poids et de l'obésité chez l'homme adulte est représentée dans le Tableau 1.

L'IMC « idéal » de l'homme serait situé entre 20-23 puisque la morbidité liée au diabète, aux accidents vasculaires cérébraux et coronariens, et la mortalité prématurée s'élèvent au dessus de ce niveau [90] (Figure 1). L'obésité est donc un vrai problème de santé publique, d'autant qu'elle progresse dangereusement. Pour la France, l'enquête ObEpi 2003 [24] donne une prévalence de l'obésité de 11,3% (soit 5,39 millions d'adultes) contre 8,2% en 1997, et de l'excès de poids de 30,3% (soit 14,4 millions d'adultes) contre 28,5% en 1997. Dans cette enquête, la prévalence de l'obésité chez l'homme n'est supérieure à celle de la femme qu'entre 45 et 65 ans, alors que la prévalence du surpoids est constamment supérieure à celle de la femme. Dans la première moitié du XXIe siècle, pratiquement 100% de la population adulte des USA sera en surpoids et environ 50% sera obèse [90].

1- Modifications de la répartition des graisse - Obésité viscérale

L'élément le plus caractéristique du vieillissement, et probablement le plus porteur de morbidité [90], est la redistribution centrale, intra-abdominale, des graisses. L'IMC pouvant rester normal malgré ces modifications [114] et ne renseignant pas sur la répartition des graisses, on utilise le waist/hip ratio ou WHR défini par le rapport tour de taille (mesuré entre les dernières côtes et la crête iliaque) / tour de hanches (mesuré au niveau des grands trochanters) ou simplement le tour de taille. Des valeurs respectives supérieures à 1,0 et 100cm témoignent d'une obésité abdominale ou viscérale. Chez les sujets normaux, de 30 à 60 ans, le rapport graisse sous cutanée / graisse viscérale abdominale, mesuré par tomodensitométrie, diminue avec l'âge, indépendamment de l'index de masse corporelle (IMC) et de la masse grasse totale, indiquant une augmentation relative de la graisse viscérale [113, 141].

La fonction métabolique essentielle de l'adipocyte est d'emmagasiner la graisse sous forme de triglycérides lorsque l'apport calorique est excessif et de libérer des acides gras libres, sources d'énergie, en période d'apport insuffisant. L'obésité est caractérisée par une accumulation excessive de triglycérides dans le tissu adipeux. La graisse viscérale, qui constitue plus de 80% de la graisse intra-abdominale, a un turnover de triglycérides plus élevé que la graisse périphérique [86]. Les catécholamines stimulent la lipolyse par les récepteurs b-adrénergiques alors que les récepteurs a2-adrénergiques l'inhibent [50]. Les adipocytes viscéraux ont aussi une plus forte densité de récepteurs aux glucocorticoïdes et aux androgènes [13]. Au niveau de l'adipocyte, le cortisol et l'insuline favorisent l'accumulation de lipides en augmentant l'activité de la LPL (lipoprotéine lipase), responsable de l'accumulation de triglycérides dans les cellules graisseuses, alors que la testostérone, la GH et probablement les oestrogènes ont des effets inverses [13]. La grande activité lipolytique de la graisse viscérale expose le foie à de fortes concentrations d'acides gras libres qui diminuent la clairance hépatique de l'insuline, augmentent la néoglycogénèse et la sécrétion de VLDLs (lipoprotéines de très faible densité). La quantité de graisse viscérale est associée de façon hautement significative à un risque accru de troubles lipidiques avec élévation des VLDL, d'hypersinsulinisme périphérique avec intolérance au glucose, aussi bien chez les patients obèses que chez ceux qui ne le sont pas [14, 75]. Ce sont des facteurs de risque connus de diabète de type 2 et d'athérosclérose. Cette association définit le syndrome métabolique [35, 61] ou syndrome X lorsque l'obésité est absente [103].

Les apnées du sommeil et la somnolence diurne sont plus clairement liées à l'obésité viscérale qu'à l'obésité générale et ont été reliées aux taux d'insuline et de leptine et aux cytokines inflammatoires larguées par le tissu adipeux [144].

2- Influence des androgènes sur la composition corporelle

a) Actions génomiques de la testostérone On constate une corrélation positive entre la longueur des répétitions CAG du gène du récepteur des androgènes (RA) et le taux des lipoprotéines de haute densité (HDL), la masse grasse totale, et les taux d'insuline et de leptine [154, 155].

Fait capital, on sait maintenant que la testostérone et la DHT inhibent la différenciation adipocytaire des cellules souches murines au profit de la différenciation myogénique par l'intermédiaire du récepteur aux androgènes [119]. Cette observation donne une explication unifiée des effets opposés des androgènes sur le muscle et la masse grasse chez l'homme.

La déprivation androgène diminue l'ARNm des gènes impliqués dans la synthèse des acides gras et du cholestérol. Chez le rat, l'administration de testostérone ou de DHT immédiatement après la castration rétablit l'expression de ces gènes [96] et s'accompagne d'une augmentation de la concentration nucléaire des protéines de liaison à l'élément régulateur des stérols (SREBPs), un facteur de transcription lipogène essentiel [60]. Le mâle présentant un récepteur aux androgènes inactif (ARKO) développe une obésité tardive avec une distribution asymétrique des graisses [111]. b) Relation testostérone ­ obésité viscérale Les preuves d'une corrélation inverse entre l'obésité et une testostérone totale, libre ou biodisponible basse sont fortes [46, 137, 157]. Aussi bien dans les études transversales que dans les études prospectives, le lien apparaît indépendant de l'âge [112, 129, 140] et s'avère particulièrement net pour l'obésité abdominale [52, 78, 112, 117]. Le sens de la relation de cause à effet entre ces 2 phénomènes n'est toutefois pas explicitement démontré [112, 129, 141]. On ne sait pas avec certitude si c'est la résistance à l'insuline liée à l'obésité viscérale qui est responsable de la chute de la testostérone ou si c'est l'inverse qui est vrai.

En faveur du rôle déclenchant de l'obésité viscérale ou morbide (IMC>35kg/m2) et de la résistance à l'insuline, on sait que les obèses ont fréquemment une testostérone plasmatique abaissée [112, 128], principalement par le biais d'une diminution de la SHBG secondaire à l'hyperinsulinisme [58, 142]. Il en résulte en premier lieu une plus forte proportion de testostérone libre qui est ensuite rapidement métabolisée puisque la demi-vie de la testostérone libre dans la circulation est brève (15-20 minutes). L'aromatisation accrue de la testostérone dans le tissu adipeux excédentaire pourrait de surcroît contribuer à l'abaissement de la testostérone. Enfin, l'injection d'insuline avec une glycémie artificiellement maintenue dans la normalité augmente la testostérone sérique du sujet obèse sans modifier celle du sujet maigre [100]. A l'inverse, la perte de poids entraîne une augmentation de la testostérone sérique [46, 82, 142] inversement corrélée à la perte de graisse abdominale et à l'insulinémie [102].

En faveur du rôle prédominant de la chute de la testostérone, on peut retenir que les sujets hypogonadiques sont souvent obèses avec des taux élevés de leptine et d'insuline [13, 30, 89, 100] et qu'une testostérone basse est prédictive d'une augmentation de la graisse viscérale plusieurs années plus tard [133]. La testostérone active la lipase hormono-sensible des adipocytes [126], augmentant la libération d'acides gras libres [104] et diminue l'accumulation de graisse en inhibant l'activité de la LPL abdominale, principale enzyme régulant l'accumulation des triglycérides dans les cellules graisseuses [50, 89, 95]. Marin [89] a étudié l'assimilation des triglycérides dans le tissu adipeux viscéral et sous-cutané d'hommes ayant reçu ou non une injection de testostérone dans les 5 jours précédant le prélèvement. Il conclut que l'androgène injecté réduit de façon significative l'absorption des triglycérides par la graisse abdominale alors qu'elle n'est pas du tout modifiée au niveau de la graisse sous cutanée. Chez l'homme hypogonadique, le traitement substitutif par testostérone augmente généralement la masse maigre et diminue la masse grasse [9, 16, 66, 77, 87, 95, 115, 122, 130] (Figure 2) bien que ces modifications n'aient pas été significatives dans tous les cas [19, 87, 115]. Certaines études ont observé une diminution de la graisse viscérale et une amélioration de la sensibilité à l'insuline avec le traitement de l'hypogonadisme [13, 87]. Ces effets sur la composition corporelle étaient plus fréquemment observés dans les études comportant une longue durée de traitement par la testostérone [66, 87, 95, 115, 122] que dans les études avec une durée de traitement égale ou inférieure à 3 mois [19, 26, 130]. D'autres études ont montré une diminution de la masse grasse portant principalement sur les membres [122]. Plusieurs études interventionnelles ont montré un effet favorable du traitement par la testostérone sur la distribution des graisses, la sensibilité à l'insuline, les lipides sanguins et la pression artérielle chez des hommes présentant un syndrome métabolique [18, 76, 89, 107]. Ces effets favorables ont également été observés lors du traitement d'hommes obèses eugonadiques [87, 88, 104].

Au total, l'action dominante dans la relation bidirectionnelle entre la testostérone et l'insuline semble échoir à la testostérone qui diminue la masse graisseuse, notamment abdominale, et améliore la sensibilité à l'insuline [150]. La réduction de masse grasse par la substitution hormonale suit un modèle linéaire proportionnel à la dose de testostérone administrée [11]. La mestérolone, dérivé méthylé de la DHT ne pouvant être métabolisé en oestradiol, réduit l'adiposité viscérale et l'IMC [68, 74]. L'effet des androgènes sur la masse grasse dépend donc en partie de la 5a-réduction.

3 - Influence de l'axe somatotrope sur la composition corporelle

La sécrétion d'hormone de croissance (GH) s'effectue sur un mode intermittent par la cellule somatotrope antéhypophysaire. La GH va alors exercer ses effets périphériques directement, ou indirectement en stimulant la synthèse hépatique de l'IGF1. Par des actions multiples, GH et IGF1 interviennent dans les modifications de la composition corporelle [28, 109, 139]. Ces modifications sont évidentes dans le tableau clinique de l'acromégalie ou du déficit en GH. GH et IGF1 sont liés à deux paramètres importants : l'âge et le poids. La GH diminue progressivement avec l'âge (14% par décade à partir de l'âge adulte) [110] et la prise de poids [27]. Le taux d'IGF1 diminue avec l'âge, mais sans corrélation évidente avec la composition corporelle [48, 78, 79, 98], ce qui n'est guère étonnant puisqu'il est admis que le taux d'IGF1 donne un mauvais reflet du taux de GH, notamment chez les personnes âgées [15, 72, 136]. Pour ces deux hormones, on rapporte un taux diminué de moitié par rapport à celui du sujet jeune [15]. Les modifications qui en découlent ont donné naissance au concept de somatopause. a) Mode d'action de GH et IGF1 La GH participe à la régulation métabolique du glucose, des lipides et des protéines. L'hypoglycémie, la perfusion d'acides aminés et la baisse des acides gras libres stimulent par elles-mêmes la GH. La libération de GH est stimulée par deux hormones, la GHRH (growth hormone releasing hormone) sécrétée par l'hypothalamus et la Ghréline sécrétée par l'estomac, et inhibée par la somatostatine [105]. Alors qu'il n'y a pas de donnée sur la diminution de la GHRH avec l'âge, la diminution de la Ghréline est un fait connu [106]. Ainsi la GH est très liée à la nutrition par une régulation venant des nutriments et par la Ghréline, hormone GH-sécrétagogue et par ailleurs orexigène. IGF1 est le facteur de croissance participant à l'anabolisme protéique au niveau des muscles, des os et du développement cellulaire.

L'axe somatotrope est très lié à l'axe gonadotrope, ce qui rend plus complexe l'étude du rôle propre de chacun dans le vieillissement masculin. Chez l'homme âgé présentant une testostérone abaissée, il existe une corrélation positive entre la testostérone sérique et la sécrétion de GH spontanée ou induite par la GHRH [29, 64]. Cette relation est illustrée par l'étude de Gentili [44] qui étudie une population d'hommes jeunes (20-40 ans) et âgés (60-82 ans) traités par testostérone injectable (100 ou 200mg/semaine). Dans les deux groupes d'âge, seul IGF1 était abaissé chez le sujet âgé avant le début de l'étude. Sous 200 mg de testostérone, on note un doublement de la sécrétion de GH et une augmentation de 40 % de l'IGF1 chez les sujets âgés alors qu'il n'y a aucun effet chez le sujet jeune. L'augmentation de GH est corrélée à l'augmentation du 17 b-oestradiol [44]. Ce mécanisme pourrait représenter un des systèmes d'action indirecte des androgènes sur la composition corporelle de l'homme âgé. b) Action sur la composition corporelle Lors d'un déficit sévère en GH chez l'adulte jeune on observe une augmentation de la masse grasse, particulièrement de la graisse intra-abdominale, et une diminution de la masse maigre et de la force musculaire [73] avec un profil lipidique athérogène dans lequel le cholestérol total et les LDL augmentent.

Ces modifications sont retrouvées lors du vieillissement, ce qui suggère qu'une dysfonction de l'axe GH-IGF1 contribue au moins en partie aux changements caractéristiques du vieillissement. On ne sait pas avec certitude quel est le mécanisme primitif responsable des modifications observées lors du vieillissement : baisse de la GH entraînant une accumulation de graisse ou accumulation de graisse, liée à des facteurs génétiques, alimentaires et/ou de mode de vie, entraînant secondairement une baisse de la GH. On sait que les sujets atteints d'obésité morbide ont des taux de GH très abaissés qui peuvent être restaurés après amaigrissement massif [149]. Par ailleurs certaines études semblent montrer que c'est l'importance de la graisse abdominale qui règlerait négativement l'amplitude des épisodes de libération de GH [135] (Figure 3) et la sécrétion globale de GH [136] plus que l'âge lui-même. Le mécanisme intégré des modifications est complexe mais repose sur l'hypothèse suivante : l'augmentation de la graisse intra-abdominale augmenterait les acides gras libres, entraînant une libération d'insuline qui inhiberait l'IGFBP-1 hépatique, augmentant la proportion d'IGF1 libre. Il en résulterait une inhibition de la libération de GH conduisant, par un cercle vicieux, à une augmentation supplémentaire de la masse grasse d'autant plus défavorable qu'il est possible que le tissu adipeux constitue un espace de diffusion et d'épuration de la GH [71] (Figure 4).

Le traitement substitutif par la GH des adultes jeunes déficitaires normalise ou améliore la composition corporelle [73, 98] : augmentation de la masse maigre [2] et de la force musculaire [33, 69, 108, 125], diminution de la graisse totale et abdominale [45], diminution du cholestérol total et des LDL [32] et du taux de leptine sérique, gain plus tardif de masse osseuse [70]. La qualité de vie est améliorée [22]. La tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline tendent à s'aggraver dans les premiers mois de traitement puis s'améliorent parallèlement à la diminution de la masse grasse.

Chez l'homme âgé, l'administration de GH humaine recombinante (rhGH) s'accompagne de modifications de la composition corporelle [109] avec une diminution touchant à la fois la masse grasse sous cutanée et la graisse viscérale, sans toutefois d'augmentation de la force musculaire ou de la capacité aérobie qui pourraient justifier un traitement prolongé [98, 125]. L'étude de Münzer [95] montre cependant l'interaction complexe avec l'axe gonadique rendant difficile l'analyse exacte des effets chez le sujet âgé. On a montré que l'administration de GH après fracture du col fémoral chez le sujet âgé permettait un retour plus rapide à l'autonomie [81], mais la GH n'aurait aucun effet bénéfique sur la sensation de bien être. La dose de GH nécessaire pour obtenir un taux d'IGF1 normal est plus faible chez le sujet âgé que chez le sujet jeune [17]. Les effets secondaires de la GH sont fréquents mais pourraient être dus à une dose de GH inadaptée [108].

De nombreuses inconnues persistent dans la compréhension des interactions entre ces différentes hormones et leur rôle éventuel dans le déficit androgénique lié à l'âge.

4- Rôle de la leptine

Les adipocytes fonctionnent comme des cellules endocrines secrétant des molécules régulatrices [39]. La leptine est une hormone peptidique produite par les adipocytes dont le taux varie parallèlement à la masse grasse. C'est un véritable marqueur plasmatique de la masse grasse, en notant toutefois que les cellules graisseuses sous-cutanées produisent plus de leptine que les cellules de la graisse viscérale [50]. Les hommes ont des taux de leptine plus bas que les femmes [59]. L'insuline est un déterminant fort du taux de leptine. L'alimentation et la suralimentation augmentent le taux d'insuline qui à son tour augmente le taux de leptine, et vice versa [38]. La cible principale de la leptine est le système nerveux central. Véritable hormone de la satiété, elle favorise, au niveau de l'hypothalamus, l'augmentation de la dépense énergétique et l'inhibition de l'appétit.

La corrélation négative, indépendante du BMI, entre le taux de leptine et celui de la testostérone chez l'homme évoque un effet inhibiteur de la testostérone sur la transcription de l'adipocyte [143]. Le vieillissement s'accompagne d'une élévation progressive de la leptine, peut-être en raison de la chute de la testostéronémie [8, 143]. Chez l'homme âgé hypogonadique l'augmentation de la masse grasse s'accompagne d'une augmentation du taux plasmatique de leptine [85] expliquant en partie la baisse d'appétit des hommes âgés et parfois leur dénutrition. Le traitement substitutif par androgènes normalise le taux de leptine [67, 115] (Figure 5), probablement en raison d'une diminution de la graisse sous-cutanée, mais aussi par effet suppressif direct des androgènes sur sa production. Les récepteurs à la leptine sont présents au niveau des cellules de Leydig, la leptine inhibant par exemple la réponse des cellules de Leydig à la stimulation par

l' HCG [65].

II. EQUILIBRES METABOLIQUES

Le chapitre précédent a mis l'accent sur les relations étroites entre l'insuline et les différentes hormones régulant la composition corporelle, et notamment l'évolution de la masse grasse. Ces modifications s'accompagnent de perturbations du métabolisme lipido-glucidique qui expriment leur nocivité dans le syndrome métabolique observé chez certains patients hypogonadiques.

1- Métabolisme des lipides et risque athérogène

Les principaux lipides, cholestérol et triglycérides, sont insolubles dans l'eau. Ils doivent donc être transportés par la circulation à l'intérieur de particules présentant un revêtement hydrophile composé de lipoprotéines. Le métabolisme de ces particules lipidiques utilise une double voie de synthèse, endogène et exogène, et une voie de retour du cholestérol à partir des tissus périphériques (Figure 6). Le cholestérol total correspond généralement à la somme des lipoprotéines de faible densité (LDL), des lipoprotéines de haute densité (LDL) et des lipoprotéines de très faible densité (VLDL), ces dernières correspondant au taux de triglycérides (TG) divisé par 5 (Equation de Friedewald) [152].

La voie endogène débute par la synthèse par le foie de particules de VLDL composées de TG et d'esters de cholestérol (EC) avec un revêtement de lipoprotéines. Dans la circulation, les VLDL accumulent de nouvelles lipoprotéines de surface à partir des HDL et subissent l'action de la lipoprotéine lipase (LPL) endothéliale qui hydrolyse les triglycérides. Le contenu en cholestérol augmente progressivement, encore majoré par la lipase hépatique, amenant la formation de LDL. Les LDL assurent le transport du cholestérol vers l'ensemble des tissus de l'organisme. Le catabolisme des LDL est majoritairement assuré par un récepteur cellulaire ubiquitaire, le LDL-récepteur, capable de reconnaître l'apolipoprotéine B (apo B) des LDL. L'apolipoprotéine E (apo E) permet la clairance plasmatique des lipoprotéines riches en triglycérides par des récepteurs cellulaires spécifiques dont le LDL-récepteur. En retour, ces récepteurs inhibent l'activité de l'hydroxyméthyl-glutaryl-coenzyme A (HMG CoA) réductase, principale enzyme de la synthèse du cholestérol. De façon parallèle, la voie exogène utilise les triglycérides et les acides gras absorbés par l'intestin et libérés sous forme de chylomicrons. Un mécanisme similaire à celui subi par le VLDL conduit à des chylomicrons résiduels riches en cholestérol qui sont éliminés par le foie.

La voie de retour assure l'élimination du cholestérol en excès par les HDL. La production d'HDL est déterminée par la synthèse hépatique, et à un moindre degré intestinale, de sa principale protéine constituante, l'apolipoprotéine A-1 (apo-A1) [20]. L'accumulation de lipides et l'estérification du cholestérol par la lécithine-cholestérol ester-tranférase (LCET) transforment l'apo-A1 en HDL3. La poursuite de l'estérification du cholestérol par la LCET et la fusion de particules d' HDL3 par la protéine de transfert des phospholipides (PLTP) aboutit à la formation de particules d'HDL2, plus volumineuses et riches en esters de cholestérol. Les EC contenus dans HDL2 sont extraits par un récepteur sélectif à l'HDL (SR-B1 ou scavenger receptor ­B1) dans le foie et les autres organes de la stéroïdogenèse (dont les cellules de Leydig et de Sertoli) ou échangés contre des TG sous l'action de la protéine de transfert des esters cholestéroliques (CEPT). Les TG et les phospholipides contenus dans HDL2 sont dégradés par la lipase hépatique (HL). L'ensemble de ces processus diminue la taille de HDL2. L'interconversion entre HDL2 et HDL3 libère de l'apoA-1 dépourvue de lipides ou des précurseurs de l'HDL pauvres en lipides qui rentrent à nouveau dans le cycle.

S'il est bien établi que la maladie athéromateuse est plurifactorielle, le risque lipidique en est la cause majeure. Ce risque dépend de la nature des lipoprotéines dont les concentrations sont augmentées. Les VLDL riches en TG et LDL riches en cholestérol représentent un facteur de risque positif. Les HDL sont un facteur de risque négatif (« bon cholestérol ») [47]. Il est donc préférable que le bilan lipidique montre des taux de triglycérides et de LDL bas, associés à un taux plus élevé de HDL. a) Homme eugonadique Chez l'homme d'âge moyen en bonne santé, le taux de testostérone présente une corrélation positive avec ceux d'HDL et d'apolipoprotéine A-1 (facteurs de risque athérogène négatifs), notamment avec la fraction HDL2 [3], et l'apolipoprotéine B (facteur de risque positif), alors que l'oestradiol est corrélé au taux d'apo E [127, 138].

Dans l'étude MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), seule étude longitudinale sur le sujet, il a été démontré chez 66 hommes de 41 à 61 ans surveillés 13 ans, qu'une diminution du taux de testostérone totale était associée à une baisse des HDL et à une augmentation des TG, sans relation évidente avec le cholestérol total et les LDL, et ceci indépendamment des variations du poids, de l'âge, de l'activité physique et de la consommation d'alcool [156].

L'étude Française Telecom [117, 118], réalisée chez l'homme normal en bonne santé de moyenne d'âge 51 ans, et dont le taux de testostérone est modérément abaissé du fait de l'âge par rapport à un groupe dont le taux de testostérone est plus élevé, met en évidence une série de modifications potentiellement athérogènes :

- augmentation des taux de cholestérol total et des LDL, des TG, de la glycémie et de l'insulinémie à jeun et 2 heures après une charge orale en glucose,

- baisse des HDL,

- augmentation de l'IMC, du rapport taille /hanche, et de la TA systolique.

L'administration de doses supra-physiologiques de testostérone exercerait des effets délétères sur l'équilibre lipidique et augmenterait le risque athérogène. L'utilisation de fortes doses d'anabolisants non aromatisables chez le body-builder diminuerait les HDL et les sous-classes HDL2 et HDL3 en stimulant la lipase hépatique [62]. Pour d'autres, la baisse des HDL induite par la testostérone exogène porterait surtout sur l'HDL3 et non sur l'HDL2 dont l'action anti-athérogène est plus prononcée [127].

Dans un ordre d'idée inverse, l'abaissement du cholestérol circulant peut réduire le substrat de la stéroïdogenèse et on a montré que de fortes doses de simvastatine abaissent la testostérone totale et libre après 12 semaines de traitement [36]. b) Homme hypogonadique Dans l'hypogonadisme, la chute de la testostérone diminue la lipolyse des adipocytes et favorise l'obésité. L'aromatisation accrue en oestradiol dans le tissu graisseux en excès contribue à diminuer encore la testostérone. L'obésité entraîne une insulino-résistance avec une augmentation de la libération d'acides gras libres par les adipocytes, une production accrue de VLDL et une diminution d'activité de la LPL. L'augmentation de la production de VLDL et la diminution de la lipolyse des lipoprotéines riches en triglycérides augmente la triglycéridémie, ce qui stimule l'extraction des esters cholestéroliques des HDL et diminue les HDL. En outre, la chute de la testostérone, l'hypertriglycéridémie et l'hyperinsulinisme stimulent la production de PAI-1 par les cellules endothéliales [145].

Il est admis que l'hypogonadisme du sujet jeune favorise les facteurs de risque d'athérosclérose [5, 46, 52-56]. La testostérone introduite à doses physiologiques améliore alors le profil lipidique et exerce un effet anti-athérogène. Dans la méta-analyse de Whitsel [148], réalisée chez l'homme d'âge moyen hypogonadique, le traitement par la testostérone entraîne une baisse discrète de tous les paramètres lipidiques : cholestérol total, LDL, TG et HDL. La diminution de l'HDL induite par le traitement ne doit toutefois pas être automatiquement interprétée comme un facteur défavorable pro-athérogène dans la mesure où elle pourrait témoigner d'un retour hépatique accéléré, d'autant que la testostérone augmente la production hépatique de l'apo A-1, constituant principal des HDL [94, 150].

Les résultats ne peuvent pas être simplement extrapolés chez l'homme âgé avec déficit androgénique partiel. La graisse viscérale étant le siège d'une activité métabolique plus intense que celle des autres territoires du tissu adipeux, l'hypogonadisme avec obésité androïde favorise l'insulinorésistance, le diabète de type 2, la baisse des HDL, l'augmentation des LDL et des TG [35, 40]. Chez l'homme âgé hypogonadique, le traitement androgénique substitutif entraîne une baisse modérée du cholestérol total et des LDL, alors que les HDL ne seraient que peu ou pas modifiées [4, 10, 25, 87, 91, 92, 115, 130, 131, 134]. Toutefois, l'administration transdermique en patch ou en gel ne modifie pas de façon sensible les paramètres lipidiques et des lipoprotéines [121, 146, 147]. Les modifications sous traitement sont donc modestes et leurs effets cardio-vasculaires inconnus.

2- Résistance à l'insuline et syndrome métabolique

Chez l'homme normal, obèse ou non, l'insuline stimulerait la production de testostérone tout en abaissant celle de SHBG [99]. Mais l'insuline exerce également une action très importante sur le métabolisme des lipoprotéines. La lipolyse du tissu adipeux libère des acides gras libres. L'insuline inhibe cette lipolyse [47] et donc la libération d'acides gras libres utilisables pour la synthèse des triglycérides et des VLDL par le foie [83]. Elle stimule parallèlement l'activité de la lipoprotéine lipase qui favorise l'élimination du VLDL dès sa libération [83] (Figure 6).

L'anomalie la plus caractéristique du métabolisme glucidique observée lors du vieillissement est une augmentation progressive de l'insulinémie à jeun et post-prandiale évoquant une résistance à l'insuline [103]. Dans le syndrome de résistance à l'insuline, c'est la réponse des tissus à son action métabolique qui est anormale alors que l'insulinémie est élevée. Dans l'intolérance au glucose et le diabète il existe un élément de résistance à l'insuline, mais le facteur prédominant est un défaut de réponse insulinique du pancréas à la stimulation par le glucose. Dans les modèles animaux [6] et chez l'homme [101], la résistance à l'insuline ne dépend pas de l'âge en soi, mais en très grande partie de l'augmentation du poids corporel et de la masse grasse. La néoglycogenèse hépatique est considérablement accrue par l'augmentation de la graisse viscérale [101]. Comme le muscle squelettique est le principal site de réserve du glucose emmagasiné sous l'influence de l'insuline, il est possible que la sarcopénie liée à l'âge et à la chute de la testostérone puisse également favoriser l'insulino-résistance [7, 31]. La graisse viscérale est en outre une source de cytokines inflammatoires dont l'une, le TNF-a, peut induire la résistance à l'insuline et favoriser la libération de triglycérides [47].

L'association d'une obésité viscérale avec HTA, résistance à l'insuline, diabète de type 2, état antifibrinolytique et dyslipidémie typique (augmentation des triglycérides avec, comme conséquence une diminution des HDL et une augmentation des LDL) caractérise le syndrome métabolique. Ce syndrome est un facteur de risque majeur d'athérosclérose, de maladie coronarienne [35] et de toute autre cause de mortalité prématurée [34, 153].

Dans les études transversales, on constate que les hommes présentant une mauvaise tolérance au glucose ou un diabète ont une testostérone totale plus basse [1]. La diminution de la production de testostérone est corrélée à l'insulinorésistance, à l'élévation de la glycémie, à l'obésité et à la répartition androïde de la graisse [51, 56, 112, 118]. Les études prospectives ont confirmé que des taux abaissés de SHBG et de testostérone favorisaient le développement de la résistance à l'insuline puis du diabète de type 2 chez l'homme d'âge moyen [54, 97, 123] et chez l'homme âgé [132], alors qu'un taux bas isolé de SHBG ne permet pas à lui seul de prédire l'incidence du diabète de type 2 [55]. Cette relation inverse entre les taux de testostérone et d'insuline, persistant après ajustement au BMI et au rapport taille-hanches, est confirmée pour la testostérone totale dans l'étude cas/contrôles TELECOM [117], mais aussi pour la testostérone biodisponible [137]. L'association taux bas de testostérone ­ incidence accrue du diabète persiste après ajustement des chiffres de la pression artérielle systolique (elle prédit aussi l'incidence du diabète de type 2 chez l'homme) [49]. L'amaigrissement et la diminution de la graisse viscérale peuvent améliorer la sensibilité à l'insuline et les troubles métaboliques d'accompagnement [88]. Il est donc possible que le dépôt de graisse viscérale plutôt que la résistance à l'insuline soit l'anomalie primitive [47]. Chez d'autres, cependant, le trouble pancréatique est irréversible, conduisant au diabète de type 2.

Alors que l'hyperandrogénie chez la femme est associée à l'insulinorésistance, notamment au cours du syndrome des ovaires polykystiques où la testostérone libre est augmentée, la relation testostérone ­ sensibilité à l'insuline paraît plus complexe chez l'homme [97] et peut être corrélée à une dose seuil de testostérone. En effet, chez le rat mâle castré, l'insulinorésistance induite par la castration est améliorée par l'administration de faibles doses de testostérone, et au contraire aggravée par de fortes doses [63].

Là encore, les effets de l'hypotestotéronémie observés chez l'homme jeune ne sont pas transposables sans nuances chez l'homme âgé. Les mécanismes sont complexes, mais on peut raisonnablement admettre que l'hypogonadisme partiel du sujet âgé favorise l'insulino-résistance et ses conséquences cliniques

III. conclusion

Le déficit androgénique lié à l'âge s'accompagne de modifications de la composition corporelle proches de celles observées au cours de l'hypogonadisme de l'adulte plus jeune: réduction de la masse maigre, augmentation de la masse grasse, insulino-résistance et profil lipidique athérogène.

Le traitement substitutif par androgènes améliore la composition corporelle, améliore le profil lipidique et pourrait réduire l'insulino-résistance. Néanmoins, d'autres études portant sur un plus grand nombre de sujets sont nécessaires pour confirmer ces notions.

Références

1. ABATE N., HAFFNER S.M., GARG A., PESHOCK R.M., GRUNDY S.M.: Sex steroid hormones, upper body obesity, and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, 4522-4527.

2. AMATO G., CARELLA C., FAZIO S., LA MONTAGNA G., CITTADINI A., SABATINI D., MARCIANO-MONE C., SACCA L., BELLASTELLA A.: Body composition, bone metabolism, and heart structure and function in growth hormone (GH)-deficient adults before and after GH replacement therapy at low doses. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 77, 1671-1676.

3. ASSCHEMAN H., GOOREN L.J., MEGENS J.A., NAUTA J., KLOOSTERBOER H.J., EIKELBOOM F.: Serum testosterone level is the major determinant of the male-female differences in serum levels of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and HDL2 cholesterol. Metabolism, 1994, 43, 935-939.

4. BAGATELL C.J., BREMNER W.J.: Androgen and progestagen effects on plasma lipids. Prog Cardiovasc Dis, 1995, 38, 255-271.

5. BARRETT-CONNOR E.: Lower endogenous androgen levels and dyslipidemia in men with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med, 1992, 117, 807-811.

6. BARZILAI N., BANERJEE S., HAWKINS M., CHANG C.J., CHEN W., ROSSETTI L.: The effect of age-dependent increase in fat mass on peripheral insulin action is saturable. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 1998, 53, B141-146.

7. BARZILAI N., GABRIELY I.: Pathophysiology of diabetes in the aging male. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 177-183.

8. BAUMGARTNER R.N., WATERS D.L., MORLEY J.E., PATRICK P., MONTOYA G.D., GARRY P.J.: Age-related changes in sex hormones affect the sex difference in serum leptin independently of changes in body fat. Metabolism, 1999, 48, 378-384.

9. BEBB R.A., ANAWALT B.A., WADE J., AL. E.: A randomized, double-blind, placebo controlled trial of testosterone undecanoate administration in aging hypogonadal men: effects on bone density and body composition [abstract]Proceedings of The Endocrine Society, 83rd Annual Meeting; June 20-23, 2001, Denver, CO: Bethesda, MD: The Endocrine Society: pp 100-101, 2001.

10. BHASIN S., BAGATELL C.J., BREMNER W.J., PLYMATE S.R., TENOVER J.L., KORENMAN S.G., NIESCHLAG E.: Issues in testosterone replacement in older men. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, 3435-3448.

11. BHASIN S., BUCKWALTER J.G.: Testosterone supplementation in older men: a rational idea whose time has not yet come. J Androl, 2001, 22, 718-731.

12. BHASIN S., STORER T.W., BERMAN N., YARASHESKI K.E., CLEVENGER B., PHILLIPS J., LEE W.P., BUNNELL T.J., CASABURI R.: Testosterone replacement increases fat-free mass and muscle size in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 407-413.

13. BJORNTORP P.: The regulation of adipose tissue distribution in humans. Int J Obes Relat Metab Disord, 1996, 20, 291-302.

14. BJÖRNTORP P.: Visceral obesity: a civilisation syndrome. Obes Res, 1993, 1, 206-222.

15. BLACKMAN M.R.: Growth hormone and aging in men. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 158-166.

16. BLACKMAN M.R., CHRISTMAS C., O'CONNOR K.G., AL. E.: Effects of growth hormone and/or sex steroid administration on body composition in healthy elderly women and men [abstract]Proceedings of The Endocrine Society, 81st Annual Meeting: June 12-15, 1999; San Diego, CA: Bethesda M.D.: The Endocrine Society: 1999: p 391, 1999.

17. BORKAN G.A., HULTS D.E., GERZOF S.G., ROBBINS A.H., SILBERT C.K.: Age changes in body composition revealed by computed tomography. J Gerontol, 1983, 38, 673-677.

18. BOYANOV M.A., BONEVA Z., CHRISTOV V.G.: Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male, 2003, 6, 1-7.

19. BRILL K., WELTMAN A., GENTILI A., AL. E.: Single and joint impact of one-month of transdermal testosterone (T) and/or recombinant growth hormone (rhGH) supplementation on body composition, strength, balance, function, and muscle IGF-1 and androgen gene expression in healthy older men: a prospective randomized double-blind crossover study [abstract]Proceedings of The Endocrine Society, 82nd Annual Meeting: June 21-24, 2000; Toronto, Canada: Bethesda, M.D.: The Endocrine Society: 2000: p 398, 2000.

20. BRINTON E.A., EISENBERG S., BRESLOW J.L.: Human HDL cholesterol levels are determined by apoA-I fractional catabolic rate, which correlates inversely with estimates of HDL particle size. Effects of gender, hepatic and lipoprotein lipases, triglyceride and insulin levels, and body fat distribution. Arterioscler Thromb, 1994, 14, 707-720.

21. BROSS R., JAVANBAKHT M., BHASIN S.: Anabolic interventions for aging-associated sarcopenia. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 3420-3430.

22. BURMAN P., BROMAN J.E., HETTA J., WIKLUND I., ERFURTH E.M., HAGG E., KARLSSON F.A.: Quality of life in adults with growth hormone (GH) deficiency: response to treatment with recombinant human GH in a placebo-controlled 21-month trial. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, 3585-3590.

23. CENTER J.R., NGUYEN T.V., SCHNEIDER D., SAMBROOK P.N., EISMAN J.A.: Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet, 1999, 353, 878-882.

24. CHARLES M.A., BASDEVANT A.: ObEpi 2003: 3ème enquête épidémiologique nationale sur l'obésité et le surpoids en France. Paris: Laboratoire Roche, Inserm U258, SOFRES, 2003.

25. CHERRIER M.M., ASTHANA S., PLYMATE S., BAKER L., MATSUMOTO A.M., PESKIND E., RASKIND M.A., BRODKIN K., BREMNER W., PETROVA A., LATENDRESSE S., CRAFT S.: Testosterone supplementation improves spatial and verbal memory in healthy older men. Neurology, 2001, 57, 80-88.

26. CLAGUE J.E., WU F.C., HORAN M.A.: Difficulties in measuring the effect of testosterone replacement therapy on muscle function in older men. Int J Androl, 1999, 22, 261-265.

27. COPINSCHI G., WEGIENKA L.C., HANE S., FORSHAM P.H.: Effect of arginine on serum levels of insulin and growth hormone in obese subjects. Metabolism, 1967, 16, 485-491.

28. CORPAS E., HARMAN S.M., BLACKMAN M.R.: Human growth hormone and human aging. Endocr Rev, 1993, 14, 20-39.

29. CORPAS E., HARMAN S.M., PINEYRO M., ROBERTSON R., BLACKMAN M.R.: Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-1 levels in old men. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75, 530-535.

30. COUILLARD C., GAGNON J., BERGERON J., LEON A.S., RAO D.C., SKINNER J.S., WILMORE J.H., DESPRES J.P., BOUCHARD C.: Contribution of body fatness and adipose tissue distribution to the age variation in plasma steroid hormone concentrations in men: the HERITAGE Family Study. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 1026-1031.

31. CROOK D.: Atherosclerotic risk assessment of androgen therapy in aging men. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 309-316.

32. CUNEO R.C., SALOMON F., WATTS G.F., HESP R., SONKSEN P.H.: Growth hormone treatment improves serum lipids and lipoproteins in adults with growth hormone deficiency. Metabolism, 1993, 42, 1519-1523.

33. CUNEO R.C., SALOMON F., WILES C.M., HESP R., SONKSEN P.H.: Growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol, 1991, 70, 695-700.

34. DEFRONZO R.A., FERRANNINI E.: Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care, 1991, 14, 173-194.

35. DESPRES J.P., LAMARCHE B., MAURIEGE P., CANTIN B., DAGENAIS G.R., MOORJANI S., LUPIEN P.J.: Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med, 1996, 334, 952-957.

36. DOBS A.S., SCHROTT H., DAVIDSON M.H., BAYS H., STEIN E.A., KUSH D., WU M., MITCHEL Y., ILLINGWORTH R.D.: Effects of high-dose simvastatin on adrenal and gonadal steroidogenesis in men with hypercholesterolemia. Metabolism, 2000, 49, 1234-1238.

37. DOERR P., PIRKE K.M.: Cortisol-induced suppression of plasma testosterone in normal adult males. J Clin Endocrinol Metab, 1976, 43, 622-629.

38. DOUCET E., ST-PIERRE S., ALMERAS N., MAURIEGE P., DESPRES J.P., RICHARD D., BOUCHARD C., TREMBLAY A.: Fasting insulin levels influence plasma leptin levels independently from the contribution of adiposity: evidence from both a cross-sectional and an intervention study. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 4231-4237.

39. FLIER J.S.: Clinical review 94: What's in a name? In search of leptin's physiologic role. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, 1407-1413.

40. FONTBONNE A., CHARLES M.A., THIBULT N., RICHARD J.L., CLAUDE J.R., WARNET J.M., ROSSELIN G.E., ESCHWEGE E.: Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia, 1991, 34, 356-361.

41. FRONTERA W.R., HUGHES V.A., FIELDING R.A., FIATARONE M.A., EVANS W.J., ROUBENOFF R.: Aging of skeletal muscle: a 12-yr longitudinal study. J Appl Physiol, 2000, 88, 1321-1326.

42. FRONTERA W.R., HUGHES V.A., LUTZ K.J., EVANS W.J.: A cross-sectionnal study of muscle strength and mass in 45- to 78-yr-old men and women. J Appl Physiol, 1991, 71, 644-650.

43. GARROW J.S.: Treatment of obesity. Lancet, 1992, 340, 409-413.

44. GENTILI A., MULLIGAN T., GOLDSCHALK M., CLORE J., PATRIE J., IRANMANESH A., VELDHUIS J.: Unequal impact of short-term testosterone repletion on the somatotropic axis of young and older men. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, 825-834.

45. GERTNER J.M.: Effects of growth hormone on body fat in adults. Horm Res, 1993, 40, 10-15.

46. GLASS A.R., SWERDLOFF R.S., BRAY G.A., DAHMS W.T., ATKINSON R.L.: Low serum testosterone and sex-hormone-binding-globulin in massively obese men. J Clin Endocrinol Metab, 1977, 45, 1211-1219.

47. GODSLAND I.: Changes in metabolic, inflammatory and endothelial indices of cardiovascular risk. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 317-335.

48. GOODMAN-GRUEN D., BARRETT-CONNOR E.: Epidemiology of insulin-like growth factor-I in elderly men and women. The Rancho Bernardo Study. Am J Epidemiol, 1997, 145, 970-976.

49. GOODMAN-GRUEN D., BARRETT-CONNOR E.: Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabetes Care, 2000, 23, 912-918.

50. GOOREN L.: Visceral obesity, androgens and the risks of cardiovascular disease and diabetes mellitus. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 247-255.

51. HAFFNER S.M.: Sex hormones, obesity, fat distribution, type 2 diabetes and insulin resistance: epidemiological and clinical correlation. Int J Obes Relat Metab Disord, 2000, 24 Suppl 2, S56-58.

52. HAFFNER S.M., KARHAPAA P., MYKKANEN L., LAAKSO M.: Insulin resistance, body fat distribution, and sex hormones in men. Diabetes, 1994, 43, 212-219.

53. HAFFNER S.M., KATZ M.S., STERN M.P., DUNN J.F.: The relationship of sex hormones to hyperinsulinemia and hyperglycemia. Metabolism, 1988, 37, 683-688.

54. HAFFNER S.M., SHATEN J., STERN M.P., SMITH G.D., KULLER L.: Low levels of sex hormone-binding globulin and testosterone predict the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in men. MRFIT Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Clin Epidemiol, 1996, 143, 889-897.

55. HAFFNER S.M., VALDEZ R.A., MORALES P.A., HAZUDA H.P., STERN M.P.: Decreased sex hormone-binding globulin predicts noninsulin-dependent diabetes mellitus in women but not in men. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 77, 56-60.

56. HAFFNER S.M., VALDEZ R.A., MYKKANEN L., STERN M.P., KATZ M.S.: Decreased testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate concentrations are associated with increased insulin and glucose concentrations in nondiabetic men. Metabolism, 1994, 43, 599-603.

57. HARRIS T.: Muscle mass and strength: relation to function in population studies. J Nutr, 1997, 127, 1004S-1006S.

58. HAUTANEN A.: Synthesis and regulation of sex hormone-binding globulin in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord, 2000, 24 Suppl 2, S64-70.

59. HAVEL P., KASIM-KARAKAS S., DUBUE G., MUELLER W., PHINNEY S.: Gender differences in plasma leptin concentrations. Nat Med, 1996, 2, 949-950.

60. HEEMERS H., VANDERHOYDONC F., ROSKAMS T., SHECHTER I., HEYNS W., VERHOEVEN G., SWINNEN J.V.: Androgens stimulate coordinated lipogenic gene expression in normal target tissues in vivo. Mol Cell Endocrinol, 2003, 205, 21-31.

61. HERBERG L., BERGMANN M., HENNIGS U., MAJOR E., GRIES F.A.: Influence of diet on the metabolic syndrome of obesity. Isr J Med Sci, 1972, 8, 822-823.

62. HERBST K.L., AMORY J.K., BRUNZELL J.D., CHANSKY H.A., BREMNER W.J.: Testosterone administration to men increases hepatic lipase activity and decreases HDL and LDL size in 3 wk. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2003, 284, E1112-1118.

63. HOLMANG A., BJORNTORP P.: The effects of testosterone on insulin sensitivity in male rats. Acta Physiol Scand, 1992, 146, 505-510.

64. IRANMANESH A., LIZARRALDE G., VELDHUIS J.D.: Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the half-life of endogenous GH in healthy men. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 73, 1081-1088.

65. ISIDORI A.M., CAPRIO M., STROLLO F., MORETTI C., FRAJESE G., ISIDORI A., FABBRI A.: Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 3673-3680.

66. IVEY F.M., HARMAN S.M., HURLEY B.F., AL. E.: Effects of GH and/or sex steroid administration on thigh muscle and fat by magnetic resonance imaging (MRI) in healthy elderly men and women [abstract]Proceedings of The Endocrine Society 81st Annual Meeting: June 12-15, 1999; San Diego, CA.: Bethesda, M.D.: The Endocrine Society; 1999; p 390, 1999.

67. JOCKENHOVEL F., BLUM W.F., VOGEL E., ENGLARO P., MULLER-WIELAND D., REINWEIN D., RASCHER W., KRONE W.: Testosterone substitution normalizes elevated serum leptin levels in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 2510-2513.

68. JOCKENHOVEL F., BULLMANN C., SCHUBERT M., VOGEL E., REINHARDT W., REINWEIN D., MULLER-WIELAND D., KRONE W.: Influence of various modes of androgen substitution on serum lipids and lipoproteins in hypogonadal men. Metabolism, 1999, 48, 590-596.

69. JOHANNSSON G., GRIMBY G., SUNNERHAGEN K.S., BENGTSSON B.A.: Two years of growth hormone (GH) treatment increase isometric and isokinetic muscle strength in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 2877-2884.

70. JOHANNSSON G., ROSEN T., BOSAEUS I., SJOSTROM L., BENGTSSON B.A.: Two years of growth hormone (GH) treatment increases bone mineral content and density in hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 2865-2873.

71. JORGENSEN J.O., HANSEN T.B., CONCEICAO F., CHRISTIANSEN J., KRISTIANSEN M., VAHL N., CHRISTIANSEN J.: Somatopause and body composition. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 235-240.

72. JORGENSEN J.O., VAHL N., HANSEN T.B., SKJAERBAEK C., FISKER S., ORSKOV H., HAGEN C., CHRISTIANSEN J.S.: Determinants of serum insulin-like growth factor I in growth hormone deficient adults as compared to healthy subjects. Clin Endocrinol (Oxf), 1998, 48, 479-486.

73. JORGENSEN J.O., VAHL N., HANSEN T.B., THUESEN L., HAGEN C., CHRISTIANSEN J.S.: Growth hormone versus placebo treatment for one year in growth hormone deficient adults: increase in exercise capacity and normalization of body composition. Clin Endocrinol (Oxf), 1996, 45, 681-688.

74. KALINTCHENKO S.: The role of androgens in the treatment of obesity in men3rd International Conference of the Andropause Society. Androgens and Men's Health. London,UK: The Royal Society, 2003.

75. KANNEL W.B., CUPPLES L.A., RAMASWAMI R., STOKES J.I., KREGER B.E., HIGGINS M.: Regional obsity and risk of cardiovascular disease; the Framingham Study. J Clin Epidemiol, 1991, 44, 183-190.

76. KAPLAN N.M.: The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med, 1989, 149, 1514-1520.

77. KENNY A.M., PRESTWOOD K.M., GRUMAN C.A., MARCELLO K.M., RAISZ L.G.: Effects of transdermal testosterone on bone and muscle in older men with low bioavailable testosterone levels. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2001, 56, M266-272.

78. KHAW K.T., BARRETT-CONNOR E.: Lower endogenous androgens predict central adiposity in men. Ann Epidemiol, 1992, 2, 675-682.

79. KIEL D.P., PUHL J., ROSEN C.J., BERG K., MURPHY J.B., MACLEAN D.B.: Lack of an association between insulin-like growth factor-I and body composition, muscle strength, physical performance or self-reported mobility among older persons with functional limitations. J Am Geriatr Soc, 1998, 46, 822-828.

80. KOHRT W.M., MALLEY M.T., DALSKY G.P., HOLLOSZY J.O.: Body composition of healthy sedentary and trained, young and older men and women. Med Sci Sports Exerc, 1992, 24, 832-837.

81. LAMBERTS S.W., VAN DEN BELD A.W., VAN DER LELY A.J.: The endocrinology of aging. Science, 1997, 278, 419-424.

82. LEENEN R., VAN DER KOOY K., SEIDELL J.C., DEURENBERG P., KOPPESCHAAR H.P.: Visceral fat accumulation in relation to sex hormones in obese men and women undergoing weight loss therapy. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 78, 1515-1520.

83. LEWIS G.F., UFFELMAN K.D., SZETO L.W., WELLER B., STEINER G.: Interaction between free fatty acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans. J Clin Invest, 1995, 95, 158-166.

84. LINDBLAD U., LANGER R.D., WINGARD D.I., THOMAS R.G., BARRETT-CONNOR E.L.: Metabolic syndrome and ischemic heart disease in elderly men and women. Am J Epidemiol, 2001, 153, 481-489.

85. LUUKKAA V., PESONEN U., HUHTANIEMI I., LEHTONEN A., TILVIS R., TUOMILEHTO J., KOULU M., HUUPPONEN R.: Inverse correlation between serum testosterone and leptin in men. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, 3243-3246.

86. MARIN P.: Testosterone, aging and body composition. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 227-234.

87. MARIN P., HOLMANG S., GUSTAFSSON C., AL. E.: Androgen treatment of abdominally obese men. Obesity Res, 1993, 1, 245-251.

88. MARIN P., HOLMANG S., JONSSON L., SJOSTROM L., KVIST H., HOLM G., LINDSTEDT G., BJORNTORP P.: The effects of testosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obese men. Int J Obes Relat Metab Disord, 1992, 16, 991-997.

89. MARIN P., ODEN B., BJORNTORP P.: Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effects of androgens. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, 239-243.

90. MARKS J.: Hazardous waist: a major problem for men, not just women. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 259-266.

91. MATSUMOTO A.M.: Andropause: clinical implications of the decline in serum testosterone levels with aging in men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2002, 57, M76-M99.

92. MORLEY J.E., PERRY H.M., 3RD, KAISER F.E., KRAENZLE D., JENSEN J., HOUSTON K., MATTAMMAL M., PERRY H.M., JR.: Effects of testosterone replacement therapy in old hypogonadal males: a preliminary study. J Am Geriatr Soc, 1993, 41, 149-152.

93. MOTT J.W., WANG J., THORNTON J.C., ALLISON D.B., HEYMSFIELD S.B., PIERSON R.N.J.: Relation between body fat and age in 4 ethnic groups. Am J Clin Nutr, 1999, 69, 1007-1013.

94. MULLER M., VAN DER SCHOUW Y.T., THIJSSEN J.H., GROBBEE D.E.: Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, 5076-5086.

95. MUNZER T., HARMAN S.M., HEES P., SHAPIRO E., CHRISTMAS C., BELLANTONI M.F., STEVENS T.E., O'CONNOR K.G., PABST K.M., ST CLAIR C., SORKIN J.D., BLACKMAN M.R.: Effects of GH and/or sex steroid administration on abdominal subcutaneous and visceral fat in healthy aged women and men. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 3604-3610.

96. OETTEL M.: Testosterone metabolism, dose-response relationships and receptor polymorphisms: selected pharmacological/toxicological considerations on benefits versus risks of testosterone therapy in men. Aging Male, 2003, 6, 230-256.

97. OH J.Y., BARRETT-CONNOR E., WEDICK N.M., WINGARD D.L.: Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women: the Rancho Bernardo study. Diabetes Care, 2002, 25, 55-60.

98. PAPADAKIS M.A., GRADY D., BLACK D., TIERNEY M.J., GOODING G.A., SCHAMBELAN M., GRUNFELD C.: Growth hormone replacement in healthy older men improves body composition but not functional ability. Ann Intern Med, 1996, 124, 708-716.

99. PASQUALI R., CASIMIRRI F., DE IASIO R., MESINI P., BOSCHI S., CHIERICI R., FLAMIA R., BISCOTTI M., VICENNATI V.: Insulin regulates testosterone and sex hormone-binding globulin concentrations in adult normal weight and obese men. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, 654-658.

100. PASQUALI R., MACOR C., VICENNATI V., NOVO F., DE LASIO R., MESINI P., BOSCHI S., CASIMIRRI F., VETTOR R.: Effects of acute hyperinsulinemia on testosterone serum concentrations in adult obese and normal-weight men. Metabolism, 1997, 46, 526-529.

101. PEIRIS A.N., STRUVE M.F., MUELLER R.A., LEE M.B., KISSEBAH A.H.: Glucose metabolism in obesity: influence of body fat distribution. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67, 760-767.

102. PRITCHARD J., DESPRES J.P., GAGNON J., TCHERNOF A., NADEAU A., TREMBLAY A., BOUCHARD C.: Plasma adrenal, gonadal, and conjugated steroids following long-term exercise-induced negative energy balance in identical twins. Metabolism, 1999, 48, 1120-1127.

103. REAVEN G.M.: Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37, 1595-1607.

104. REBUFFE-SCRIVE M., MARIN P., BJORNTORP P.: Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men. Int J Obes, 1991, 15, 791-795.

105. REICHLIN S.: Somatostatin. N Engl J Med, 1983, 309, 1495-1501.

106. RIGAMONTI A.E., PINCELLI A.I., CORRA B., VIARENGO R., BONOMO S.M., GALIMBERTI D., SCACCHI M., SCARPINI E., CAVAGNINI F., MULLER E.E.: Plasma ghrelin concentrations in elderly subjects: comparison with anorexic and obese patients. J Endocrinol, 2002, 175, R1-5.

107. ROLF C., VON ECKARDSTEIN S., KOKEN U., NIESCHLAG E.: Testosterone substitution of hypogonadal men prevents the age-dependent increases in body mass index, body fat and leptin seen in healthy ageing men: results of a cross-sectional study. Eur J Endocrinol, 2002, 146, 505-511.

108. RUDMAN D.: Growth hormone, body composition, and aging. J Am Geriatr Soc, 1985, 33, 800-807.

109. RUDMAN D., FELLER A.G., NAGRAJ H.S., GERGANS G.A., LALITHA P.Y., GOLDBERG A.F., SCHLENKER R.A., COHN L., RUDMAN I.W., MATTSON D.E.: Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N Engl J Med, 1990, 323, 1-6.

110. RUDMAN D., KUTNER M.H., ROGERS C.M., LUBIN M.F., FLEMING G.A., BAIN R.P.: Impaired growth hormone secretion in the adult population: relation to age and adiposity. J Clin Invest, 1981, 67, 1361-1369.

111. SATO T., MATSUMOTO T., YAMADA T., WATANABE T., KAWANO H., KATO S.: Late onset of obesity in male androgen receptor-deficient (AR KO) mice. Biochem Biophys Res Commun, 2003, 300, 167-171.

112. SEIDELL J.C., BJORNTORP P., SJOSTROM L., KVIST H., SANNERSTEDT R.: Visceral fat accumulation in men is positively associated with insulin, glucose, and C-peptide levels, but negatively with testosterone levels. Metabolism, 1990, 39, 897-901.

113. SEIDELL J.C., OOSTERLEE A., DEURENBERG P., HAUTVAST J.G., RUIJS J.H.: Abdominal fat depots measured with computed tomography: effects of degree of obesity, sex, and age. Eur J Clin Nutr, 1988, 42, 805-815.

114. SHIMOKATA H., TOBIN J.D., MULLER D.C., ELAHI D., COON P.J., ANDRES R.: Studies in the distribution of body fat: I. Effects of age, sex, and obesity. J Gerontol, 1989, 44, M66-73.

115. SIH R., MORLEY J.E., KAISER F.E., PERRY H.M., 3RD, PATRICK P., ROSS C.: Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12-month randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 1661-1667.

116. SILVER A.J., GUILLEN C.P., KAHL M.J., MORLEY J.E.: Effect of aging on body fat. J Am Geriatr Soc, 1993, 41, 211-213.

117. SIMON D., CHARLES M.A., NAHOUL K., ORSSAUD G., KREMSKI J., HULLY V., JOUBERT E., PAPOZ L., ESCHWEGE E.: Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 682-685.

118. SIMON D., PREZIOSI P., BARRETT-CONNOR E., ROGER M., SAINT-PAUL M., NAHOUL K., PAPOZ L.: Interrelation between plasma testosterone and plasma insulin in healthy adult men: the Telecom Study. Diabetologia, 1992, 35, 173-177.

119. SINGH R., ARTAZA J.N., TAYLOR W.E., GONZALEZ-CADAVID N.F., BHASIN S.: Androgens stimulate myogenic differentiation and inhibit adipogenesis in C3H 10T1/2 pluripotent cells through an androgen receptor-mediated pathway. Endocrinology, 2003, 144, 5081-5088.

120. SNEAD D.B., BIRGE S.J., KOHRT W.M.: Age-related differences in body composition by hydrodensitometry and dual-energy x-ray absorptiometry. J Appl Physiol, 1993, 74, 770-775.

121. SNYDER P.J., PEACHEY H., BERLIN J.A., AL. E.: Effect of transdermal testosterone treatment on serum lipid and apolipoprotein levels in men more than 65 years of age. Am J Med, 2001, 111, 255-260.

122. SNYDER P.J., PEACHEY H., HANNOUSH P., BERLIN J.A., LOH L., LENROW D.A., HOLMES J.H., DLEWATI A., SANTANNA J., ROSEN C.J., STROM B.L.: Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 2647-2653.

123. STELLATO R.K., FELDMAN H.A., HAMDY O., HORTON E.S., MCKINLAY J.B.: Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabetes Care, 2000, 23, 490-494.

124. SVEC F.: Ageing and adrenal cortical function. Baillieres Clin Endocrinol Metab, 1997, 11, 271-287.

125. TAAFFE D.R., PRUITT L., REIM J., HINTZ R.L., BUTTERFIELD G., HOFFMAN A.R., MARCUS R.: Effect of recombinant human growth hormone on the muscle strength response to resistance exercise in elderly men. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79, 1361-1366.

126. TAN K.C., SHIU S.W., KUNG A.W.: Alterations in hepatic lipase and lipoprotein subfractions with transdermal testosterone replacement therapy. Clin Endocrinol (Oxf), 1999, 51, 765-769.

127. TAN K.C., SHIU S.W., PANG R.W., KUNG A.W.: Effects of testosterone replacement on HDL subfractions and apolipoprotein A-I containing lipoproteins. Clin Endocrinol (Oxf), 1998, 48, 187-194.

128. TCHERNOF A., LABRIE F., BELANGER A., DESPRES J.P.: Obesity and metabolic complications: contribution of dehydroepiandrosterone and other steroid hormones. J Endocrinol, 1996, 150 Suppl, S155-164.

129. TCHERNOF A., LABRIE F., BELANGER A., PRUD'HOMME D., BOUCHARD C., TREMBLAY A., NADEAU A., DESPRES J.P.: Relationships between endogenous steroid hormone, sex hormone-binding globulin and lipoprotein levels in men: contribution of visceral obsity, insulin levels and other metabolic variables. Atherosclerosis, 1997, 133, 235-244.

130. TENOVER J.S.: Effects of testosterone supplementation in the aging male. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75, 1092-1098.

131. TENOVER J.S.: Testosterone for all?Proceedings of The Endocrine Society 80th Annual Meeting; June 24-27, 1998; New Orleans, LA: Bethesda, M.D.: The Endocrine Society; 1998: 24. Abstract S28-22, 1998.

132. TIBBLIN G., ADLERBERTH A., LINDSTEDT G., BJORNTORP P.: The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913. Diabetes, 1996, 45, 1605-1609.

133. TSAI E.C., BOYKO E.J., LEONETTI D.L., FUJIMOTO W.Y.: Low serum testosterone level as a predictor of increased visceral fat in Japanese-American men. Int J Obes Relat Metab Disord, 2000, 24, 485-491.

134. UYANIK B.S., ARI Z., GUMUS B., YIGITOGLU M.R., ARSLAN T.: Beneficial effects of testosterone undecanoate on the lipoprotein profiles in healthy elderly men. A placebo controlled study. Jpn Heart J, 1997, 38, 73-82.

135. VAHL N., JORGENSEN J.O., JURIK A.G., CHRISTIANSEN J.S.: Abdominal adiposity and physical fitness are major determinants of the age associated decline in stimulated GH secretion in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 2209-2215.

136. VAHL N., JORGENSEN J.O., SKJAERBAEK C., VELDHUIS J.D., ORSKOV H., CHRISTIANSEN J.S.: Abdominal adiposity rather than age and sex predicts mass and regularity of GH secretion in healthy adults. Am J Physiol, 1997, 272, E1108-1116.

137. VAN DEN BELD A.W., DE JONG F.H., GROBBEE D.E., POLS H.A., LAMBERTS S.W.: Measures of bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle strength, bone density, and body composition in elderly men. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 3276-3282.

138. VAN POTTELBERGH I., BRAECKMAN L., DE BACQUER D., DE BACKER G., KAUFMAN J.M.: Differential contribution of testosterone and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in healthy middle-aged men. Atherosclerosis, 2003, 166, 95-102.

139. VERMEULEN A.: Nycthemeral growth hormone profiles in young and aged men: correlation with somatomedin-C levels. J Clin Endocrinol Metab, 1987, 64, 884-888.

140. VERMEULEN A., GOEMARE S., KAUFMAN J.M.: Sex hormones, body composition and aging. Aging Male, 1999, 2, 8-15.

141. VERMEULEN A., GOEMARE S., KAUFMAN J.M.: Testosterone, body composition and aging. J Endocrinol Invest, 1999, 22, 110-116.

142. VERMEULEN A., KAUFMAN J.M., GIAGULLI V.A.: Influence of some biological indexes on sex hormone-binding globulin and androgen levels in aging or obese males. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 1821-1826.

143. VETTOR R., DE PERGOLA G., PAGANO C., ENGLARO P., LAUDADIO E., GIORGINO F., BLUM W.F., GIORGINO R., FEDERSPIL G.: Gender differences in serum leptin in obese people: relationships with testosterone, body fat distribution and insulin sensitivity. Eur J Clin Invest, 1997, 27, 1016-1024.

144. VGONTZAS A.N., PAPANICOLAOU D.A., BIXLER E.O., HOPPER K., LOTSIKAS A., LIN H.M., KALES A., CHROUSOS G.P.: Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue: relation to visceral obesity, insulin resistance, and hypercytokinemia. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 1151-1158.

145. VON ECKARDSTEIN A.: Androgens, cardiovascular risk factors and atherosclerosis. In: Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Nieschlag E., Behre H.M., eds., Berlin, Springer-Verlag, 1998, 229-257.

146. WANG C., CUNNINGHAM G., DOBS A., IRANMANESH A., MATSUMOTO A.M., SNYDER P.J., WEBER T., BERMAN N., HULL L., SWERDLOFF R.S.: Long-term testosterone gel (AndroGel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, 2085-2098.

147. WANG C., SWEDLOFF R.S., IRANMANESH A., DOBS A., SNYDER P.J., CUNNINGHAM G., MATSUMOTO A.M., WEBER T., BERMAN N.: Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. Testosterone Gel Study Group. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 2839-2853.

148. WHITSEL E.A., BOYKO E.J., MATSUMOTO A.M., ANAWALT B.D., SISCOVICK D.S.: Intramuscular testosterone esters and plasma lipids in hypogonadal men: a meta-analysis. Am J Med, 2001, 111, 261-269.

149. WILLIAMS T., BERELOWITZ M., JOFFE S.N., THORNER M.O., RIVIER J., VALE W., FROHMAN L.A.: Impaired growth hormone responses to growth hormone-releasing factor in obesity. A pituitary defect reversed with weight reduction. N Engl J Med, 1984, 311, 1403-1407.

150. WU F.C., VON ECKARDSTEIN A.: Androgens and coronary artery disease. Endocr Rev, 2003, 24, 183-217.

151. YEN S.S., LAUGHLIN G.A.: Aging and the adrenal cortex. Exp Gerontol, 1998, 33, 897-910.

152. YU J.N., CUNNINGHAM J.A., THOUIN S.R., GURVICH T., LIU D.: Hyperlipidemia. Prim Care, 2000, 27, 541-587,v.

153. ZAVARONI I., BONORA E., PAGLIARA M., DALL'AGLIO E., LUCHETTI L., BUONANNO G., BONATI P.A., BERGONZANI M., GNUDI L., PASSERI M., ET AL.: Risk factors for coronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance. N Engl J Med, 1989, 320, 702-706.

154. ZITZMANN M., BRUNE M., KORNMANN B., GROMOLL J., VON ECKARDSTEIN S., VON ECKARDSTEIN A., NIESCHLAG E.: The CAG repeat polymorphism in the AR gene affects high density lipoprotein cholesterol and arterial vasoreactivity. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 4867-4873.

155. ZITZMANN M., GROMOLL J., VON ECKARDSTEIN A., NIESCHLAG E.: The CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene modulates body fat mass and serum concentrations of leptin and insulin in men. Diabetologia, 2003, 46, 31-39.

156. ZMUDA J.M., CAULEY J.A., KRISKA A., GLYNN N.W., GUTAI J.P., L.H. K.: Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men. A 13-year follow-up of former Multiple Risk Factor Intervention Trial participants. J Epidemiol, 1997, 146, 609-617.

157. ZUMOFF B., STRAIN G.W., MILLER L.K., ROSNER W., SENIE R., SERES D.S., ROSENFELD R.S.: Plasma free and non-sex-hormone-binding-globulin-bound testosterone are decreased in obese men in proportion to their degree of obesity. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 71, 929-931.