Androgènes et comportement, système nerveux autonome - Androgènes, vieillissement masculin et système nerveux autonome

01 décembre 2004

Mots clés : vieillissement, fertilite, androgènes, andropause
Auteurs : J-C. Barthélemy, N. Desvigne, F. Roche, D. Rossi, J. Tostain
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 791-796
Le moins mauvais gouvernement est celui qui se montre le moins, que l'on sent le moins et que l'on paie le moins cher
Alfred de Vigny (Journal d'un poète)

Avec le vieillissement de la population, l'attention s'est portée sur les facteurs prédictifs du handicap et de la dépendance chez les personnes âgées. Parmi ceux-ci, les altérations du système nerveux central sont au premier plan. Le système nerveux périphérique, et notamment le système nerveux autonome (SNA), joue un rôle déterminant dans le maintien de l'homéostasie définie par Claude Bernard comme la nécessité pour le corps de maintenir un milieu interne constant.

Les études actuelles montrent que le vieillissement s'accompagne d'une diminution du niveau d'activité du système nerveux autonome et de ses capacités d'adaptation aux sollicitations ainsi que d'un changement de l'équilibre entre ses composantes sympathique et parasympathique. L'activité du système nerveux autonome, et notamment l'élévation de l'activité du système sympathique, est aujourd'hui le facteur prédictif le plus puissant de mortalité, notamment de mortalité cardiovasculaire et cérébrovasculaire [26, 52, 59]. L'âge neurologique serait ainsi le meilleur représentant de l'âge biologique.

I. SNA ET TESTOSTERONE CHEZ L'ANIMAL

À la puberté, la testostérone induit des changements marqués dans la régulation des neuropeptides déterminant les réponses autonomiques centrales [27]. La testostérone interagit avec les facteurs de croissance neuronaux, tels que NGF (Nerve Growth Factor) [44]. Elle active notamment les récepteurs alpha-2 de zones centrales connues pour réguler le comportement émotionnel et agir sur la régulation autonomique [23]. La testostérone est également un des facteurs de maturation des ganglions autonomes pelviens [35]. C'est également un facteur important de « maintenance » de la morphologie, de la synthèse des neurotransmetteurs et de l'expression du récepteur aux androgènes des neurones autonomiques [37]. Il est possible que certains de ces neurones utilisent les oestrogènes obtenus par transformation des androgènes [37].

L'inhibition de la testostérone par la cyclosporine détermine une inhibition du contrôle vague cardiaque [18]. La castration détermine une diminution du baroréflexe, activité autonome parasympathique qui est restaurée par une supplémentation en testostérone [16].

Les androgènes induisent à la fois des modifications à court et à long terme, dépendantes de l'âge, sur le développement des systèmes noradrénergiques et dopaminergiques, dans des régions cérébrales sexuellement dimorphiques, comme l'hypothalamus et l'amgydale [60]. Chez le rat de 25 jours, les androgènes multiplient par 25 les concentrations en noradrénaline et en dopamine dans l'hypothalamus et dans l'amgydale par rapport à un groupe femelle ou à un groupe d'animaux mâles castrés. Au contraire, plus tard, chez le rat de 300 jours, noradrénaline et dopamine sont en plus grande concentration chez l'animal femelle ou dans le groupe d'animaux mâles castrés. Aucune de ces circonstances ne détermine de modification significative en noradrénaline ou en dopamine au niveau du cortex [60].

II. FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE ET SNA CHEZ L'HOMME

Les facteurs de risques cardiovasculaires, notamment le poids, les concentrations lipidiques sanguines, et l'épaisseur intima-média, présentent une relation étroite avec le système nerveux autonome.

1- Pression artérielle

Il existe une relation inverse entre le taux de testostérone libre et l'épaisseur intima-média, elle-même liée au baroréflexe spontané, chez le jeune adulte en surpoids, suggérant que la chute de la testostérone pourrait accélérer l'athérosclérose chez l'homme [13].

La réduction de la sensibilité baroréflexe est responsable de la capacité amoindrie des personnes âgées à maintenir une pression sanguine dans des limites étroites. Ceci entraîne une augmentation de la variabilité de la pression artérielle et des risques d'hypotension orthostatique, notamment avec les a-bloquants [58]. Le risque d'hypotension orthostatique est encore majoré par la sous-régulation relative des récepteurs b-adrénergiques, la diminution du débit cardiaque et la diminution du volume sanguin [22]. Les maladies hypotensives et les syncopes peuvent être responsables de chutes particulièrement graves chez les personnes âgées. L'augmentation de la variabilité de la pression artérielle est associée à une augmentation du risque d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux cliniquement patents et aussi, souvent, cliniquement silencieux [30, 40].

L'augmentation de l'activité du système sympathique observée lors du vieillissement participe, en augmentant les résistances périphériques, à l'augmentation de la prévalence de l'hypertension artérielle des sujets âgés, bien que l'augmentation progressive de la pression artérielle systolique soit liée principalement à l'accroissement de la rigidité vasculaire [20].

2- Composition corporelle et métabolisme glucido-lipidique

Le vieillissement est marqué par une augmentation de la masse grasse, une diminution de la masse maigre [4, 39] et une augmentation de l'activité adrénergique [55]. L'obésité relative et l'hypertension artérielle montrent une association positive forte à tous les âges [21]. Les preuves d'une corrélation inverse entre l'obésité et une testostérone totale, libre ou biodisponible basse sont fortes [25, 64, 71]. L'augmentation de la résistance à l'insuline et l'hypersinsulinisme qui résultent de l'obésité, notamment viscérale, peuvent élever directement l'activité du système sympathique chez les personnes âgées [50]. Or, si les récepteurs b-adrénergiques stimulent la lipolyse, les récepteurs a2-adrénergiques l'inhibent [28]. Comme le vieillissement est également marqué par une chute de l'activité b-adrénergique, dont l'importance est toutefois discutée [24, 49, 65] ce déséquilibre pourrait contribuer à favoriser l'obésité viscérale. En raison de son action régulatrice sur le métabolisme glucidique, l'augmentation de l'activité adrénergique lors du vieillissement pourrait expliquer la diminution de la tolérance au glucose [45].

Plusieurs études interventionnelles ont montré un effet favorable du traitement par la testostérone sur la distribution des graisses, la sensibilité à l'insuline, les lipides sanguins et la pression artérielle chez des hommes présentant un syndrome métabolique [5, 36, 43, 53]. Ces effets favorables ont également été observés lors du traitement d'hommes obèses eugonadiques [41, 42, 51].

III. TESTOSTERONE , SNA ET DYSFONCTION ENDOTHELIALE

La réactivité vasculaire et ses facteurs intermédiaires sont liés à l'activité du SNA.

1- Chez l'animal

Chez l'animal, la maturation sexuelle s'accompagne d'une diminution de la production de monoxyde d'azote au niveau du réseau artériel coronaire [9]. Au niveau du système rénovasculaire, la castration détermine une diminution équivalente de testostérone plasmatique et de la capacité vasorelaxante de l'acétylcholine ; l'administration de testostérone chez ces animaux castrés restaure la capacité vasorelaxante de l'acétylcholine [17].

Au niveau cérébral, la testostérone augmente le tonus vasculaire artériel en supprimant les facteurs hyperpolarisants dérivés de l'endothélium (EDHF).

Au niveau de l'aorte, la testostérone détermine directement une dilatation liée à la fois à un effet dépendant de l'endothélium (NO-dépendant) et indépendant de l'endothélium.

L'effet lié à l'endothélium serait en partie modulé par des prostanoides dérivés de l'endothélium. Au niveau du réseau artériel coronaire, l'effet vasodilatateur de la testostérone est encore plus marqué et s'avère indépendant de l'endothélium [12, 70] ; il fait intervenir les prostanoïdes dérivés de l'endothélium, indépendamment du sexe de l'animal [62], mais aussi les canaux potassiques [63, 68] et calciques [14]

Cependant, sur des tissus en culture, des effets limitants de la vasorelaxation coronaire ont été mis en évidence avec inhibition de la relaxation liée à la bradykinine [56, 61]. D'autres effets limitants ont été démontrés lorsque la dose de testostérone est inférieure aux conditions physiologiques habituelles, celle-ci déterminant alors une vasoconstriction dépendante de l'endothélium [56, 61].

La testostérone aggrave la dysfonction endothéliale associée à l'hypercholestérolémie et à l'exposition tabagique [32].

2- Chez l'homme

Les variations du tonus vasculaire endothélium-dépendant sont altéré par la baisse des taux de testostérone et/ou de DHEAS, témoignant d'une dysfonction endothéliale qui représente un des mécanismes précoces et importants de la lésion athéromateuse primordiale [8, 33]. Cette action vasculaire dépend principalement d'un effet génomique direct impliquant le récepteur aux androgènes (RA) présent dans les cellules endothéliales [29]. La dysfonction endothéliale, très fréquente chez l'hypertendu, est améliorée par l'administration d'oestrogènes chez les femmes [11, 69] et chez les hommes [46] et par la déprivation hormonale lors du traitement du cancer de prostate [31].

Chez l'homme présentant une maladie coronaire, l'administration aiguë de hautes doses de testostérone améliore la fonction endothéliale [47, 54]. Chez l'homme âgé hypogonadique, la testostérone transdermique ne semble pas affecter la réactivité vasculaire [38]. A l'inverse, la prise abusive de stéroïdes anabolisants est associée chez le culturiste à une dysfonction endothéliale [15].

L'action de la testostérone sur la média artérielle peut aussi être directe, sans intervention de l'endothélium ni du RA comme cela a été démontré expérimentalement chez l'animal et l'homme [10, 66]. Certains auteurs ont évoqué un mécanisme d'action par le biais de l'activation des canaux potassiques [10] et/ou l'inhibition des canaux calciques [14, 19].

IV. FONCTION ERECTILE ET SNA

1- Chez l'animal

Les modifications des corps caverneux liées à l'athérosclérose diminuent l'oxygénation du tissu aréolaire. L'ischémie chronique entraîne une fibrose des corps caverneux, mais aussi des modifications de la voie NO/cGMP. Chez le rat, le vieillissement est marqué par une diminution des fibres nerveuses contenant de la NO synthase (NOS) [7]. Une sous-régulation de l'activité NO est également observée chez les rats castrés, faisant place à une surrégulation après substitution immédiate ou retardée par la testostérone [1, 2].

La neuropathie pudendale avec diminution de la conductivité est corrélée à l'âge [48] et a été décrite chez le rat âgé présentant une dysfonction érectile [34]. Chez le rat, avec le vieillissement, les axones terminaux du ganglion sympathique principal sont nettement tuméfiés et argyrophiles et l'on observe un grand nombre de microfilaments dans le ganglion [57].

2- Chez l'homme

Des données suggèrent que les hormones sympathiques jouent un rôle dans le processus complexe de la maturation sexuelle [67]. Une plus grande activité autonome est associée à une augmentation de la fréquence des rapports sexuels chez le couple agé de 19 à 38 ans [6]. La chute de la testostérone avec le vieillissement pourrait réduire l'activité NO globale et expliquer l'altération des capacités érectiles. On constate également une diminution de la sensibilité pénienne qui est corrélée à la dysfonction érectile [3]. Ces modifications, jointes à celles observées chez l'animal, témoignent de la nécessité pour les hommes âgés d'une stimulation sexuelle plus importante que chez le jeune pour obtenir et maintenir une érection.

V. CONCLUSION

Le vieillissement du SNA, notre horloge neurologique, est progressif avec l'âge. Cependant, le vieillissement du système nerveux autonome n'est pas inéluctable. L'identification des fonctions dépendantes de l'activité du système nerveux autonome devrait permettre de modéliser les gains fonctionnels potentiels.

Références

1. BABA K., YAJIMA M., CARRIER S., AKKUS E., REMAN J., NUNES L., LUE T.F., IWAMOTO T.: Effect of testosterone on the number of NADPH diaphorase-stained nerve fibers in the rat corpus cavernosum and dorsal nerve. Urology, 2000, 56, 533-538.

2. BABA K., YAJIMA M., CARRIER S., MORGAN D.M., NUNES L., LUE T.F., IWAMOTO T.: Delayed testosterone replacement restores nitric oxide synthase-containing nerve fibres and the erectile response in rat penis. BJU Int, 2000, 85, 953-958.

3. BEMELMANS B.L., MEULEMAN E.J., ANTEN B.W., DOESBURG W.H., VAN KERREBROECK P.E., DEBRUYNE F.M.: Penile sensory disorders in erectile dysfunction: results of a comprehensive neuro-urophysiological diagnostic evaluation in 123 patients. J Urol, 1991, 146, 777-782.

4. BORKAN G.A., HULTS D.E., GERZOF S.G., ROBBINS A.H., SILBERT C.K.: Age changes in body composition revealed by computed tomography. J Gerontol, 1983, 38, 673-677.

5. BOYANOV M.A., BONEVA Z., CHRISTOV V.G.: Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male, 2003, 6, 1-7.

6. BRODY S., PREUT R.: Vaginal intercourse frequency and heart rate variability. J Sex Marital Ther, 2003, 29, 371-380.

7. CARRIER S., NAGARAJU P., MORGAN D.M., BABA K., NUNES L., LUE T.F.: Age decreases nitric oxide synthase-containing nerve fibers in the rat penis. J Urol, 1997, 157, 1088-1092.

8. CELERMAJER D.S., SORENSEN K.E., GOOCH V.M., SPIEGELHALTER D.J., MILLER O.I., SULLIVAN I.D., LLOYD J.K., DEANFIELD J.E.: Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992, 340, 1111-1115.

9. CHATRATH R., RONNINGEN K.L., SEVERSON S.R., LABRECHE P., JAYACHANDRAN M., BRACAMONTE M.P., MILLER V.M.: Endothelium-dependent responses in coronary arteries are changed with puberty in male pigs. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003, 285, H1168-1176.

10. CHOU T.M., SUDHIR K., HUTCHISON S.J., KO E., AMIDON T.M., COLLINS P., CHATTERJEE K.: Testosterone induces dilation of canine coronary conductance and resistance arteries in vivo. Circulation, 1996, 94, 2614-2619.

11. COLLINS P., ROSANO G.M., SARREL P.M., ULRICH L., ADAMOPOULOS S., BEALE C.M., MCNEILL J.G., POOLE-WILSON P.A.: 17 beta-Estradiol attenuates acetylcholine-induced coronary arterial constriction in women but not men with coronary heart disease. Circulation, 1995, 92, 24-30.

12. COSTARELLA C.E., STALLONE J.N., RUTECKI G.W., WHITTIER F.C.: Testosterone causes direct relaxation of rat thoracic aorta. J Pharmacol Exp Ther, 1996, 277, 34-39.

13. DE PERGOLA G., PANNACCIULLI N., CICCONE M., TARTAGNI M., RIZZON P., GIORGINO R.: Free testosterone plasma levels are negatively associated with the intima-media thickness of the common carotid artery in overweight and obese glucose-tolerant young adult men. Int J Obes Relat Metab Disord, 2003, 27, 803-807.

14. DEENADAYALU V.P., WHITE R.E., STALLONE J.N., GAO X., GARCIA A.J.: Testosterone relaxes coronary arteries by opening the large-conductance, calcium-activated potassium channel. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2001, 281, H1720-1727.

15. EBENBICHLER C.F., STURM W., GANZER H., BODNER J., MANGWETH B., RITSCH A., SANDHOFER A., LECHLEITNER M., FOGER B., PATSCH J.R.: Flow-mediated, endothelium-dependent vasodilatation is impaired in male body builders taking anabolic-androgenic steroids. Atherosclerosis, 2001, 158, 483-490.

16. EL-MAS M.M., AFIFY E.A., MOHY EL-DIN M.M., OMAR A.G., SHARABI F.M.: Testosterone facilitates the baroreceptor control of reflex bradycardia: role of cardiac sympathetic and parasympathetic components. J Cardiovasc Pharmacol, 2001, 38, 754-763.

17. EL-MAS M.M., AFIFY E.A., OMAR A.G., MOHY EL-DIN M.M., SHARABI F.M.: Testosterone depletion contributes to cyclosporine-induced chronic impairment of acetylcholine renovascular relaxations. Eur J Pharmacol, 2003, 468, 217-224.

18. EL-MAS M.M., AFIFY E.A., OMAR A.G., SHARABI F.M.: Cyclosporine adversely affects baroreflexes via inhibition of testosterone modulation of cardiac vagal control. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 301, 346-354.

19. ENGLISH K.M., JONES R.D., JONES T.H., MORICE A.H., CHANNER K.S.: Testosterone acts as a coronary vasodilator by a calcium antagonistic action. J Endocrinol Invest, 2002, 25, 455-458.

20. ESLER M., RUMANTIR M., KAYE D., JENNINGS G., HASTINGS J., SOCRATOUS F., LAMBERT G.: Sympathetic nerve biology in essential hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2001, 28, 986-989.

21. ESLER M., RUMANTIR M., WIESNER G., KAYE D., HASTINGS J., LAMBERT G.: Sympathetic nervous system and insulin resistance: from obesity to diabetes. Am J Hypertens, 2001, 14, 304S-309S.

22. ESLER M.D., TURNER A.G., KAYE D.M., THOMPSON J.M., KINGWELL B.A., MORRIS M., LAMBERT G.W., JENNINGS G.L., COX H.S., SEALS D.R.: Aging effects on human sympathetic neuronal function. Am J Physiol, 1995, 268, R278-285.

23. FLUGGE G., KRAMER M., FUCHS E.: Chronic subordination stress in male tree shrews: replacement of testosterone affects behavior and central alpha(2)-adrenoceptors. Physiol Behav, 2001, 73, 293-300.

24. FORD G.A., JAMES O.F.: Effect of Œautonomic blockade' on cardiac beta-adrenergic chronotropic responsiveness in healthy young, healthy elderly and endurance-trained elderly subjects. Clin Sci (Lond), 1994, 87, 297-302.

25. GLASS A.R., SWERDLOFF R.S., BRAY G.A., DAHMS W.T., ATKINSON R.L.: Low serum testosterone and sex-hormone-binding-globulin in massively obese men. J Clin Endocrinol Metab, 1977, 45, 1211-1219.

26. GOLDSTEIN D.S.: Plasma catecholamines in clinical studies of cardiovascular diseases. Acta Physiol Scand Suppl, 1984, 527, 39-41.

27. GOMEZ F., MANALO S., DALLMAN M.F.: Androgen-sensitive changes in regulation of restraint-induced adrenocorticotropin secretion between early and late puberty in male rats. Endocrinology, 2004, 145, 59-70.

28. GOOREN L.: Visceral obesity, androgens and the risks of cardiovascular disease and diabetes mellitus. In: Textbook of Men's Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 247-255.

29. HANKE H., LENZ C., HESS B., SPINDLER K.D., WEIDEMANN W.: Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in the arterial vessel wall. Circulation, 2001, 103, 1382-1385.

30. HATA Y., MURATANI H., KIMURA Y., FUKIYAMA K., KAWANO Y., ASHIDA T., YOKOUCHI M., IMAI Y., OZAWA T., FUJII J., OMAE T.: Office blood pressure variability as a predictor of acute myocardial infarction in elderly patients receiving antihypertensive therapy. J Hum Hypertens, 2002, 16, 141-146.

31. HERMAN S.M., ROBINSON J.T., MCCREDIE R.J., ADAMS M.R., BOYER M.J., CELERMAJER D.S.: Androgen deprivation is associated with enhanced endothelium-dependent dilatation in adult men. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17, 2004-2009.

32. HUTCHISON S.J., SUDHIR K., CHOU T.M., SIEVERS R.E., ZHU B.Q., SUN Y.P., DEEDWANIA P.C., GLANTZ S.A., PARMLEY W.W., CHATTERJEE K.: Testosterone worsens endothelial dysfunction associated with hypercholesterolemia and environmental tobacco smoke exposure in male rabbit aorta. J Am Coll Cardiol, 1997, 29, 800-807.

33. ISHIHARA F., HIRAMATSU K., SHIGEMATSU S., AIZAWA T., NIWA A., TAKASU N., YAMADA T., MATSUO K.: Role of adrenal androgens in the development of arteriosclerosis as judged by pulse wave velocity and calcification of the aorta. Cardiology, 1992, 80, 332-338.

34. JOHNSON R.D., MURRAY F.T.: Reduced sensitivity of penile mechanoreceptors in aging rats with sexual dysfunction. Brain Res Bull, 1992, 28, 61-64.

35. KANJHAN R., OSBORNE P.B., OUYANG M., KEAST J.R.: Postnatal maturational changes in rat pelvic autonomic ganglion cells: a mixture of steroid-dependent and -independent effects. J Neurophysiol, 2003, 89, 315-323.

36. KAPLAN N.M.: The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med, 1989, 149, 1514-1520.

37. KEAST J.R.: Effects of testosterone on pelvic autonomic pathways: progress and pitfalls. J Auton Nerv Syst, 2000, 79, 67-73.

38. KENNY A.M., PRESTWOOD K.M., GRUMAN C.A., FABREGAS G., BISKUP B., MANSOOR G.: Effects of transdermal testosterone on lipids and vascular reactivity in older men with low bioavailable testosterone levels. J Gerontol Biol Sci Med Sci, 2002, 57, M460-465.

39. KOHRT W.M., MALLEY M.T., DALSKY G.P., HOLLOSZY J.O.: Body composition of healthy sedentary and trained, young and older men and women. Med Sci Sports Exerc, 1992, 24, 832-837.

40. KUKLA C., SANDER D., SCHWARZE J., WITTICH I., KLINGELHOFER J.: Changes of circadian blood pressure patterns are associated with the occurence of lucunar infarction. Arch Neurol, 1998, 55, 683-688.

41. MARIN P., HOLMANG S., GUSTAFSSON C., AL. E.: Androgen treatment of abdominally obese men. Obesity Res, 1993, 1, 245-251.

42. MARIN P., HOLMANG S., JONSSON L., SJOSTROM L., KVIST H., HOLM G., LINDSTEDT G., BJORNTORP P.: The effects of testosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obese men. Int J Obes Relat Metab Disord, 1992, 16, 991-997.

43. MARIN P., ODEN B., BJORNTORP P.: Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effects of androgens. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, 239-243.

44. MEUSBURGER S.M., KEAST J.R.: Testosterone and nerve growth factor have distinct but interacting effects on structure and neurotransmitter expression of adult pelvic ganglion cells in vitro. Neuroscience, 2001, 108, 331-340.

45. MULLER D.C., ELAHI D., TOBIN J.D., ANDRES R.: The effect of age on insulin resistance and secretion: a review. Semin Nephrol, 1996, 16, 289-298.

46. NEW G., TIMMINS K.L., DUFFY S.J., TRAN B.T., O'BRIEN R.C., HARPER R.W., MEREDITH I.T.: Long-term estrogen therapy improves vascular function in male to female transsexuals. J Am Coll Cardiol, 1997, 29, 1437-1444.

47. ONG P.J., PATRIZI G., CHONG W.C., WEBB C.M., HAYWARD C.S., COLLINS P.: Testosterone enhances flow-mediated brachial artery reactivity in men with coronary artery disease. Am J Cardiol, 2000, 85, 269-272.

48. PFEIFER J., SALANGA V.D., AGACHAN F., WEISS E.G., WEXNER S.D.: Variation in pudendal nerve terminal motor latency according to disease. Dis Colon Rectum, 1997, 40, 79-83.

49. POLDERMANS D., BOERSMA E., FIORETTI P.M., VAN URK H., BOOMSMA F., MAN IN ŒT VELD A.J.: Cardiac chronotropic responsiveness to beta-adrenoceptor stimulation is not reduced in the elderly. J Am Coll Cardiol, 1995, 25, 995-999.

50. REAVEN G.M., LITHELL H., LANDSBERG L.: Hypertension and associated metabolic abnormalities‹the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med, 1996, 334, 374-381.

51. REBUFFE-SCRIVE M., MARIN P., BJORNTORP P.: Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men. Int J Obes, 1991, 15, 791-795.

52. REUBEN D.B., TALVI S.L., ROWE J.W., SEEMAN T.E.: High urinary catecholamine excretion predicts mortality and functional decline in high-functioning, community-dwelling older persons: MacArthur Studies of Successful Aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2000, 55, M618-624.

53. ROLF C., VON ECKARDSTEIN S., KOKEN U., NIESCHLAG E.: Testosterone substitution of hypogonadal men prevents the age-dependent increases in body mass index, body fat and leptin seen in healthy ageing men: results of a cross-sectional study. Eur J Endocrinol, 2002, 146, 505-511.

54. ROSANO G.M., LEONARDO F., PAGNOTTA P., PELLICCIA F., PANINA G., CERQUETANI E., DELLA MONICA P.L., BONFIGLI B., VOLPE M., CHIERCHIA S.L.: Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation, 1999, 99, 1666-1670.

55. ROWE J.W., TROEN B.R.: Sympathetic nervous system and aging in man. Endocr Rev, 1980, 1, 167-179.

56. RUBIO-GAYOSSO I., GARCIA-RAMIREZ O., GUTIERREZ-SERDAN R., GUEVARA-BALCAZAR G., MUNOZ-GARCIA O., MORATO-CARTAJENA T., ZAMORA-GARZA M., CEBALLOS-REYES G.: Testosterone inhibits bradykinin-induced intracellular calcium kinetics in rat aortic endothelial cells in culture. Steroids, 2002, 67, 393-397.

57. SCHMIDT R.E., DORSEY D.A., MCDANIEL M.L., CORBETT J.A.: Characterization of NADPH diaphorase activity in rat sympathetic autonomic ganglia‹effect of diabetes and aging. Brain Res, 1993, 617, 343-348.

58. SCHOENBERGER J.A.: Drug-induced orthostatic hypotension. Drug Saf, 1991, 6, 402-407.

59. SEMERARO C., MARCHINI F., FERLENGA P., MASOTTO C., MORAZZONI G., PRADELLA L., POCCHIARI F.: The role of dopaminergic agonists in congestive heart failure. Clin Exp Hypertens, 1997, 19, 201-215.

60. SIDDIQUI A., SHAH B.H.: Neonatal androgen manipulation differentially affects the development of monoamine systems in rat cerebral cortex, amygdala and hypothalamus. Brain Res Dev Brain Res, 1997, 98, 247-252.

61. TEOH H., QUAN A., MAN R.Y.: Acute impairment of relaxation by low levels of testosterone in porcine coronary arteries. Cardiovasc Res, 2000, 45, 1010-1018.

62. TEP-AREENAN P., KENDALL D.A., RANDALL M.D.: Mechanisms of vasorelaxation to testosterone in the rat aorta. Eur J Pharmacol, 2003, 465, 125-132.

63. TEP-AREENAN P., KENDALL D.A., RANDALL M.D.: Testosterone-induced vasorelaxation in the rat mesenteric arterial bed is mediated predominantly via potassium channels. Br J Pharmacol, 2002, 135, 735-740.

64. VAN DEN BELD A.W., DE JONG F.H., GROBBEE D.E., POLS H.A., LAMBERTS S.W.: Measures of bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle strength, bone density, and body composition in elderly men. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 3276-3282.

65. VESTAL R.E., WOOD A.J., SHAND D.G.: Reduced beta-adrenoceptor sensitivity in the elderly. Clin Pharmacol Ther, 1979, 26, 181-186.

66. WEBB C.M., MCNEILL J.G., HAYWARD C.S., DE ZEIGLER D., COLLINS P.: Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation, 1999, 100, 1690-1696.

67. WEISE M., EISENHOFER G., MERKE D.P.: Pubertal and gender-related changes in the sympathoadrenal system in healthy children. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, 5038-5043.

68. WON E.K., WON J.E., KWON S.C., LEE Y.H., NAM T.S., AHN D.S.: Testosterone causes simultaneous decrease of [Ca2+]I and tension in rabbit coronary arteries: by opening voltage dependent potassium channels. Yonsei Med J, 2003, 44, 1027-1033.

69. WORBOYS S., KOTSOPOULOS D., TEEDE H., MCGRATH B., DAVIS S.R.: Evidence that parenteral testosterone therapy may improve endothelium-dependent and -independent vasodilation in postmenopausal women already receiving estrogen. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 158-161.

70. YUE P., CHATTERJEE K., BEALE C., POOLE-WILSON P.A., COLLINS P.: Testosterone relaxes rabbit coronary arteries and aorta. Circulation, 1995, 91, 1154-1160.

71. ZUMOFF B., STRAIN G.W., MILLER L.K., ROSNER W., SENIE R., SERES D.S., ROSENFELD R.S.: Plasma free and non-sex-hormone-binding-globulin-bound testosterone are decreased in obese men in proportion to their degree of obesity. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 71, 929-931