Commentaire de l’article Adaptive Immune Resistance to Intravesical BCG in Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: Implications for Prospective BCG Unresponsive Trials publié par Kates M et al. Clin Cancer Res. 2019.

La récidive d’une tumeur de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) de haut grade moins d’un an après l’initiation de la BCG-thérapie définie la résistance à ce traitement face à laquelle la recommandation thérapeutique est en premier lieu la cystectomie (exception faite des récidives de carcinome in situ isolés, sans tumeur papillaire associée). La résistance au BCG survient dans environ 40% des cas¹. La compréhension des mécanismes de l’échec de l’immunothérapie non spécifique qu’est le BCG est essentielle pour réduire ce risque. C’est ce à quoi s’attache une étude prospective menée dans 8 universités des États-Unis d’Amérique autour de l’équipe d’immunologie translationnelle de l’université de Columbia à New York.

Les échantillons tumoraux de patients traités pour une TVNIM entre 2008 et 2015, prélevés avant et après traitement par BCG, ont été analysés. L’expression immuno-histochimique de CD8 (marqueur des lymphocytes cytotoxiques), CD4 (marqueur des lymphocytes qui activent et dirigent la réaction immunitaire), FoxP3 (marqueur des lymphocytes T régulateurs, ceux qui sont impliqués dans la tolérance immune), PD-L1 et PD-1 (cibles des immunothérapie telles que l’atezolizumab, le pembrolizumab, le nivolumab, ou le durvalumab) chez 63 patients, 31 ayant répondu au BCG et 32 ayant présenté un échec du traitement (non-répondeurs), ont ainsi été comparés. L’expression de CD4, CD8 et FoxP3 ne différaient pas entre les répondeurs et les non-répondeurs au BCG. En revanche, l’expression de PD-L1 avant BCG-thérapie était observée chez 25-28% des non-répondeurs contre 0-4% des répondeurs. Cette différence était significative.
Les chercheurs ont également étudié la colocalisation de l’expression de CD8 et de PD-L1, témoignant de zones tumorales où la réaction immunitaire qui devait détruire les cellules tumorales a été stoppée par un phénomène de tolérance immune. Ce phénomène de colocalisation a été observé chez les patients non-répondeurs.
Les chercheurs se sont aussi intéressés à l’activité du gène à l’origine de la protéine PD-L1. Ils n’ont pas observé d’augmentation de l’ARNm de ce gène après traitement, signifiant que la BCG-thérapie en elle-même n’induisait pas l’expression de PD-L1, mais que c’est le niveau d’expression initial, pré-thérapeutique, de PD-L1 par la tumeur qui était associé à la non-réponse au BCG.
Enfin, l’étude a montré une expression moindre de CD4 chez les patients exprimant PD-L1 avant traitement par BCG et n’y répondant pas. Autrement dit, les TVNIM des non-répondeurs exprimaient plus fréquemment la protéine favorisant la tolérance immune (PD-L1) et possédaient moins fréquemment un faible infiltrat de lymphocytes CD4 susceptibles d’activer une réaction immunitaire contre la tumeur.

Au total, les auteurs de cette étude publiée dans Clinical Cancer Research en novembre 2019 concluent au fait que l’un des mécanismes de l’échec de la BCG-thérapie pourrait être une résistance à l’immunité adaptative (celle que coordonnent les lymphocytes CD4, ndlr) par le biais de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales avant traitement.
Ainsi, les études évaluant le bénéfice de l’adjonction à la BCG-thérapie d’un traitement par atézolizumab (étude GETUG-AFU « ALBAN ») ou durvalumab (étude POTOMAC) voient leur rationnel renforcé². Alors que le BCG manque pour traiter les patients atteints de TVNIM à haut risque, la perspective d’améliorer les performances du BCG en réduisant la durée du traitement d’entretien (d’une durée d’un an dans l’étude ALBAN ; 2 ans ou absent dans l’étude POTOMAC) est séduisante et mérite d’être exposée aux patients.

Réf. :
1.    Khaled D, Taylor J, Holzbeierlein J. Salvage Therapy for Non-muscle-invasive Bladder Cancer: Novel Intravesical Agents. Urol Clin North Am. 2020 Feb;47(1):119-128.
2.    /courriels/uro-news/uro-news-54/Traitement-TVNIM-Highway-to-well