Prescription de bisphosphonates dans le cancer de prostate

14 décembre 2008

Mots clés : cancer de prostate, Métastases osseuses, amino bosphosphonates, traitement préventif
Auteurs : Marc Colombel
Référence : Progrès FMC, 2008, 18, 1, 5-7

Le pronostic du cancer de prostate métastatique est multifactoriel. Un des facteurs déterminant de la survie est l’apparition de complications osseuses en relation avec la progression tumorale. Les stratégies thérapeutiques sont multiples : action locale par la radiothérapie voire la chirurgie des métastases osseuses ; action systémique par le traitement hormonal, la chimiothérapie et les amino bisphosphonates. Ces derniers présentent un intérêt pour la prévention des accidents osseux et ont une action sur la douleur. Ils ont également une action préventive de la perte osseuse induite par la privation androgénique. Leur prescription est actuellement recommandée dès le diagnostic des métastases osseuses.

Introduction

Monsieur P., âgé de 57 ans, asymptomatique sur le plan urinaire, a consulté pour une élévation des PSA à 120 ng/mL à l’occasion d’un bilan standard de la sécurité sociale. Il n’a pas d’antécédents particuliers, ni familiaux de cancer de prostate. Le toucher rectal retrouve une prostate tumorale classée T3. Les biopsies de prostate sont toutes positives ; il s’agit d’un adénocarcinome de grade de Gleason 4+5. Le bilan comprenant un scanner thoraco-abdomino-pelvien et une scintigraphie osseuse montre qu’il s’agit d’un cancer de prostate métastatique à l’os. Alors que le scanner est normal, plusieurs métastases osseuses au niveau iliaque et au niveau du rachis lombaire sont identifiées. L’IRM du rachis ne montre pas de signe de gravité au niveau médullaire. Sur le plan biologique, il n’a pas d’altération de la fonction rénale, la formule sanguine est normale. Les phosphatases alcalines osseuses sont à 4 fois la normale. Les NTX sont à 6 fois la normale.
La prescription initiale est un analogue de la LHRH associé à un anti androgène non stéroïdien et associé à une injection mensuelle de Zometa® à la dose de 4 mg en intraveineuse directe par perfusion de 15 minutes après remise en suspension dans un volume de 50 cc. Ce traitement est contrôlé par le dosage de la créatinine et un examen de la cavité buccale.
À 18 mois du traitement, les contrôles montrent que la réponse au traitement hormonal est maximale : les PSA restent en dessous de 1 ng/ml, la scintigraphie est normale, les points de fixation du bassin et du rachis ont disparu ; le bilan biologique osseux montre la normalité des marqueurs du remodelage osseux (phosphatases alcalines osseuses normales ; NTX urinaires normaux). Les injections de Zometa® ont été espacées à trois mois, le traitement hormonal est poursuivi, nous avons alors pris l’option de consolider le traitement local par une irradiation de la prostate en raison de la persistante d’une hypertrophie tumorale au toucher rectal.

Discussion

Il s’agit d’un cas « standard » de cancer de prostate métastatique découvert à l’occasion d’un bilan systématique par le PSA. Bien que la fréquence du cancer de prostate d’emblée métastatique soit devenue faible, nous avons très régulièrement à prendre en charge le traitement initial de ces patients.
Le pronostic du cancer de prostate avec métastases osseuses varie en fonction de l’impact sur l’état général, la masse tumorale métastatique et les localisations secondaires parenchymateuses, l’élévation des phosphatases alcalines initiales et la rapidité et la stabilité de la réponse biologique au traitement. Au stade de l’échappement hormonal, la progression osseuse est constante chez les patients qui présentaient des métastases osseuses initialement, ce qui est le cas de notre patient. La morbidité osseuse est alors très importante avec des complications qui sont fréquentes et parfois gravissimes (compression médullaire) et dont la prise en charge est difficile [1].
La démarche thérapeutique standard chez ce type de patient est de s’en tenir à la castration chimique ou chirurgicale et de surveiller sur la symptomatologie et le PSA. Les indications dépendent des PSA dont les variations incitent à modifier le traitement hormonal et dépendent aussi de l’apparition de symptômes qui incitent à proposer une chimiothérapie.
Depuis la publication de l’essai thérapeutique de Saad, qui a mis en évidence le rôle du Zoledronate dans la prévention des accidents osseux chez les patients en échappement hormonal, ce nouveau traitement est introduit comme un standard thérapeutique pour le cancer de prostate métastatique avec une AMM élargie aux cancers androgéno sensibles [2].
Les bisphosphonates sont des médicaments qui ont pour objectif de prévenir la résorption osseuse. Ils ont été très largement utilisés dans la prévention de l’ostéoporose induite par les médicaments (corticothérapie au long cours) ou d’origine hormonale (ménopause). Plusieurs générations de bisphosphonates sont disponibles dans la pharmacopée avec ces indications. Les plus récents : les amino-bisphosphonates sont injectables (Zoledronate) ou injectables et oraux (Ibandronate) ; ils ont une action d’inhibition de la résorption osseuse qui est active car ils inhibent directement la lignée ostéoclastique et entraînent l’apoptose des cellules impliquées dans le phénomène de résorption osseuse ; leur action est 10 000 fois supérieure à celle des bisphosphonates de première génération ; enfin, ils sont très bien tolérés avec une toxicité rénale essentiellement en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min). Il existe une toxicité élective de la mandibule [3] à type d’ostéonécrose qui est rare (moins de 1 % des patients traités), mais qui justifie une vigilance accrue.
L’effet thérapeutique des amino-bisphosphonates est parfaitement démontré par des études comparatives randomisées chez les patients ostéoporotiques en montrant une stabilisation de la maladie osseuse, puis une augmentation de la densité osseuse malgré la privation œstrogénique.
Dans le cas du cancer de la prostate, seul le Zometa® a fait l’objet d’une étude randomisée. Cette étude a montré que l’injection mensuelle de Zometa® avait une action préventive sur les événements osseux chez des patients en échappement hormonal avec métastases osseuses symptomatiques. La fréquence des patients avec au moins un épisode de complications osseuses liées à la progression de la maladie est diminuée de 36 %. Chez les patients ayant des complications osseuses, le traitement permet également de diminuer le nombre d’événements par patient. En revanche, il n’y a pas d’effet sur la survie.
Les bisphosphonates ont également une action sur la prévention de l’ostéoporose dans les situations d’augmentation du turnover osseux. L’étude randomisée Zoledronate versus placebo chez des patients soumis à une privation androgénique pour cancer de prostate a montré que les patients qui recevaient le traitement avaient une densité osseuse préservée. Dans le groupe placebo la densité osseuse moyenne avait diminué de 2,2 % à 12 mois alors qu’elle avait augmenté de 5,5 % dans le groupe traité [4]. D’autres études d’observation de cohorte ont confirmé l’augmentation du risque d’ostéoporose compliquée (fractures de hanche essentiellement) chez les patients traités par privation androgénique.
Il y a donc deux raisons de prescrire un amino-bisphosphonate dans le cas de cancers de prostate métastatiques et traités par privation androgénique. D’une part, pour favoriser la consolidation du site métastatique en phase de réponse au traitement, et d’autre part, pour limiter les effets ostéoporotiques de la castration.
À distance de la phase aiguë et après avoir obtenu une réponse clinique et biologique satisfaisante, la question de la poursuite du traitement par amino-bisphosphonates doit être posée. Il y a plusieurs raisons de poursuivre le traitement.
D’une part, la raison de la prévention des effets osseux de la privation androgénique qui est constante et continue dans le temps. La perte osseuse, qui est de 2 à 5 % la première année, se poursuit dans la durée. La survenue d’une ostéoporose dépend du statut osseux et des antécédents du patient. En cas de suspicion de terrain à risque d’ostéoporose, il nous semble préférable d’obtenir une ostéodensitométrie et de répéter l’examen pour surveiller le traitement.
D’autre part, la privation androgénique est un traitement insuffisant au niveau osseux. Les cellules métastatiques sont toujours présentes au contact de l’os et capables de promouvoir une ostéolyse et de proliférer. Le milieu local en situation d’ostéolyse met à disposition des cellules prostatiques tumorales des facteurs de croissance qui sont susceptibles de favoriser une prolifération androgéno-indépendante. Ces données sont vérifiées chez l’animal.

Conflits d’intérêt

Essais cliniques en qualité d’investigateur principal, coordonateur ou expérimentateur principal pour Novartis. Essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude pour Novartis. Interventions ponctuelles : rapport d’expertise pour Novartis, activités de conseil pour Novartis, Amgen, Sanofi.

Conclusion

Les données actuelles suggèrent que le cancer de prostate métastatique, ou en situation de récidive après un traitement local, a un impact direct ou indirect sur la morbidité osseuse. Qu’il s’agisse de la morbidité induite par les traitements hormonaux ou bien celle plus directe des métastases osseuses, l’altération du tissu osseux semble inévitable. Les bisphosphonates par leur action d’inhibition de l’ostéolyse hormono induite ou secondaire à la progression métastatique, sont indiqués en cas de cancer métastatique à l’os traité par privation androgénique. Ce traitement a une excellente tolérance, les effets secondaires à type de syndrome grippal sont facilement contrôlés par le paracétamol, en revanche la toxicité rénale en cas d’insuffisance rénale modérée incite à contrôler avant chaque injection la clairance de la créatinine. L’ostéonécrose de la mandibule est une complication rare, mais qui justifie un contrôle par un examen endobuccal et une consultation chez un spécialiste dans le doute.
L’analyse des études en cours, en particulier l’étude ZEUS devrait nous permettre de mieux cerner l’indication des bisphosphonates de troisième génération dans l’indication de prévention de la progression osseuse métastatique.