Nomogrammes et cancer du rein : quel intérêt dans la pratique quotidienne ?

09 avril 2009

Mots clés : Carcinome, cancer du rein, Pronostic, Survie, Nomogrammes
Auteurs : Grégory Verhoest, Jean-Jacques Patard, Karim Bensalah
Référence : Progrès FMC, 2009, 19, 4, F131-F134
Afin d’améliorer la performance des systèmes pronostiques usuels du cancer du rein, des systèmes prédictifs plus complexes combinant plusieurs variables cliniques indépendantes ont été élaborés. Ils peuvent théoriquement améliorer la prise en charge des patients. Ils permettent de donner une information précise aux patients sur laquelle l’urologue peut se baser pour établir le suivi. Ils évaluent le risque évolutif avec plus d’exactitude que les variables pronostiques usuelles, ce qui est particulièrement utile pour la stratification des patients inclus dans des essais cliniques. Dans le cancer du rein localisé, les 2 systèmes les plus performants sont l’UISS et le SSIGN. Dans les cancers du rein métastatiques, deux outils prédictifs de la réponse à l’immunothérapie ont été utilisés : le modèle du Groupe français d’immunothérapie et le modèle de Motzer. Des modèles préopératoires pouvant prédire la survie spécifique à dix ans existent désormais, mais leur utilisation reste limitée à l’inclusion dans des essais cliniques.

Introduction

Intérêt des nomogrammes

Apprécier l’évolution d’une maladie est une composante importante du processus de décision médicale. Dans le domaine du cancer du rein, la chirurgie totale ou conservatrice est le traitement de référence des tumeurs localisées ou localement avancées. Depuis l’avènement des thérapies ciblées, les patients métastatiques se voient maintenant proposer, en première ou deuxième ligne, différentes molécules en fonction des caractères de leur maladie. Mais, de nombreuses études sont en cours afin de préciser leur mode d’utilisation.
Les classiques variables cliniques et biologiques qui déterminent le stade de la maladie et le risque évolutif ont montré leurs limites et ont une précision pronostique relativement faible. Pourtant, à l’ère de la consultation d’annonce, il est nécessaire de pouvoir donner au patient une information précise basée sur une évaluation optimale de son risque individuel. Depuis une dizaine d’années, des outils prédictifs mathématiques intégrant plusieurs variables cliniques pronostiques indépendants sont à la disposition des urologues. Ils rendent a priori mieux compte de la complexité biologique des tumeurs et permettent d’évaluer plus clairement le risque évolutif chez un patient donné .
Présentés à travers une interface simple, ils sont très faciles à utiliser et régulièrement employés pour inclure les patients dans des essais thérapeutiques. L’objectif de cet article est de faire le point sur les systèmes existants et de préciser leur utilité en pratique quotidienne dans la prise en charge du cancer du rein.

Les systèmes pronostiques dans le cancer du rein localisé

Le nomogramme de Kattan

Le premier et le plus ancien est le nomogramme de Kattan, qui combine les symptômes au diagnostic, le sous-type histologique (cellule claire, papillaire, chromophobe), la taille de la tumeur et le stade TNM 1997 . Ce système a été validé en externe à l’occasion d’une comparaison entre modèles pronostiques et sa précision prédictive n’était que de 0,77, c’est-à-dire peu différente du stade TNM.

L’UISS

Le deuxième système pronostique majeur est l’UISS (Ucla Integrated Staging System) (). Il combine le stade TNM, le grade de Fuhrman, ainsi que le score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) et intègre une variante pour la maladie localisée et pour la maladie métastatique . Il a l’avantage d’avoir été validé à plusieurs reprises. En moyenne, la valeur prédictive était de 0,8. Le système montrait, au moins dans la maladie localisée, une bonne précision pronostique et une bonne reproductibilité.
Figure 1 : Nomogramme postopératoire capable de prédire la mortalité spécifique à 1, 2, 5 et 10 ans .

Le SSIGN

Le troisième système pronostique important est le « SSIGN » pour « Stage », « Tumor Size » « Fuhrman Grade » et « Tumor Necrosis ». Cet outil a été mis au point uniquement pour les carcinomes à cellules claires . À la différence du modèle de Kattan et de l’UISS, il n’inclut pas de variables cliniques. Ce modèle n’a été validé de manière externe qu’une seule fois dans le cadre d’une petite série monocentrique. Cependant, la précision pronostique était de 0,88, ce qui en fait potentiellement un des modèles les plus pertinents. Il existe toutefois la contrainte de disposer systématiquement de l’évaluation de la nécrose tumorale.
Karakiewicz et al. ont mis au point un nomogramme prédictif dans le cancer du rein (), qui repose sur la classification TNM 2002, la taille tumorale (définie comme une variable continue), le grade de Fuhrman et la présence de symptômes . Ce modèle a pu être validé dans une cohorte externe de 1 422 patients et sa précision prédictive à dix ans est de 0,89. Ce modèle simple à utiliser pourrait donc constituer un nouveau standard.

Les systèmes pronostiques dans le cancer du rein métastatique

La classification TNM, du fait de l’uniformité de ses paramètres cliniques et anatomiques, est particulièrement prise en défaut en situation métastatique. Les nomogrammes sont donc particulièrement intéressants dans ce contexte, d’autant plus qu’une véritable révolution thérapeutique a eu lieu avec l’apparition des thérapies ciblées.

Le Groupe français d’immunothérapie

Les différents modèles pronostiques élaborés sont principalement des modèles prédictifs de la réponse à l’immunothérapie. L’un des modèles ayant prouvé son utilité est celui du Groupe français d’immunothérapie. Il repose schématiquement sur le taux de polynucléaires neutrophiles circulants, l’intervalle entre le diagnostic initial et la survenue de métastases, la présence de métastases hépatiques et le nombre de sites métastatiques . Trois groupes pronostiques (bon, intermédiaire, mauvais) ont été définis (médianes de survie : 42, 15 et 6 mois respectivement). La principale utilité de ce modèle consistait à stratifier les patients pour des essais cliniques d’immunothérapie et il a été clairement démontré que les patients de pronostic mauvais et intermédiaire ne retiraient aucun bénéfice de l’IFN et de l’IL-2. Ce modèle est objectivement plus un outil évaluant la réponse à l’immunothérapie qu’un modèle général pronostique.

Le Motzer du MSKCC

Le deuxième système prédictif, plus largement utilisé, est celui de Motzer du MSKCC. Il repose sur les taux de LDH, d’hémoglobine, de calcium corrigé, sur l’index de Karnofsky et sur la réalisation préalable d’une néphrectomie . En fonction du nombre de paramètres, un score est établi et le patient est « classé » dans un groupe pronostique. Les survies médianes pour ces trois groupes sont de 20, 10 et 4 mois. Ce modèle a été utilisé de manière prospective comme système de stratification pour de nombreux essais qui ont abouti à l’autorisation de mise sur le marché des nouvelles drogues anti-angiogéniques.

Les systèmes pronostiques préopératoires

Les modèles précédemment décrits reposent sur des données postopératoires. Récemment, plusieurs équipes ont mis au point des nomogrammes capables de prédire le risque de métastases ou de décès avant la chirurgie.
Combinant les données de 2 517 patients opérés au Memorial Sloan Kettering Cancer Center et à la Cleveland Clinic, un modèle incluant le sexe, le mode de présentation et des données radiologiques (adénopathies, nécrose et taille tumorale) a été développé. Il est capable de prédire le risque de métastases douze ans après chirurgie avec une précision de 80 % . Il n’a cependant pas été validé en externe.
Un groupe japonais a établi un nomogramme basé sur la classification TNM (déterminée par l’imagerie préopératoire) capable de prédire la survie spécifique à cinq ans . Son index de précision est de 81 %. Il n’a lui non plus pas encore été validé sur une cohorte externe.
Le modèle prédictif préopératoire qui apparaît le plus performant à l’heure actuelle est celui de Karakiewicz et al., construit à partir de données multicentriques européennes. Il prédit le risque de décès tous stades confondus . Il est basé sur des critères simples : l’âge, le sexe, le mode de présentation, la taille tumorale, le stade T préopératoire en imagerie et la présence de métastases (). Ce nomogramme a été validé en interne sur une cohorte de 2 485 patients et en externe, sur 1 978 patients. Sa précision est de 88,1 %, 86,8 %, 86,8 % et 84,2 % à 1, 2, 5 et 10 ans respectivement.
Figure 2 : Nomogramme préopératoire capable de prédire la mortalité spécifique à 1, 2, 5 et 10 ans .

Quelle est la place des nomogrammes en pratique clinique ?

Schématiquement, l’évaluation du risque évolutif d’un cancer du rein chez un patient donné se fait selon les éléments suivants.

L’expérience du chirurgien

Il s’agit vraisemblablement d’un facteur extrêmement variable et approximatif. Il a été montré que les nomogrammes prédisent systématiquement mieux que le jugement de médecins expérimentés.

Les taux de survie globale

Cette approche est empirique et repose sur des pourcentages rapportés par des séries plus ou moins importantes et homogènes de patients présentant la même maladie. Les patients sont répartis dans des groupes pronostiques au sein desquels la probabilité d’évolution est considérée comme identique. Ce type de prédiction ne peut discriminer les patients à haut risque de ceux qui ont un faible risque.

L’utilisation des variables pronostiques classiques

Il s’agit de la pratique la plus commune sur laquelle sont basées les décisions thérapeutiques dans la prise en charge du cancer du rein. La classification TNM et le grade de Fuhrman ont un rôle prédominant dans le cancer du rein localisé. Cependant, ils sont souvent pris en défaut du fait de l’évolution parfois imprévisible de ce cancer. En effet, quand on compare la précision pronostique des systèmes usuels par l’index c de Harrel, on s’aperçoit que celui-ci est à 0,65 pour le grade de Fuhrman, 0,66 pour l’ECOG et 0,77 pour le TNM (0,5 étant la prédiction due au hasard et 1 étant la prédiction parfaite). De plus, ces variables sont prises en considération de manière catégorique alors qu’il apparaît de plus en plus qu’elles devraient être appréhendées de manière continue.
Les modèles prédictifs sont élaborés par des équations mathématiques dont l’objectif est d’assurer une grande précision. Lorsqu’on les compare avec les précédentes méthodes, ils apportent clairement la meilleure performance pronostique. Ils sont utilisables très facilement par une interface graphique ou informatique (http://nomogram.org). Ils représentent ainsi un moyen intéressant pour répondre précisément à la demande d’informations d’un patient sur son pronostic avant ou après une intervention.
Ils sont surtout une composante essentielle des essais thérapeutiques dans les cancers du rein métastatiques ou localement avancés puisque c’est très souvent à partir d’eux que le risque individuel du patient est établi et que l’inclusion est lancée.
Néanmoins, ils ont des imperfections qui limitent la valeur de leurs résultats et leur utilisation en pratique courante. Même s’il est construit avec des outils scientifiques puissants, un nomogramme reste imprécis. Un index prédictif de 0,77 signifie qu’un nomogramme donne des indications erronées dans plus de 20 % des cas. Par ailleurs, les nomogrammes sont tous construits à partir de données rétrospectives. Or les maladies évoluent et cela est particulièrement vrai pour le cancer du rein. Les tumeurs d’aujourd’hui n’en sont pas au même stade que celles d’il y a une dizaine d’années. Par exemple, les nomogrammes utilisés pour déterminer le risque des patients métastatiques ont été élaborés à l’ère de l’immunothérapie et c’est pourtant eux qui servent à l’inclusion des patients dans des essais de thérapie ciblée. De plus, il est toujours incertain d’utiliser des modèles statistiques basés sur l’analyse d’une population pour conseiller un individu. En effet, tous ces modèles établissent des prédictions avec des niveaux d’incertitude représentés par des intervalles de confiance. Or la réponse que cherche un patient est toujours binaire : il veut savoir s’il sera toujours vivant dans cinq ans et s’il a raison de choisir tel ou tel traitement. Mais à ce stade, aucun outil, aussi perfectionné soit-il, ne peut répondre de façon certaine.
Conclusion et perspectives : l’avenir des systèmes pronostiques
Les nomogrammes sont donc des outils intéressants apparus dans la pratique des urologues au cours des dix dernières années. Ils possèdent l’avantage d’être très simples à utiliser et de fournir une information rapide et plus précise que les variables pronostiques classiques prises individuellement. Ils sont ainsi régulièrement utilisés pour la stratification des patients lors d’essais cliniques. Néanmoins, ils ont un certain nombre de limites qui restreignent leur application en pratique clinique.
L’urologue peut utiliser sans arrière-pensée les différents nomogrammes pour répondre aux questions des patients atteints d’un cancer du rein. Cependant, il doit être conscient de leurs imperfections, en faire part au patient et nuancer ainsi la prédiction.

Conflit d’intérêt

Aucun.
Les points essentiels à retenir
  • Très simples à utiliser et fournissent une information rapide et précise.
  • Permettent la stratification des patients lors d’essais cliniques.
  • Dans le cancer du rein localisé, les deux systèmes les plus performants sont l’UISS et le SSIGN.
  • Le modèle du Groupe français d’immunothérapie et le nomogramme de Memorial Sloan Kettering Cancer Center sont les deux outils prédictifs de la réponse à l’immunothérapie dans les cancers du rein métastatiques.
  • Le modèle prédictif préopératoire le plus performant est celui de Karakiewicz et al. (http://nomogram.org), capable de prédire le risque de décès tous stades confondus.